Įvadas
Pasaulyje skausmui malšinti labai dažnai skiriami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vien 2013 metais Jungtinėse Amerikos Valstijose šiems vaistams įsigyti išrašyta apie 100 mln. receptų [1], daugybę šiai vaistų grupei priklausančių preparatų galima įsigyti ir be recepto. NVNU veikimas pasireiškia dėl neselektyvaus ciklooksigenazių (COX) slopinimo. COX priklauso COX-1 ir COX-2 izofermentai. COX-1 fermentas nepertraukiamai sintezuojamas įvairiuose audiniuose, o COX-2 gaminamas daugiausia uždegimo metu. Siekiant sumažinti NVNU sukeltų kraujavimų iš virškinimo trakto dažnį, sukurti selektyvūs COX-2 inhibitoriai – koksibai. Selektyviems COX-2 inhibitoriams būdingas uždegimą slopinantis ir skausmą malšinantis poveikis yra panašus į tą, kurį sukelia neselektyvūs NVNU. Įrodyta, kad aspirinas, vartojamas antrinei širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai, sėkmingai sumažina kardiovaskulinių įvykių dažnį [2]. Kitų NVNU saugumas širdies ir kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams vis dar išlieka mokslinių tyrimų objektu.
Selektyvių COX-2 inhibitorių saugumas gydant širdies ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus
Selektyvių COX-2 inhibitorių sukeliami nepageidaujami poveikiai, susiję su širdies ir kraujagyslių sistema, pastebėti XXI amžiaus pradžioje. Tuomet atkreiptas dėmesys į rofekoksibo ir valdekoksibo saugumą [3–5]. Atlikus metaanalizę, į kurią įtraukti 138 atsitiktinės imties klinikinių tyrimų rezultatai, paaiškėjo, kad vartojant selektyvius COX-2 inhibitorius, padidėja miokardo infarkto ir kraujagyslinių nepageidaujamų įvykių rizika. Palyginti su placebu, miokardo infarkto santykinė rizika padidėja iki 1,86 (pasikliautinasis intervalas (PI) 95 proc., 1,33–2,59, p=0,0003), o kraujagyslinių įvykių santykinė rizika padidėja iki 1,42 (PI 95 proc., 1,13–1,78, p=0,003) [6].
2004 metais rugsėjo mėnesį gamintojo iniciatyva rofekoksibo gamyba buvo nutraukta. Tų pačių metų pabaigoje JAV maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administracion) išleido oficialų įspėjimą dėl valdekoksibo vartojimo. Tuomet pateiktoje rekomendacijoje buvo nurodoma, kad šis preparatas neskirtinas pacientams, kuriems atliekama vainikinių jungčių suformavimo operacija. Tuo pat metu gydytojų bendruomenei JAV maisto ir vaistų administracija pateikė rekomendacijas, kuriose nurodė kiekvienu atveju individualiai įvertinti naudos ir žalos santykį prieš skiriant valdekoksibą ir celekoksibą. Tuomet ekspertai pabrėžė, kad selektyvius COX-2 inhibitorius derėtų rinktis tik tuomet, kai gydomas didelę kraujavimo iš virškinimo trakto riziką turintis pacientas, taip pat tuomet, kai pacientas netoleruoja neselektyvių NVNU arba jais nepasiekiama norimo klinikinio efekto [7].
Atlikus mokslinius tyrimus su gyvūnais, iškeltos hipotezės, kad kardiovaskuliniai nepageidaujami poveikiai vartojant COX-2 inhibitorius pasireiškia dėl trombozės kraujagyslės endotelio paviršiuje suaktyvinimo (pastarasis poveikis kyla dėl prostaciklinų sintezės slopinimo), natrio ir vandens susilaikymo organizme ir tiesiogiai netekus COX-2 būdingų apsauginių savybių – didėja infarkto pažeisto miokardo masė ir infarkto zona, plonėja kairiojo skilvelio miokardas pažeistame plote [8].
Vis dėlto 2016 metų pabaigoje paskelbti didelės imties klinikinio tyrimo PRECISION, į kurį įtrauktas 24 081 pacientas, duomenys įnešė sumaišties į ligšiolinę, regis, jau išanalizuotą temą. Šioje studijoje lygintas ibuprofeno, celekoksibo ir naprokseno saugumas. Remiantis naujaisiais duomenimis, selektyvus COX-2 inhibitorius celekoksibas (skiriant 100 mg 2 k./p.) kardiovaskuliniu požiūriu buvo lygiai toks pat saugus preparatas kaip neselektyvūs NVNU – ibuprofenas ir naproksenas. Kita vertus, kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų ibuprofeno ir naprokseno grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau. Taip pat neselektyvių NVNU grupėse statistiškai reikšmingai dažniau stebėti ir inkstų pažeidimo atvejai [9].
Neselektyvių NVNU saugumas gydant širdies ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus
Per pastarąjį dešimtmetį susiformavus skeptiškai nuomonei apie selektyvius COX-2 inhibitorius ir jų saugumą, imta vis plačiau vartoti neselektyvius NVNU, pavyzdžiui, ibuprofeną ir naprokseną [10]. Remiantis maždaug prieš dešimtmetį paskelbtų metaanalizių duomenimis, suformuluota nuomonė, kad ibuprofenas ir naproksenas yra neva saugesni medikamentai, palyginti su kitais NVNU [6, 11]. Atlikus keletą studijų, paaiškėjo, kad diklofenako vartojimas siejamas su padidėjusia kardiovaskulinių įvykių rizika, o atlikus tyrimus su ibuprofenu ir naproksenu, gauti skirtingi rezultatai [12, 13]. Esama duomenų, kuriais remiantis ibuprofenas ir naproksenas vis dėlto siejamas su padidėjusia kardiovaskulinių įvykių rizika. Pavyzdžiui, 2011 metais paskelbtos metaanalizės duomenimis, gydymas ibuprofenu siejamas su labiausiai padidėjusia insulto rizika, palyginti su kitais NVNU [14].
ADAPT (angl. Alzheimerʼs Disease Anti-Inflamatory Prevention Trial) – tai atsitiktinės imties, placebu kontroliuota klinikinė studija, kuria siekta palyginti naprokseno ir celekoksibo įtaką senyvų pacientų kognityvinei funkcijai. Tyrimas baigtas anksčiau, nei numatyta, nes vykdant ADAPT studiją, buvo paskelbti kito tyrimo APC (angl. Adenoma Prevention with Celecoxib) duomenys, jog celekoksibas gali gerokai padidinti tiriamųjų kardiovaskulinę riziką [15]. Išanalizavus prieš laiką nutraukto ADAPT tyrimo duomenis, paaiškėjo, kad šioje tiriamųjų populiacijoje celekoksibas vis dėlto statistiškai reikšmingai nepadidino kardiovaskulinės rizikos, tačiau naprokseno grupėje, palyginti su placebu, stebėta dėl naprokseno vartojimo padidėjusi nepageidaujamų kardiovaskulinių įvykių rizika [16]. Vis dėlto 2007 metais Amerikos širdies asociacija paskelbė dokumentą, kuriame sukritikavo klinikinio tyrimo ADAPT rezultatus ir kaip pirmo pasirinkimo NVNU rekomendavo naprokseną [17].
Sisteminėje metaanalizių apžvalgoje, kurią atlikoVNNU saugumo projekto (angl. Safety of Nonsteroid Anti-Inflamatory Drugs Project) grupė, pabrėžiama, kad, remiantis turimais moksliniais tyrimais, šiandien vis dar išlieka daug neatsakytų klausimų ir daug ko nežinome apie tradicinių NVNU kardiovaskulinį saugumą [18]. Atlikę didelės apimties mokslinių tyrimų, kuriuose analizuotas koksibų ir tradicinių NVNU kardiovaskulinis saugumas, metaanalizę, ekspertai padarė išvadą, kad skiriant dideles diklofenako ir galbūt ibuprofeno dozes, nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių įvykių rizika padidėja panašiai tiek pat, kiek ir gydant koksibais, o didelės naprokseno dozės kardiovaskulinę riziką padidina mažiau nei kiti tradiciniai NVNU [19].
Koronarine širdies liga sergančių pacientų gydymas NVNU
Tiek COX-2 inhibitorių, tiek ir neselektyvių NVNU vartojimas po ūminio miokardo infarkto yra siejamas su labai padidėjusia mirštamumo rizika. Gislason ir bendraautoriai [20] išanalizavo 58 tūkst. į Danijos nacionalinį pacientų registrą įtrauktų miokardo infarktu sirgusių pacientų duomenis. Paaiškėjo, kad net 20 tūkst. iš jų vartojo bent vieną NVNU. Tyrėjų tuomet nustatytas rizikos numirti santykis buvo 2,8 vartojant rofekoksibą (PI 95 proc., 2,09–2,80), 2,57 – vartojant celekoksibą (PI 95 proc., 2,15–3,08), 1,5 – vartojant ibuprofeną (PI 95 proc., 1,39– 1,67), 2,4 – vartojant diklofenaką (PI 95 proc., 2,09–2,80) ir 1,29 – vartojant kitus NVNU (PI 95 proc., 1,16–1,43). Jungtinėje Karalystėje atliktas tyrimas atskleidė, kad pacientai, kurie 30 dienų po hospitalizacijos dėl bet kokios širdies ir kraujagyslių ligos su aspirinu vartojo ir ibuprofeną, turėjo didesnę riziką mirti dėl bet kokios priežasties (rizikos santykis (RS) 1,93, PI 95 proc., 1,30–2,87, p=0,0011) bei dėl širdies ir kraujagyslių ligos (RS 1,73, PI 95 proc., 1,05–2,84, p=0,0305) nei tie, kurie vartojo tik aspiriną [21].
Kitas Danijoje atliktas tyrimas, kuriame analizuoti Nacionalinio pacientų registro duomenys, taip pat įrodė, kad net ir trumpas NVNU kursas (7–14 dienų) padidina mirties bei kartotinio miokardo infarkto riziką pacientams, jau sirgusiems miokardo infarktu [22]. Tikėtina, kad šie vaistiniai preparatai sąveikauja su aspirinu ir maskuoja jo apsauginį poveikį miokardo infarktu persirgusiems pacientams.
Apie NVNU saugumą gydant pacientus, sergančius stabiliąja krūtinės angina, nėra daug. INVEST (angl. International Veramapil Trandolapril Study) tyrimo duomenys atskleidė, kad sergantieji stabiliąja krūtinės angina ir pirmine arterine hipertenzija bei vartojantieji NVNU patiria reikšmingai didesnę mirties dėl bet kokios priežasties, nemirtino miokardo infarkto bei nemirtino insulto riziką (RS 1,47, PI 95 proc., 1,19–1,82, p=0,0003) [23].
NVNU sukeliama insulto rizika
Šiuo metu ryšys tarp NVNU vartojimo ir sergamumo insultu nėra visiškai aiškus [24]. Iš 31 mokslinio tyrimo, įtraukto į didelės imties metaanalizę, 26 buvo pateikti duomenys apie sergamumą insultu [11]. Kaip labiausiai insulto riziką didinantys preparatai buvo nurodomi diklofenakas ir ibuprofenas.
Kitas mokslinis tyrimas, kuriame analizuotas būtent NVNU ryšys su sergamumu insultu, atskleidė, kad rofekoksibas (RS 1,64, PI 95 proc., 1,15–2,33) ir diklofenakas (RS 1,27, PI 95 proc., 1,08–1,48) padidina išeminio insulto riziką. Duomenų, kuriais remiantis būtų galima daryti patikimas išvadas apie kitus NVNU, pritrūko [25].
NVNU ir moteriškoji lytis
NVNU sukeliama rizika moters širdies ir kraujagyslių sistemai vertinta tyrime Moterų sveikatos iniciatyva (angl. Women’s Health Initiative) [26]. Remiantis tyrimo rezultatais, reguliarus NVNU vartojimas buvo susietas su padidėjusia kardiovaskulinių įvykių rizika (RS 1,10, PI 95 proc., 1,06–1,15, p<0,001). Celekoksibo vartojimas saikiai padidino santykinę kardiovaskulinių įvykių riziką (RS 1,13, PI 95 proc., 1,01–1,27, p=0,031).
Ar egzistuoja pirmo pasirinkimo NVNU?
Apibendrinus šiuo metu paskelbtų mokslinių tyrimų duomenis, negalima rekomenduoti vieno ar kito NVNU, kaip saugiausio uždegimą ir skausmą malšinančio preparato. Nors, tam tikrų studijų duomenimis, ibuprofenas santykinai gerokai padidina sergamumo insultu riziką, remiantis kitų tyrimų išvadomis, šis vaistas neturi įtakos kardiovaskulinei rizikai [11, 14]. Naproksenas šiuo metu laikomas saugesniu NVNU, tačiau, visiškai neseniai atlikto tyrimo duomenimis [9], celekoksibo saugumo profilis yra ne prastesnis, o tam tikrų tyrimų rezultatai net nurodo gerokai padidėjusią kardiovaskulinę riziką vartojant naprokseną [16, 26].
Daug ekspertų su viltimi laukė pasirodančių SCOT (angl. Standard Care versus celecoxib Outcome Trial) tyrimo, kuriame lyginti artritu sergančių pacientų be nustatytos širdies ir kraujagyslių ligos dviejų gydymo strategijų saugumo profiliai, rezultatų. Tyrimas buvo nutrauktas prieš laiką, nes negauta tolesnio finansavimo. Atlikus nepabaigto (vidutinė gydymo trukmė – 3,2 metai) tyrimo rezultatų analizę, nustatyta, kad hospitalizacijos dėl nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar mirtimi pasibaigusio kardiovaskulinio įvykio rizika celekoksibo grupėje buvo tokia pati kaip ir neselektyvių NVNU grupėje [27]. Atsižvelgdami į nedidelį kardiovaskulinių įvykių dažnį, tyrėjai tuomet padarė išvadą, kad senieji neselektyvūs NVNU yra santykinai saugūs kardiovaskuliniu požiūriu. Kita vertus, šio tyrimo rezultatus ekspertai vertina atsargiai, nes tiek gydytojas, tiek pacientas žinojo, kokį medikamentą vartoja, o tiriamoji populiacija buvo mažos rizikos.
Nuo 2005 metų visi JAV parduodami NVNU yra pažymėti specialiu informaciniu langeliu, kuriame įspėjama, kad šio preparato vartojimas gali reikšmingai padidinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis, tokiomis kaip miokardo infarktas ar insultas, o pastarosios gali baigtis mirtimi. Taip pat pabrėžiama, kad ši rizika padidėja vaistą vartojant ilgą laiką [27].
Galbūt 2016 metų pabaigoje publikuoti klinikinio tyrimo PRECISION duomenys įneš kitokį požiūrį į gydymą NVNU. Vis dėlto tik 25 proc. į šį tyrimą įtrauktų tiriamųjų sirgo viena ar kita širdies ir kraujagyslių liga [9], tad JAV ir Europos ekspertams teks kruopščiai išstudijuoti šio tyrimo rezultatus ir nuspręsti, ar tyrimo PRECISION rezultatų užteks norint pakeisti požiūrį į gydymą NVNU.
Apibendrinimas
Pacientai, persirgę miokardo infarktu ir vartojantys COX-2 inhibitorius ar neselektyvius NVNU, patiria gerokai didesnę riziką pakartotinai sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis. Tiek COX-2 inhibitorių, tiek neselektyvių NVNU skyrimas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, yra kontraindikuotinas. Šiais medikamentais gydyti pacientus, sergančius stabiliąja krūtinės angina, reikia atsargiai.
Tarptautinės ekspertų grupės, formuluodamos tolesnes gydymo NVNU rekomendacijas, neabejotinai privalės atsižvelgti į klinikinio tyrimo PRECISION duomenis. Akivaizdu, kad nebus apsieita be papildomų klinikinių tyrimų, siekiant patvirtinti šiame tyrime gautus rezultatus ir jo duomenis pritaikyti sudarant klinikinės praktikos gaires.
Tuo tarpu šiandien gydytojai praktikai turėtų vadovautis JAV maisto ir vaistų administracijos rekomendacija, kuri farmakologiniu požiūriu skamba ypač pagrįstai, o praktiniu – paprastai: mažiausia veiksminga dozė ir trumpiausia įmanoma gydymo trukmė. Gydant pacientus, sergančius ūminiu miokardo infarktu, koronarine širdies liga ar turinčius kardiovaskulinių rizikos veiksnių, derėtų vadovautis Amerikos kardiologų kolegijos / Amerikos širdies asociacijos rekomenduojamu pakopiniu skausmo malšinimo algoritmu ir selektyvius COX-2 inhibitorius šiems pacientams skirti kaip rezervinius medikamentus, kai kiti vaistai neveiksmingi arba gydymas jais negalimas [29].
Žurnalo INTERNISTAS priedas SKAUSMO MEDICINOS AKTUALIJOS, 2017m.Nr.1
