Bemiparinas (Hibor®, Zibor®, Ivor®, Badyket®) – naujas antros kartos mažos molekulinės masės heparinas (MMMH). Jo molekulinė masė mažiausia – 3600 Da, gyvavimo laikas ilgiausias – 5,3 val., anti-Xa ir anti-IIa aktyvumo santykis didžiausias – 8:1, o biologinis prieinamumas geras. Šiomis savybėmis daugelyje indikacijų bemiparinas pralenkia senesnės kartos antitrombozinius vaistus.
Nuo nefrakcionuoto heparino (NFH) iki MMH
Heparinas – vienas seniausių antitrombozinių biologinių vaistų. Nuo heparino atradimo 1916 m. bei pirmųjų klinikinių tyrimų 1930–1940 m. jis buvo vienintelis vaistas venų tromboembolijai gydyti [1]. Nefrakcionuotas heparinas (NFH) – sulfuruotų polisacharidų mišinys, kurių vidutinė molekulinė masė siekia 15 000 Da. Heparinas jungiasi su antitrombinu (AT). Heparino AT kompleksas slopina aktyvintus IIa, IXa, Xa, XIa ir XIIa krešėjimo faktorius, iš jų svarbiausi Xa ir Iia (trombinas) faktoriai. Skiriamo poodinėmis injekcijomis NFH gyvavimo laikas trumpas, terapinės galimybės mažos,
biologinis prieinamumas blogas [2]. 1980 m. atrastas MMMH daugelyje sričių išstūmė hepariną [1]. Visi MMMH kuriami įvairiais heparino depolimerizacijos būdais. Mažesnė jų molekulinė masė (mažesnis sacharidų skaičius), palyginti su heparinu, lemia daugiau farmakologinių bei farmakokinetinių privalumų. MMMH antitrombozinis aktyvumas paremtas Xa faktoriaus inaktyvacija bei silpnesniu poveikiu IIa faktoriui. NFH Xa ir IIa faktorių slopinimo santykis esti 1:1, tuo tarpu MMMH dažniausiai svyruoja nuo 2:1 iki 5:1. Kuo didesnis šis santykis, tuo stipresnis antitrombozinis poveikis, tuo vaistas kliniškai naudingesnis [3]. Be to, MMMH nesijungia su endoteliu bei pasižymi silpnesniu afinitetu plazmos baltymams. Minėtos savybės lemia ilgesnį MMMH skilimo pusperiodį, stabilų dozės ir poveikio santykį bei reikšmingai didesnį antitrombozinį efektą nei kraujavimo pavojų, palyginti su NFH [4].
Bemiparino savybės
Bemiparinas – antros kartos MMMH [5], kurio molekulinė masė siekia 3600 Da. Bemiparinas, palyginti su kitais MMMH, pasižymi stipriausiomis anti Xa:anti II a savybėmis (lentelė). Unikali molekulės struktūra bei stiprus poveikis Xa krešėjimo faktoriui lemia platų pritaikymą praktikoje bei mažą kraujavimo riziką [6]. Bemiparino dozė išreiškiama tarptautiniais anti-Xa faktoriaus aktyvumo vienetais (TV) pagal pirmojo PSO standarto mažos molekulinės masės heparinams reikalavimus (1987). Šiuo metu išreiškiant bemiparino aktyvumą Europoje vienas toks TV yra prilyginamas 0,818 TV pagal Europos farmakopėjos mažos molekulinės masės heparino biologinį referentinį preparatą (1995). Kinetinės bemiparino savybės stebėtos tiriant anti Xa aktyvumą sveikų asmenų organizme. Į poodį leidžiamo bemiparino anti-Xa aktyvumas tiesiogiai priklauso nuo dozės [7, 8]. Sušvirkštus profilaktines bemiparino 2500 ar 3500 TV dozes, anti-Xa aktyviausias būna po 2–3 val., kai plazmoje siekia 0,34 [7] ir 0,45 TV anti-Xa/ ml [9]. Į poodį suleidus 5000, 7500, 10000 ir 12500 TV, maksimalus anti-Xa aktyvumas pasireiškia po 3–4 val., atitinkamai 0,54, 1,22, 1,42, ir 2,03 TV anti-Xa/ml [8].
Didžiausias anti-IIa aktyvumas (0,01 TV/ml) nustatytas sušvirkštus didžiausią bemiparino dozę [9]. In vitro nustatyta, jog, kitaip nei NFH ir daltepari-nas, bemiparinas aktyviau skatina audinių faktoriaus kelio inhibitoriaus (AKFI) aktyvumą bei atpalaidavimą [10]. AKFI – natūralus endotelio ląstelėse sintetinamas antikoaguliantas, būtinas endotelio antitrombozinei funkcijai. Esant V krešėjimo faktoriaus Leideno mutacijai, mažas kiekis AKFI ženkliai padidina VTE riziką [11].
Pastebėta, jog MMMH gydomiems pacientams AKFI kiekis būna didelis [12]. Gydant bemiparinu AKFI kiekis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei gydant NFH [5]. Bemiparinas mažina plazminogeno aktyviklio pirmojo inhibitoriaus (PAI-1) geno raišką (pripažintas labia stipriu aterosklerozės rizikos veiksniu) ir taip pagerina profibrinolizinį aktyvumą [13]. 0,5–5 TV/ml bemiparino dozės mažina eritrocitų agregaciją [14]. Taigi naujasis MMMH mažina kraujo klampumą bei gerina reologines kraujo savybes.
Sušvirkštas į poodį bemiparinas greitas absorbuojamas. Biologinis vaisto prieinamumas siekia per 96 proc. 2 500–12 500 TV bemiparino dozių pusinės eliminacijos laikas yra apie 5,2–5,4 val. [7, 8]. Anti-Xa aktyvumą plazmoje galima išmatuoti praėjus net 18 val. po vaisto profilaktinės ar gydomosios dozės suvartojimo [7, 9].
Ilgas pusinės eliminacijos laikas bei ilgai išliekantis anti- Xa aktyvumas leidžia vaistą vartoti vieną kartą per parą. Vaistas išsiskiria per inkstus [8]. Bemiparino perdozuojama retai. Tokiais atvejais skiriama protamino sulfato. Tyrimais nustatyta, jog, sušvirkštus 1,4 mg protamino sulfato į veną kiekvienam 100 anti-Xa bemiparino, per 4 val. inaktyvuojama 30 proc. vaisto [15].
Bemiparinas – gydymui ir profilaktikai
Daugelyje Europos šalių bemiparinas patvirtintas venų tromboembolijos (VTE) profilaktikai ir gydymui
bei krešėjimo sutrikimų profilaktikai ekstrakorporinėje sistemoje hemodializės metu. Vidutinės VTE rizikos pacientams rekomenduojama bemiparino paros dozė prieš operaciją – 2 500 TV į poodį. Didelės rizikos pacientams, kuriems numatomos ortopedinės operacijos, rekomenduojama švirkšti 3 500 TV bemiparino per parą.
Abiem atvejais pradinė dozė turėtų būti sušvirkščiama 2 val. prieš operaciją ar 6 val. po jos. Profilaktinį gydymą rekomenduojama tęsti 7–10 dienų po operacijos iki tol, kol pacientas bus visiškai judrus ir negrės tromboembolinės komplikacijos.
Esant nustatytai VTE, bemiparino skiriama 1 kartą per parą 7 ± 2 dienas. Vaisto paros dozė priklauso nuo kūno svorio: sveriantiems iki 50 kg skiriama 5 000 TV, 50–70 kg – 7 500 TV, daugiau kaip 70 kg – 10 000 TV, daugiau kaip 100 kg – 115 TV/kg. Bemiparino vartojimo nereikėtų nutraukti nepasiekus reikiamo antikoaguliacinio efekto (INR 2–3).
Siekiant apsaugoti nuo krešėjimo sutrikimų ekstrakorporinėje sistemoje hemodializės metu, prieš pat procedūrą sušvirkščiama viena smūginė bemiparino dozė į arterinę sistemos atšaką: sveriantiems iki 60 kg – 2 500 TV, sveriantiems per 60 kg – 3 500 TV.
Vaistu atsargiai reikėtų gydyti esant kepenų ar inkstų nepakankamumui, nekontroliuojamai AH, trombocitopenijai, inkstų akmenligei bei pacientus, kuriems numatoma spinalinė ar epidurinė nejautra ir/ar juosmeninė punkcija. Esant sunkiam inkstų nepakankamumui, reikėtų stebėti anti-Xa kiekį dėl galimo ilgesnio vaisto eliminacijos laiko bei trombocitų skaičių. Kraujavimo rizika didėja bemipariną vartojant su geriamaisiais antikoaguliantais, NPV, glikoproteinų IIb/IIIa receptorių antagonistais, sisteminiais gliukokortikoidais. Jei tokio vaistų derinio išvengti neįmanoma, reikėtų atidžiai stebėti pacientą bei vertinti laboratorinius rodiklius [16].
Klinikiniais tyrimais įrodyta bemiparino nauda
Bemiparinas VTE profilaktikai ir gydymui
Viename tyrime vidutinės VTE rizikos grupės pacientams 2 val. prieš pilvo operaciją profilaktikai buvo skiriama arba 2 500 TV bemiparino su placebo injekciniu tirpalu, arba 5 000 TV NFH. Profilaktinis gydymas tęstas 7 dienas. Tyrimo metu giliųjų venų trombozės (simptominės ar nustatytos ultragarsiniu tyrimu), plaučių embolijos, mirties atvejų nebuvo. Pooperaciniu laikotarpiu anti-Xa aktyvumas bemiparino grupėje buvo reikšmingai didesnis nei NFH (0,26 ir 0,06; p < 0,001) [19].
Atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo atliekama klubo sąnario keitimo operacija (priklauso didelės VTE rizikos grupei), buvo skiriama arba 3500 TV bemiparino su placebo injekciniu tirpalu, arba 5000 TV NFH likus 2 val. Iki operacijos. Pooperaciniu laikotarpiu bemiparino grupėje VTE dažnumas buvo reikšmingai mažesnis nei NFH: atitinkamai 9 (7,2 proc.) ir 25 (18,7 proc.), p = 0,01 [5].
Kitu nedideliu eksperimentiniu tyrimu įrodyta, jog bemipariną saugu ir efektyvu skirti praėjus 6 val. po klubo keitimo operacijos [6]. Daugiacentriame atsitiktinių imčių dvigubai aklame tyrime lygintas bemiparino (3 500 TV 6 val. po operacijos) ir enoksaparino (4 000 TV 12 val. prieš operaciją) efektyvumas ir saugumas. Bemiparino grupėje VTE ir plaučių embolijos dažnumas buvo mažesnis (atitinkamai 32,1 proc. ir 0 proc.) nei enoksaparino (atitinkamai 36,9 proc. ir 1,2 proc.) [17].
Daugiacentriame atsitiktinių imčių tyrime pastebėta, jog bemiparinas yra efektyvesnis nei NFH gydant ūminės fazės VTE. Atlikus venografiją paaiškėjo, jog bemipariną vartojusių pacientų grupėje statistiškai reikšmingai sumažėjo trombo dydis [18]. Atvirame atsitiktinių imčių tyrime lygintas bemiparino ir NFH efektyvumas krešėjimo sutrikimų profilaktikai hemodializės metu. Hemodializės vidutinė trukmė buvo apie 3,9 val. Krešėjimo sutrikimai vertinti 4 balų sistema: 0 (trombų nėra), 4 balai (visiška obstrukcija).
Koaguliacijos sutrikimų procentas buvo panašus abiejose grupėse: bemiparino – 3,5 proc., o NFH – 4,1 proc., tačiau anti-Xa aktyvumas hemodializės metu bemiparino grupėje buvo reikšmingai didesnis (0,5 ir 0,2 TV/ml, p < 0,001) [20].
Bemiparino privalumai:
Veikimo trukmė ilgesnė nei 18 val., todėl pakanka vartoti vieną kartą per parą. Biologinis prieinamumas – per 96 proc. Ilgesnė gyvavimo trukmė – 5,3 val. Mažiausia molekulinė masė (3600 Da). Anti-Xa ir II a santykis – 8:1. Vienintelis antikoaguliantas, patvirtintas pooperacinei
profilaktikai. Saugus ir gerai toleruojamas vaistas. Bemiparino antitrombozinis efektas pralenkia NFH.
Didžiausias antitrombozinis efektas pasireiškia po 2–3 val. Mažesnė kraujavimo rizika [16]. Ne tik terapinė, bet ir farmakoekonominė nauda [21].
Parengė gyd. G. Paškevičienė