Įvadas
Pastaruoju metu β adrenoblokatorių (BAB), kaip pirmiausia pasirenkamų vaistų nekomplikuotai arterinei hipertenzijai gydyti, vaidmuo kelia daug diskusijų.
Matyt, tai galima sieti su atenololio ir kitų senųjų trumpo veikimo BAB silpnesniu, palyginti su kitais vaistais nuo hipertenzijos, poveikiu mažinant nekomplikuota hipertenzija sergančių pacientų mirštamumą. Tai labai aiškiai parodė LIFE (angl. Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension) ir ASCOT (angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) tyrimų rezultatai: atenololis buvo mažiau veiksmingas nei losartanas, amlodipinas ar perindoprilis didžiųjų širdies ir kraujagyslių nepalankių apraiškų prevencijai hipertenzija sergantiems pacientams. Ar šių tyrimų išvados taikytinos visiems BAB, nėra visiškai aišku. Nebivololis yra BAB grupės atstovas, jo kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškia ne tik blokuojant β adrenoreceptorius, bet ir stimuliuojant azoto oksido (NO) gamybą endotelio ląstelėse; jis skatina periferinių kraujagyslių dilataciją. Nors kai kurie trečiosios kartos BAB taip pat pasižymi vazodilatacinėmis savybėmis, tik nebivololis plečia kraujagysles, veikdamas per NO. Šis dvigubas nebivololio veikimas daro jį unikaliu vaistu, pasižyminčiu visiškai kitokiu poveikiu nei daugumos BAB, įskaitant ir atenololį. Endotelio ląstelių išskiriamas NO dalyvauja paties endotelio apsaugos mechanizmuose, todėl be kraujospūdį mažinančio poveikio nebivololis naudingas ir kitais širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos aspektais. Nebivololiui, kitaip nei kitiems klasikiniams BAB (atenololiui, metoprololiui, bisoprololiui ar pan.), būdingas didelis selektyvumas β1 adrenoreceptoriams. Be to, nebivololis didina jautrumą insulinui, pasižymi antioksidaciniu poveikiu, yra gerai toleruojamas. Svarbiausi hipertenzijos gydymo tikslai – sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumo nuo jų prevencija bei gyvenimo kokybės išsaugojimas.
Pastaraisiais metais ne mažiau svarbus siekis pagerinti pacientams skiriamo gydymo režimo laikymąsi, nes nuo to tiesiogiai priklauso gydymo veiksmingumas. Ilgalaikei hipertenzija sergančių pacientų prognozei pagerinti svarbios ir vaistų farmakologinės savybės, lemiančios kraujospūdžio mažinimo veiksmingumą. Siekiant hipertenzijos gydymo gairėse rekomenduojamo tikslinio kraujospūdžio, dažniausiai skiriamas kelių skirtingai veikiančių vaistų derinys, o, kaip žinia, kuo daugiau vaistų tenka vartoti pacientui, tuo blogiau jis laikosi gydytojo nurodymų. Stipriau kraujospūdį mažinantys ir mažiau nepageidaujamų reiškinių sukeliantys vaistai leidžia sumažinti vartojamų tablečių skaičių, kurių reikia gydymo tikslui pasiekti. Todėl gydytojui svarbu žinoti, kokį vaistą paskirti, kad tikėtinas poveikis būtų optimalus.
Nebivololio tyrimų metaanalizės tikslai ir metodika
Šiame straipsnyje pateikiami tam tikrų nebivololio tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai. Metaanalizės tikslas buvo palyginti nebivololio efektyvumą ir saugumą su kitų vaistų nuo hipertenzijos ir placebo efektyvumu ir saugumu, gydant hipertenzija sergančius pacientus. Metaanalizei buvo atrinkti atsitiktinių imčių kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai, apie kuriuos rasta informacijos anglų kalba MEDLINE duomenų bazėje. Šiuose tyrimuose pirminei hipertenzijai gydyti skirta 5 mg/d nebivololio dozė. Šio vaisto veiksmingumas ir saugumas lygintas su kitais vaistais nuo hipertenzijos (BAB, kalcio kanalų blokatoriais (KKB), AKF inhibitoriais ir angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB)) arba placebu. Tyrimuose turėjo dalyvauti ne mažiau kaip 25 pacientai,o tyrimo trukmė turėjo būti ne trumpesnė kaip 1 mėnuo. Analizuoti šie rodikliai:
a) vidutinis kraujospūdžio pokytis, palyginti su pradiniu;
b) sėkmingai gydytų pacientų dalis (proc.);
c) pacientų, kurių kraujospūdis gydymo pabaigojebuvo normalus, dalis (proc.);
d) nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų dalis (proc.);
e) dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukusių pacientų dalis (proc.).
Kiekvienam tyrimui apskaičiuotas tikimybės santykis (angl. odds ratio – OR), santykinė rizika (angl. relative risk – RR), dažnio skirtumas (angl. rate difference – RD) ir 95 proc. patikimumo intervalai bei p reikšmės, įvertintas tyrimų heterogeniškumas.
1 lentelė. Metaanalizei atrinkti tyrimai
Rezultatai
Metaanalizei iškeltus kriterijus atitiko 12 klinikinių tyrimų (1 lentelė). Visi jie, išskyrus vieną viengubai akląjį tyrimą, buvo dvigubai aklieji. Dviejuose iš jų nebivololis palygintas su placebu, trijuose – su BAB, viename – su placebu ir atenololiu, viename – su ARB, dviejuose – su AKF inhibitoriais ir trijuose – su KKB. Iš viso nebivololiu buvo gydyti 1 269 pacientai.
Atsakas į gydymą
Atsako į gydymą nebivololiu dažnis buvo nurodytas 9 tyrimuose, jis buvo statistiškai reikšmingai 1 lentelė. Metaanalizei atrinkti tyrimai (p=0,001) didesnis, palyginti su AKF inhibitoriais, ir nesiskyrė nuo atsako dažnio gydant ARB, kitais BAB ir KKB (1 pav.). Apibendrinus visų šių tyrimų duomenis, tikimybės santykis gauti atsaką gydant nebivololiu buvo 1,41 (OR 1,41; 95 proc. PI 1,15– 1,73; p=0,001), t. y. 41 proc. didesnė tikimybė nei gydant kitais vaistais, o atsako dažnio skirtumas – 6 proc. nebivololio naudai. Nė viename tyrime atsako gydant nebivololiu dažnis nebuvo mažesnis nei atsako dažnis, gydant kitais vaistais nuo hipertenzijos (1 pav.).
Kraujospūdžio normalizavimas
Penkiuose tyrimuose kraujospūdžio normalizavimas buvo apibrėžtas kaip diastolinis AKS <90 mm Hg, viename tyrime – kaip diastolinis AKS <90 mm Hg, o dviejuose – kaip AKS <140/90 mm Hg. Vertinant normalų kraujospūdį pasiekusių pacientų dalį, gydant nebivololiu ji buvo statitistiškai reikšmingai didesnė nei gydant losartanu ar KKB (2 pav.). Tyrimuose, lyginusiuose nebivololį ir AKF inhibitorius, duomenų apie normalų AKS pasiekusių pacientų skaičių nebuvo. Apibendrinus visų šių tyrimų duomenis, tikimybės santykis pasiekti normalų AKS gydant nebivololiu buvo 1,35 (OR 1,35; 95 proc. PI 1,07–1,72; p=0,012), t. y. 35 proc. didesnė tikimybė nei gydant kitų grupių vaistais, o kraujospūdžio normalizavimo dažnio skirtumas buvo 7 proc. nebivololio naudai.
1 pav. Pacientų, kuriems gautas atsakas į gydymą nebivololiu, dalis, palyginti su atsaku gydant kitais vaistais
2 pav. Pacientų dalis, pasiekusi tikslinį kraujospūdį
Nepageidaujamų poveikių dažnis
Dviejų placebo kontroliuojamų tyrimų duomenų metaanalizė parodė, kad nebivololio vartoję pacientai patyrė nepageidaujamų poveikių ne dažniau kaip kontrolinėje grupėje (3 pav.). Pacientai panašiai gerai toleravo nebivololį, kaip ir AKF inhibitorius,
geriau nei kitus BAB, KKB ir ARB. Apibendrinus visų šių tyrimų duomenis, tikimybės santykis patirti nepageidaujamų poveikių vartojant nebivololio buvo 0,59 (OR 0,59; 95 proc. PI 0,48– 0,72; p<0,001), t. y. 41 proc. mažesnė tikimybė, palyginti su kitais vaistais nuo hipertenzijos, o nepageidaujamų poveikių dažnio skirtumas buvo 11 proc. (mažesnis nebivololio grupėje). Septyniuose tyrimuose vertinta pacientų, nutraukusių gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis. Žymiai mažesnė pacientų dalis nutraukė gydymą nebivololiu, palyginti su KKB, (p<0,0001); skirtumo, palyginti su AKF inhibitoriais, ARB ir BAB, nepastebėta. Apibendrinus visų šių tyrimų duomenis, tikimybės santykis nutraukti gydymą nebivololiu buvo 0,42 (OR 0,42; 95 proc. PI 0,19–0,90; p=0,025).
3 pav. Nepageidaujamų poveikių patyrusių pacientų dalis: a) palyginimas su placebu; b) palyginimas su kitais vaistais nuo hipertenzijos
Aptarimas
Ši metaanalizė parodė, kad tikslinį kraujospūdį pasiekė daugiau pacientų, gydomų 5 mg/d. nebivololio, nei kitais vaistais nuo hipertenzijos (AKF inhibitoriais, KKB, losartanu). Be to, gydymas nebivololiu buvo toleruojamas taip pat gerai, kaip ir placebas, sukėlė mažiau nepageidaujamų poveikių nei gydymas ARB, KKB ir BAB. Daugeliui pacientų tiksliniam kraujospūdžiui pasiekti nepakanka vieno vaisto nuo hipertenzijos, be to, tokie pacientai dažniausiai vartoja ir kitų vaistų, pavyzdžiui, aspirino ar lipidų koncentraciją mažinančių, todėl tablečių daugėja, o gydytojo nurodymų laikymasis neretai blogėja. Dėl nebivololio veiksmingumo, siekiant tikslinio AKS, dvejopo veikimo mechanizmo, ilgos veikimo trukmės, patogaus vartojimo (vieną kartą
per dieną) gydymas šiuo vaistu galėtų padėti sumažinti kasdien vartojamų tablečių skaičių. Kitas svarbus aspektas, renkantis vaistą ilgalaikiam vartojimui, yra jo sukeliamų nepageidaujamų poveikių dažnis . Ypač tai svarbu pacientams, kurie serga lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija ir dažniausiai nejaučia jokių simptomų. Jiems nepageidaujami poveikiai blogina gyvenimo kokybę, skatina pažeisti gydymo režimą. Nebivololį palyginus su kitais kardioselektyviais BAB, paaiškėjo, kad jis geriau toleruojamas, o palyginti su placebu ir losartanu, – toleruojamas panašiai gerai. Nebivololis gerina erekcinę funkciją hipertenzija sergantiems pacientams, neblogina fizinio krūvio toleravimo. Visos šios savybės leidžia teigti, kad nebivololis nėra klasikinis BAB.
Pasirenkant vaistą labai svarbu, kad jo kraujospūdį mažinantis poveikis išliktų iki kitos dozės vartojimo. Tai paremia duomenys apie ilgo veikimo vaisto amlodipino mirštamumą mažinantį poveikį, palyginti su atenololiu. Todėl labai svarbus duobės ir piko santykis. Jis parodo silpniausio ir stipriausio vaisto veikimo santykį. 5 mg/d nebivololio duobės ir piko santykis yra 89 proc. – tai reiškia, kad visą 24 valandų laikotarpį (iki kitos vaisto dozės) kraujospūdį mažinantis poveikis išlieka pastovus. Atenololio duobės ir piko santykis yra tik 46 proc., šio vaisto kraujospūdį mažinantis poveikis žymiai susilpnėja paskutiniąsias 6 val. per 24 val. dozavimo laikotarpį. Tuo galima paaiškinti, kodėl atenololis nesumažina mirštamumo. Trumpo veikimo vaistams nuo hipertenzijos būdingas žalingas poveikis hemodinamikai – jie neretai sukelia refleksinę tachikardiją ir kraujospūdžio padidėjimą. 5 mg/d. nebivololio poveikis hemodinamikai buvo lygintas su trumpo veikimo metoprololiu sistolinę kairiojo skilvelio (KS) disfunkciją turintiems pacientams. Paaiškėjo, kad nebivololis, sumažindamas periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, nepablogina KS funkcijos ir nesukelia jokių nepageidaujamų poveikių hemodinamikai, kuriais pasižymi trumpo veikimo metoprololis. Trumpo veikimo β adrenoblokatoriams būdingas „nutraukimo fenomenas“: nutraukus vaisto vartojimą, didėja simpatinės nervų sistemos tonusas. Tai nebūdinga ilgo veikimo nebivololiui. Kaip minėta, nebivololis nėra klasikinis BAB, jis pasižymi ne tik kraujospūdį mažinančiu, bet ir vazodilataciniu poveikiu.
Manoma, kad nebivololis apsaugo nuo aterosklerozės vystymosi ne tik dėl to, kad mažina AKS, bet ir dėl to, kad iš endotelio atpalaiduoja NO. Tai įrodo tyrimų, kuriuose buvo lygintas atenololis su nebivololiu, duomenys. Nors abu vaistai mažina kraujospūdį panašiai, tik nebivololis pasižymi vazodilataciniu poveikiu, todėl galėtų sumažinti širdies ir kraujagyslių nepalankių apraiškų riziką. Nustatyta, kad nebivololis mažina ne tik periferinį, bet ir centrinį spaudimą. Žinoma, kad nebivololis slopina
aterogenezę dėl savo antioksidacinio poveikio, skatindamas išskirti NO, gerina endotelio funkciją, slopina lygiųjų raumenų proliferaciją. Oksidacinis stresas yra viena iš svarbių aterosklerozės priežasčių, todėl antioksidacinis poveikis gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų vystymąsi. Dvigubai aklojo tyrimo metu 5 mg/d nebivololio vartojimas 7 dienas reikšmingai sumažino oksidacinį stresą sveikiems savanoriams, kuris buvo vertintas, matuojant paros 8-izoprostaglandino F2α koncentraciją šlapime (p=0,01). Perspektyvinio atsitiktinių imčių tyrimo metu su anksčiau negydytais lengva hipertenzija
sergančiais pacientais 5 mg/d nebivololio sumažino oksidacinį stresą, o 100 mg/d. metoprololio dozei šis poveikis nebuvo būdingas. Kitaip nei metoprololis, nebivololis pagerina jautrumą insulinui, teigiamai veikia kitus aterosklerozės rizikos veiksnius (adiponektino, tirpaus plazmos P-selektino koncentraciją), neveikdamas lipidų koncentracijos.
Mažindamas kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį ir arterijų standumą, nebivololis sumažina aterosklerozinės plokštelės plyšimų riziką. Jau įvykus plyšimui, nebivololis per slopinantį NO poveikį trombocitų agregacijai mažina trombų formavimąsi.
Apibendrinimas
Atliktos metaanalizės duomenys rodo, kad vazodilatacinėmis savybėmis pasižymintis, ilgo veikimo β adrenoblokatorius nebivololis (5 mg/p. dozė) veiksmingai mažina kraujospūdį ir šiuo poveikiu tikrai prilygsta kitų klasių vaistams nuo hipertenzijos, tačiau yra veiksmingesnis nei vazodilataciniu poveikiu nepasižymintys kiti BAB. Be to, nebivololis yra labai gerai toleruojamas (taip pat gerai, ar net geriau nei kiti vaistai nuo hipertenzijos), todėl jo ilgalaikis vartojimas turėtų būti priimtinas pacientams.
Be to, yra duomenų, kad nebivololis slopina aterosklerozės vystymąsi. Taigi 5 mg/d. nebivololio dozė turi nemažai pranašumų , palyginti su senesnės kartos BAB ar net kitų klasių vaistais nuo hipertenzijos, ir galėtų būti pirmiausia pasirenkamas vaistas hipertenzijai gydyti ir širdies bei kraujagyslių nepalankių apraiškų prevencijai.
Parengė gyd. L. Vaitkevičiūtė