Egzogeninis kasos nepakankamumas dėl nepankreatinių priežasčių

Pagal Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut 2005;54:1–28.

Dažniausia kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo priežastis yra lėtinis pankreatitas, kai nykstant kasos parenchimai laipsniškai mažėja maisto indukuota kasos fermentų sekrecija. Tačiau yra ir kitų patofiziologinių mechanizmų, sąlygojančių nepakankamą kasos fermentų aktyvumą žarnyne bei malabsorbciją. Pvz., periampuliniai navikai gali užspausti kasos lataką ir taip sutrikdyti kasos sulčių nutekėjimą. Zolinger-Elison sindromu sergantys pacientai kenčia nuo virškinimo sutrikimų dėl kasos fermentų, ypač lipazės, inaktyvacijos, padidėjus rūgštingumui dvylikapirštėje žarnoje. Fiziologinę sekrecijos ir žarnyno motorikos reguliaciją gali sutrikdyti skrandžio ir žarnyno operacijos (1–5) (1 pav.).

Po kasos rezekcijos sumažėja kasos sekrecinis pajėgumas ir nuo rezekcijos rūšies bei apimties priklauso, ar atsiras virškinimo sutrikimas (maldigestija) arba malabsorbcija. Po kasos vidurinio segmento pašalinimo, kai siekiama išsaugoti kuo daugiau kasos audinio, nė vienam iš dešimties dėl kasos kaklo ar kūno gėrybinio naviko operuotų pacientų po operacijos neprireikė skirti kasos fermentų (6). Po drenavimo procedūrų (7–9), segmentinės rezekcijos (10), dvylikapirštę žarną tausojančios kasos galvos rezekcijos (DPPHR – duodenum preserving pancreatic head resection) (11–15) kasos egzokrininės funkcija nesumažėjo. Tuo tarpu po įprastinės pankreatoduodenektomijos ar po prievartį tausojančios (PPPD – pylorus preserving pancreatoduodenectomy) apie 20 proc. sumažėja PABA testo (tai netiesioginis kasos funkcijos tyrimas) reikšmė ar sumažėja chimotripsino išmatose (11, 12). Apskritai, tikėtina, kad po drenavimo procedūrų, segmentinės rezekcijos ar DPPHR (dvylikapirštę tausojančios kasos galvos rezekcijos) kasos egzokrininė funkcija nukenčia mažiau nei po įprastinės pankreatoduodenektomijos ar po PPPD (prievartį tausojančios pankreatoduodenektomijos).

 

Po dalinės ar totalinės skrandžio rezekcijos žarnų spindyje gali pasireikšti kasos fermentų stoka pavalgius (16–19). Tai daugiausiai lemia maisto slinkimo žarnomis ir virškinimo fermentų (įskaitant ir kasos) išsiskyrimo nesinchroniškumas (postcibalinė asinchronija). Kadangi apvirškintos maisto medžiagos (peptidai, laisvosios riebalų rūgštys), stipriau stimuliuoja endogeninį cholecistokinino (CCK) išsiskyrimą ir kasos sulčių sekreciją nei makronutrientai (lipidai, angliavandeniai) (20), postcibalinę asinchroniją lemia ir sumažėjusi endogeninė stimuliacija (1 pav.).

Esama įrodymų, kad kasos ekzokrininės funkcijos nepakankamumą po skrandžio operacijų lemia ir kiti mechanizmai. Fries tyrime dalyvavo 15 pacientų, kuriems dėl skrandžio vėžio buvo atlikta totalinė gastrektomija (17). Po operacijos visiems pacientams nustatytas sunkus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas, o kasos sulčių, tripsino, chimotripsino ir amilazės sekrecija sumažėjo 70–90 proc. Šio tyrimo autoriai sunkaus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo priežastimi laiko kasos denervaciją dėl limfmazgių pašalinimo ir kamieninės vagotomijos. Kamieninė vagotomija pati savaime gali sukelti lengvo ar vidutinio laipsnio kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumą –stimuliuojant sekretinu tripsino ir lipazės išsiskyrimas sumažėja 50–60 proc.) (21, 22).

 

Po didelės apimties plonosios žarnos rezekcijos dėl sumažėjusios endogeninės stimuliacijos ir postcibalinės asinchronijos, žarnų spindyje gali sumažėti kasos fermentų ir dėl to sumažėti maisto medžiagų absorbcija. Todėl keletas autorių (23) skatina skirti pankreatino preparatų, nors kontroliuojamųjų tyrimų, įrodančių teigiamą gydymo fermentais poveikį, nėra. Teoriškai, skiriant nuo skrandžio rūgščių poveikio neapsaugotų kasos fermentų preparatų ir skrandžio sulčių rūgštingumą mažinančių preparatų, maistinės medžiagos turėtų būti virškinamos skrandyje, į plonąsias žarnas turėtų patekti daugiau apvirškinto turinio. Kadangi peptidų, amino rūgščių ir laisvųjų riebalų rūgščių (t. y. apvirškinto maisto) stimuliuojantis poveikis yra stipresnis nei nesuskaidytų maistinių medžiagų, turėtų padidėti endogeninių kasos fermentų sekrecija, sulėtėti skrandžio išsituštinimas ir tranzitas per plonąsias žarnas bei pagerėti absorbcija.

 

Nors manoma, kad sergant celiakija kasa nepažeidžiama, kai kuriems šia liga sergantiems pacientams nustatomas kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas (24). Celiakijos atveju atrofiškoje proksimalinės plonosios žarnos dalies gleivinėje sumažėja virškinimo sulčių sekreciją skatinančių mediatorių, ypač CCK (25, 26). Sumažėjus endogeninei stimuliacijai, maisto medžiagos ir tulžis bei kasos fermentai nesinchroniškai patenka į plonąjį žarnyną. Manoma, kad būtent dėl šių patogenezinių mechanizmų celiakijos atveju žarnų spindyje trūksta virškinimo fermentų, ir nepaisant normalios kasos egzokrininės funkcijos pasireiškia maldigestija (27, 28). 15–40 proc. negydytų celiakija sergančių pacientų nustatomas kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas (17, 29–34), dažniausiai lengvo ar vidutinio sunkumo. Tik maždaug 10 proc. šių pacientų nustatomas sunkus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas – kasos sekrecija tesudaro tik 10 proc. normalios (31, 32). Apskritai kasos egzokrininis nepakankamumas nustatomas esant gleivinės pažeidimams, o pradėjus laikytis agliuteininės dietos ir išnykus žarnos gleivinės pažeidimams, išnyksta (24, 29, 33). Netgi esama įrodymų, kad kasos funkcija yra netiesiogiai susijusi su dvylikapirštės ir tuščiosios žarnos gleivinės pažeidimo laipsniu (24, 28).

Kelių naujesnių tyrimų duomenimis, sergant celiakija kasos egzokrininės sekrecijos atsakas į egzogeninę stimuliacija sumažėja (26, 29–31, 34, 35). Sunkaus laipsnio kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas, kai sekretuojama mažiau nei 10 proc. normalaus kasos fermentų kiekio, nustatoma apie 8 proc. celiakija sergančių pacientų, tačiau maždaug trečdalio šių pacientų vieno ar kelių kasos fermentų kiekiai būna subnormalūs (31). Šie duomenys verčia abejoti tuo, kad sumažėjusi endogeninė stimuliacija ir postcibalinė asinchronija yra vienintelės kasos egzokrininio nepakankamumo priežastys sergant celiakija. Tai galėtų būti gretutinės kasos patologijos požymis. Be to, tai paaiškintų, kodėl ne visiems pacientams, sergantiems celiakija ir esant kasos egzokrininiam nepakankamumui, veiksminga agliuteininė dieta (26, 27, 29–32, 34, 35–38).

Vieno tyrimo metu 52 celiakija segantys pacientai buvo suskirstyti į tris grupes pagal svorio ir ūgio santykį. Nustatyta, kad fermentų gamyba šiose grupėse skiriasi. Padaryta išvada, kad celiakija sergantiems pacientams dažnesnis lengvo ar vidutinio laipsnio kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas. Tai galimai visiškai nepriklauso nuo mitybos ir neturi didelės klinikinės reikšmės (31). Vis tik tie patys autoriai nustatė, kad pirmąsias 30 gydymo dienų celiakija sergantiems pacientams skiriant agliuteininę dietą ir fermentų, svorio priaugama greičiau nei skiriant vien dietą (30). Be to, yra koreliacija tarp chimotripsino kiekio išmatose celiakijos diagnozės metu ir svorio prieaugio per pirmas 60 gydymo dienų (35). Taigi pagal chimotripsino kiekį išmatose celiakijos diagnozės metu galima prognozuoti svorio prieaugį per pirmus du gydymo mėnesius. O mažas chimotripsino kiekis išmatose gali padėti atrinkti pacientus, kuriems būtų naudinga skirti fermentinių preparatų (35).

 

Lyginant su sveikais žmonėmis, cukriniu diabetu sergančiųjų kasa mažesnė (39) daugiausia dėl egzokrininę funkciją atliekančio kasos audinio involiucijos (40). Labiausiai atrofuojasi kasos kūnas (40). Segančiųjų 1 tipo diabetu kasos atrofija yra labiau išreikšta nei sergančiųjų 2 tipo diabetu (40, 41). Nėra vieningos nuomonės, ar kasos morfologiniai pakitimai priklauso nuo ligos pradžios ar trukmės (39, 40, 42). Be morfologinių kasos pakitimų nemažai daliai diabetu sergančių pacientų nustatomas lengvo ar vidutinio laipsnio bikarbonatų ir fermentų sekrecijos sumažėjimas. Nuo insulino priklausomu diabetu sergantiems pacientams stebėta koreliacija tarp kompiuterinėse tomogramose išmatuoto kasos tūrio ir egzokrininės funkcijos – kuo mažesnė kasa, tuo mažiau sekretuojama kasos fermentų (43). 40–80 proc. 1 tipo diabetu sergančių pacientų nustatomas ir kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas (44–52) ir kasos fermentų stoka (2 pav.).

 

Patofiziologiniai mechanizmai, sukeliantys kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumą sergant cukriniu diabetu nėra visiškai aiškūs (53). Manoma, kad tam turi įtakos acinusų ir salelių sąveikos sutrikimai, salelių hormonų stimuliacijos (insulinas) (45, 54–59) ir slopinimo (gliukagonas, somatostatinas) (60, 61–66) sutrikimai (3 pav.), taip pat kasos fibrozė dėl angiopatijos (67, 51), autoimuniniai mechanizmai (68–70), autonominė neuropatija (71, 72–75) ir virškinamojo trakto reguliacinių mediatorių išsikyrimo pokyčiai (76–79).

Cukrinio diabeto atveju kasos egzokrininės funkcijos sutrikimai dažniausiai būna lengvo ar vidutinio laipsnio (t. y. kliniškai nereikšmingi), aiškios steatorėjos nebūna. Vis tik šiuos pacientus neretai vargina įvairūs pilvo negalavimai, kurie pablogina jų gyvenimo kokybę (80, 81). Kai kurie šių negalavimų, pvz., skausmas ir viduriavimas, gali bent iš dalies būti susiję su kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumu. Todėl šiems pacientams gali būti naudinga skirti fermentinių preparatų. Svarbu nepamiršti, kad dėl nepalankaus fermentų poveikio gliukozės homeostazei būtina kruopščiai monitoruoti gliukozės kiekį kraujyje (82).

 

Iki 40 proc. Krono liga sergančių pacientų nustatoma antikūnų prieš kasos audinius (83, 84) arba padidėjęs kasos fermentų kiekis kraujyje (85). Kelių tyrimų metu buvo tiriama Krono liga sergančių pacientų kasos egzokrininė funkcija. 5–15 proc. Krono liga sergančių pacientų kasos egzokrininis atsakas į egzogeninę (85, 86–88) ar endogeninę (83, 89, 90) stimuliaciją buvo nepakankamas (lengvo ar vidutinio laipsnio nepakankamumas). Tyrimo metu nustatyta, kad fermentų sekrecijos nepakankamumas nepriklauso nuo ligos trukmės, amžiaus, mitybos, vartojamų medikamentų, ankstesnių žarnų operacijų. Tačiau esant klubinės žarnos pažeidimui ir lengvai ligos eigai, fermentų sekrecija didesnė nei kitų lokalizacijų pažeidimų ir sunkios ligos metu (89). Kadangi sergant Krono liga kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas dažniausiai būna lengvo ar vidutinio laipsnio, kliniškai reikšmingos steatorėjos dažniausiai nebūna (jei nėra kitos virškinimo sistemos patologijos) (91). Vis tik sergant Krono liga dėl plonosios žarnos rezekcijos, išplitusio uždegimo, randų ir motorikos sutrikimo sumažėjus absorbcijai, net ir mažesnio laipsnio kasos nepakankamumas galėtų suketi aiškią malabsorbciją. Dėl to kai kuriems pacientams reikėtų skirti fermentų.

 

Šis sindromas yra gana retas ir pranešimai apie kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumą sergant šiuo sindromu taip pat reti. Nurodoma, kad 5–10 proc. šiuo sindromu sergančių pacientų pasireiškia viduriavimas ir steatorėja. Gastrinas indukuoja didelio kiekio virškinimo sulčių sekreciją, stebimi uždegiminiai žarnų gleivinės pokyčiai, dalinė žarnyno gleivinės plaukelių atrofija, tulžies druskų nusėdimas dėl didelio skrandžio rūgšties kiekio. Dėl mažo dvylikapirštės žarnos terpės pH, rūgštys ardo kasos fermentus žarnos spindyje, nors jų sekrecija normali (1 pav.). Taigi šiems pacientams tenka skirti protonų pompos inhibitorių (PPI) ir gydyti chirurgiškai; fermentų skirti netikslinga.

 

Idealiu atveju koreguojant kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumą turėtų būti atsižvelgiama į sekretuojamų fermentų kiekį, sudėtį ir aktyvumą žarnų spindyje. Sveikų žmonių kasos egzokrininė sekrecija priklauso nuo maisto kiekio, sudėties ir fizinių savybių. Tam būtina sudėtinga pusiausvyra tarp maisto patekimo į dvylikapirštę ir kasos egzokrininės funkcijos. Kai virškinamas „įprastinis“ maistas, kasos pagrindinių fermentų sekrecija padidėja kelioms valandoms nuo 3 iki 6 kartų. Valgant kaloringesnį ir kietesnį maistą, virškinimo fermentų sekrecija padidėja labiau ir ilgiau nei valgant skystą ir mažiau kaloringą maistą. Be to, lipidai stipriau stimuliuoja fermentų išsiskyrimą nei baltymai ar angliavandeniai.

Maistui slenkant plonuoju žarnynu, visų pagrindinių kasos hidrolazių fermentinis aktyvumas sumažėja, tačiau nevienodai: lipazė inaktyvuojama labiau ir terminalinę klubinę žarną pasiekia tik apie 20 proc. kasos lipazės, tuo tarpu amilazės – net 70 proc.

Taigi remiantis turimais įrodymais, siekiant optimaliai imituoti fiziologines sąlygas, kasos fermentų preparatai turėtų:

Dėl didelių kasos egzokrininės funkcijos rezervų ir kitų tiek fermentinių, tiek nefermentinių mechanizmų, kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas gali būti kompensuojamas. Kliniškai malabsorbcija nepasireiškia tol, kol fermentų aktyvumas dvylikapirštėje žarnoje siekia 5–10 proc. fiziologinio kiekio pavalgius.

Dėl fermentų stokos maisto virškinimas ir absorbcija laikinai sulėtėja ir perkeliami į distalinę plonosios žarnos dalį. Taip sutrikdomas virškinamojo trakto motorinės ir sekrecinės funkcijos reguliavimas (92, 93). Galima manyti, kad esant egzokrininiam kasos nepakankamumui pilvo simptomus pacientams iš dalies sukelia būtent šie reguliacijos sutrikimai. Todėl gydymas fermentais pagerina kai kurių pacientų, besiskundžiančių pilvo skausmais, būklę, net ir nesant steatorėjos. Taigi skirti fermentų reikėtų ne tik esant aiškiai malabsorbcijai sunkaus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo atveju, bet ir pacientams, kuriems yra mažesnis kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas.

 

Šiuolaikinių kasos fermentų sudėtyje yra pH jautrių pankreatino mikroformų (kaip pavyzdžiui Lietuvoje parduodamas PANGROL). Siekiant sumažinti steatorėją iki 15 g per parą, kiekvieno valgymo metu reiktų skirti 25 000–50 000 TV lipazės. Kiekvieno net ir nedidelio valgymo ar užkandžiavimo pradžioje reikėtų išgerti vieną kapsulę, o didesnių valgymų metu – ir kapsulę (94).

Mikroformos padengtos rūgščiai atspariu dangalu, kuris apsaugo egzogeninius fermentus nuo skrandžio rūgščių poveikio, tačiau pavalgius fiziologinio pH 5,5–6,0 sąlygomis mikroformų dangalas suyra ir fermentai išsiskiria į žarnos spindį. Mikroformų preparatai yra pranašesni už „neapsaugoto“ pankreatino miltelius ir už rūgščiai atsparias vientisas tabletes ar kapsules. Dėl mikroformų dangalų fizikinių ir cheminių savybių, jos iš dalies gali būti sulaikomos skrandyje (lipofilinė fazė) (95) ir – tai dar svarbiau – žarnų spindyje fermentai išsiskiria ne akimirksniu, o sulėtintai, ypač jei žarnų spindyje pH būna mažesnis nei aukščiau minėta (96). Taip maisto medžiagų virškinimas ir absorbcija iš dvylikapirštės žarnos nustumiamas į tolimesnes plonosios žarnos dalis. Tai pagrindinė priežastis, dėl kurios esant sunkiam kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumui net skiriant dideles šiuolaikinių fermentų preparatų dozes nepavyksta normalizuoti lipidų virškinimo ir absorbcijos.

Po totalinės gastrektomijos ar kai dėl kitų priežasčių skiriamas skrandžio rūgšties sekreciją slopinantis gydymas, gali būti vartojami nuo rūgšties poveikio neapsaugoto pankreatito preparatai. Kita vertus, nesant atsako į gydymą standartiniais fermentų preparatais, riebalų absorbciją galima padidinti skiriant kartu H2 receptorių blokatporių arba PPI.

 

Po kasos, skrandžio ar žarnų operacijų reikia atidžiai stebėti kasos egzokrininę funkciją, ypač pacientų, turinčių padidėjusią sunkaus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo išsivystymo riziką. Aišku, kad po totalinės pankreatektomijos būtina skirti dideles pankreatino dozes kiekvieno valgymo metu. Nors po dalinės kasos rezekcijos, skrandžio ar žarnyno rezekcijų, sergant celiakija, cukriniu diabetu ar Krono liga nustatomas dažniausiai lengvo ar vidutinio laipsnio kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas, dėl kitų šioms ligoms ar būklėms būdingų patofiziologinių mechanizmų gali pasireikšti steatorėja. Gydymas virškinimo fermentais pagerina kai kurių pacientų, besiskundžiančių pilvo skausmais, būklę, net ir nesant steatorėjos. Taigi skirti fermentų reikėtų ne tik esant aiškiai malabsorbcijai sunkaus kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo atveju, bet ir pacientams, kurių kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas mažesnis.