ARDUAN

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ARDUAN 4 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 4 mg pipekuronio bromido.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.
Milteliai yra balti arba beveik balti.
Tirpiklis yra skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Skeleto raumenų grįžtamo atpalaidavimo sukėlimas:
- kaip bendrosios anestezijos sudedamoji dalis chirurginių operacijų metu;
- kaip vienas iš komponentų, padedančių pacientui prisitaikyti prie dirbtinės plaučių ventiliacijos (pvz., Intensyviosios terapijos skyriuje).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

ARDUAN, kaip ir kitų periferinių miorelaksantų, dozė kiekvienam pacientui nustatoma individualiai. Nustatant dozę, reikia atsižvelgti į bendrosios anestezijos metodą, numatomą operacijos trukmę, galimą sąveiką su kitais vaistais, vartojamais prieš operaciją ir jos metu, kitas ligas ir paciento būklę. Impulso perdavimo blokavimui ir perdavimo atsinaujinimui stebėti rekomenduojama naudoti periferinio nervo stimuliatorių.
Pradinė ARDUAN dozė švirkščiama į veną iš karto, vėliau raumenų atsipalaidavimui palaikyti reikiamos kartotinės dozės leidžiamos arba infuzuojamos.
ARDUAN, kaip ir kitų periferinių miorelaksantų, galima leisti tik patyrusiam, gerai vaisto vartojimą išmanančiam klinicistui arba jam prižiūrint, be to, būtina turėti aparatūrą, reikalingą dirbtinei plaučių ventiliacijai.
Toliau nurodytos orientacinės pradinės ir palaikomosios ARDUAN dozės, kurių reikia raumenims atpalaiduoti vidutinės trukmės ir ilgalaikės anestezijos metu, kai trachėjos intubacijai palengvinti ARDUAN buvo vartojama arba jo nevartota.

Suaugusiesiems
Pradinė dozė intubacijai ir po jos atliekamai operacijai
Rekomenduojama dozė yra 0,08-0,1 mg/kg kūno svorio. Nuo šių dozių per 150-180 sekundžių sąlygos intubacijai atlikti tampa geros arba ypač geros, raumenys būna atsipalaidavę maždaug 60-90 minučių.

Pradinė dozė, kai operacija atliekama intubacijai pavartojus sukcinilcholino
Rekomenduojama dozė yra 0,05 mg/kg kūno svorio. Nuo šių dozių skeleto raumenys būna atsipalaidavę 30-60 minučių.

Dozė raumenų atsipalaidavimui palaikyti
Rekomenduojama dozė yra 0,01-0,02 mg/kg kūno svorio. Palaikomoji dozė pailgina raumenų atsipalaidavimą (pakankamą chirurginei operacijai) maždaug 30-60 minučių.
Pacientams, kurių inkstų veikla nepakankama, reikėtų dozės, ne didesnės kaip 0,04 mg/kg kūno svorio, nes ARDUAN poveikis gali pailgėti.
Vaikams ir naujagimiams
Kombinuotos bendrosios anestezijos metu vaikams rekomenduojama dozė yra 0,08-0,09 mg/kg kūno svorio, naujagimiams – 0,05-0,06 mg/kg kūno svorio.
Šios dozės tinka chirurginėms operacijoms, trunkančioms 25-35 minutes. Jei raumenis būtina atpalaiduoti dar 25-35 minutes, reikia papildomai suleisti dar 1/3 pradinės dozės.

Impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokada gali trukti ilgiau:
Viršsvorį turintiems pacientams. Šiems pacientams patartina skirti dozę, atitinkančią idealų kūno svorį.
Skiriant kartu su inhaliaciniais anestetikais. Tuomet ARDUAN dozes būtina sumažinti.
Trachėjos intubacijai vartojant sukcinilcholino. ARDUAN galima leisti tik išnykus klinikiniam sukcinilcholino poveikiui, nes galima sąveika tarp depoliarizuojančiųjų ir nedepoliarizuojančiųjų miorelaksantų.
Kai intubacijai vartojama sukcinilcholino, ARDUAN, kaip ir kitų nedepoliarizuojančiųjų medžiagų, blokuojamasis veikimas gali prasidėti anksčiau, bet būti stipresnis it trukti ilgiau.
Poveikio šalinimas
ARDUAN sukelta impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokada paprastai išnyksta savaime. Liekamąjį raumenų atsipalaidavimą galima greitai pašalinti suleidžiant acetilcholinesterazės inhibitorių (1-3 mg neostigmino ir 0,5-1,25 mg atropino arba 10-30 mg galantamino). Ar vaisto poveikis išnyko, galima patikrinti stimuliuojant periferinius nervus arba atsižvelgiant į įprastinius klinikinius požymius.
Jei reikia, minėtų preparatų galima suleisti pakartotinai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs organizmo jautrumas pipekuroniui arba bromido jonams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kadangi ARDUAN atpalaiduoja kvėpavimo raumenis, todėl, kol pacientai, kuriems skiriama šio vaisto, pradės kvėpuoti patys, būtina dirbtinė plaučių ventiliacija.
Vartojant ARDUAN, būtina turėti jo antagonistų, taip pat sąlygas intubacijai, dirbtinei plaučių ventiliacijai, deguonies terapijai. Be to, būtina specializuota medikų komanda.
Pavartojus periferinių miorelaksantų, gali prasidėti anafilaksinė ar histamino atpalaidavimo reakcija.
Nors tokio ARDUAN poveikio nepastebėta, tačiau reikėtų būti pasiruošusiems tokį poveikį, jeigu jis atsirastų, pašalinti.
ARDUAN dozės, atpalaiduojančios griaučių raumenis, neveikia širdies ir kraujagyslių sistemos.
ARDUAN neveikia autonominės nervų sistemos. Dėl chirurginės ligos nevartojant atropino ar kitų vagolizinių vaistų, bendrosios anestezijos metu gali prasidėti klajoklio nervo reakcija, kurią sukelia šio nervo dirginimas operacijos metu ar kai kurie stimuliuojantys šį nervą anestetikai. Vagolizinių preparatų vartojimas nėra absoliučiai kontraindikuotinas, labai stiprios klajoklio nervo reakcijos atveju skirti vagolizinių preparatų kartais gyvybiškai būtina.
Norint išvengti santykinio perdozavimo ir tiksliai nustatyti impulso perdavimo iš nervų į raumenis atsinaujinimą bei raumenų tonusą, visiems pacientams, sergantiems ligomis, galinčiomis keisti ARDUAN farmakologinį poveikį, rekomenduojama periferinio nervo stimuliatoriumi kontroliuoti raumenų blokavimą.

Toliau išvardytos ligos, galinčios keisti ARDUAN farmakokinetiką ir/ar impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokuojantį poveikį.

Inkstų nepakankamumas
Impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokuojantis poveikis gali pailgėti pacientams, kurių inkstų veikla yra nepakankama.

Nervų ir raumenų ligos
Pacientams, sergantiems nervų ir raumenų ligomis, ARDUAN reikia skirti atsargiai, nes jiems vaisto poveikis gali sustiprėti ir susilpnėti. Pacientams, sergantiems myastenia gravis (sunkiąja miastenija) ar Lambert – Eaton miastenijos sindromu, galima neįprasta reakcija. Rekomenduojama, kad tokiems pacientams patyręs šios srities specialistas prieš operaciją skirtų gydymą acetilcholinesterazės inhibitoriais. Trachėjos intubacijai negalima leisti nedepoliarizuojančiųjų miorelaksantų. Šiems pacientams reikia skirti kelis kartus mažesnes ARDUAN dozes, nes jiems jau ir taip yra „sava impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokada“. Šiems pacientams kartu su ARDUAN nerekomenduojama skirti anestetikų ir kitokių vaistų (benzodiazepinų), darančių poveikį impulso perdavimui nervo raumens jungtyje. Operacijos pabaigoje, likus 10-15 min. iki laukiamo efekto, būtina skirti acetilcholinesterazės inhibitorių.
Po operacijos reikia numatyti ilgalaikę dirbtinę plaučių ventiliaciją. Savaiminio kvėpavimo atsigavimą
reikia kontroliuoti impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokadą ir kvėpavimo parametrus.

Kepenų ligos
ARDUAN galima skirti tik tuomet, kai galima nauda didesnė už numatomą pavojų.

Piktybinė hipertermija
ARDUAN sukeltos piktybinės hipertermijos atvejų žmonėms neaprašyta. Tačiau šio preparato vieno niekada neskiriama, o piktybinė hipertermija bendrosios anestezijos metu gali atsirasti net ir be aiškios priežasties. Prieš pradedant vartoti bet kurio anestetiko, klinicistams reikia žinoti ankstyvuosius piktybinės hipertermijos požymius, tikslią diagnostiką ir gydymą. Eksperimento su linkusiomis į hipertermiją kiaulėmis metu nustatyta, kad ARDUAN tokio sutrikimo nesukelia.

Kiti pokyčiai
Kaip ir vartojant kitų impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokatorių, jei galima, reikia koreguoti elektrolitų koncentraciją, pakitusį kraujo pH rodiklį ir dehidraciją.
Hipotermija gali pailginti vaisto poveikį.
Hipokaliemija, digitalizacija, gydymas diuretikais, hipermagnezemija, hipokalcemija (transfuzija), hipoproteinemija, dehidracija, acidozė, hiperkapnija ir kacheksija gali sustiprinti ir paiginti vaisto poveikį.
Kaip ir kiti nedepoliarizuojantys miorelaksantai, ARDUAN gali sutrumpinti dalinį tromboplastino ir protrombino laiką.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nustatyta, kad toliau išvardyti vaistai turi įtakos nedepoliarizuojančio miorelaksanto poveikio stiprumui ir trukmei.
Poveikį stiprina ir/ar ilgina
• Inhaliaciniai anestetikai (halotanas, metoksifluranas, dietileteris, enfluranas, izofluranas, ciklopropanas).
• Intraveniniai anestetikai (ketaminas, fentanilis, propanididas, barbitūratai, etomidatas, gamahidroksibutiratas).
• Didelės vietinių anestetikų dozės.
• Kiti nedepoliarizuojantieji miorelaksantai, prieš tai suleistas sukcinilcholinas.
• Kai kurie antibiotikai (aminoglikozidai ir polipeptidiniai antibiotikai, imidazolas, metronidazolas ir kiti).
• Diuretikai, beta adrenoreceptorių blokatoriai, tiaminas, MAO inhibitoriai, guanidinas, protaminas, fenitoinas, alfa adrenoreceptorių blokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, magnio druskos.
• Daugelis antiaritminių vaistų, įskaitant chinidiną ir į veną vartojamą lidokainą, stiprina nedepoliarizuojančiųjų miorelaksantų sukeltą blokadą.

Poveikį keičia
Anksčiau nuolat vartoti kortikosteroidai, taip pat neostigminas, edrofonis, piridostigminas, noradrenalinas, azatioprinas, teofilinas, suleisti prieš operaciją kalio chloridas, natrio chloridas, kalcio chloridas. Depoliarizuojantieji miorelaksantai silpnina nedepoliarizuojančiųjų miorelaksantų poveikį.

Netikėta reakcija
Depoliarizuojančiojo miorelaksanto suleidus po pipekuronio bromido, atsižvelgiant į dozę, injekcijos laiką ir organizmo jautrumą, raumenų blokada gali susilpnėti arba sustiprėti.

Nuoroda
ARDUAN kartu su kitais tirpalais ar vaistais tame pačiame švirkšte ar maiše maišyti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra pakankamai duomenų apie žalingą ARDUAN poveikį žmogaus ar gyvūno vaisiui. Gydytojas nėščiai moteriai šio vaisto skirti gali, jei nusprendžia, kad nauda bus didesnė už galimą pavojų.

Cezario pjūvis
Klinikiniais tyrimais, kurių metu ARDUAN buvo skiriama atliekant Cezario pjūvį, nustatyta, kad ARDUAN neturi įtakos Apgar kriterijų reikšmėms, vaisiaus raumenų tonusui, taip pat širdies ir kraujagyslių sistemos adaptacijai. Kitokio šalutinio poveikio naujagimiams nepastebėta.
Farmakologiniais tyrimais nustatyta, kad tik labai nedaug pipekuronio prasiskverbia pro placentos barjerą ir patenka į virkštelės kraują.
Įspėjimas
Kadangi magnio druskos stiprina impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokadą, todėl pacientėms, kurios nuo nėštumo toksikozės buvo gydomos magnio druskomis, miorelaksantų sukelto poveikio pašalinimas gali būti nepakankamas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientas gali vairuoti ir valdyti mechanizmus, kai tai leidžia chirurgas ir anesteziologas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Imuninės sistemos sutrikimai. Visi miorelaksantai gali sukelti anafilaksinę ar histamino atpalaidavimo reakciją. Nors duomenų, kad ją sukeltų ARDUAN nėra, tačiau, jei taip atsitiktų, reikia būti pasiruošusiems ją gydyti. ARDUAN reikia skirti atsargiai, jei anksčiau pacientui buvo miorelaksantų sukelta anafilaksinė reakcija, nes miorelaksantai gali sukelti kryžminę alerginę reakciją. ARDUAN neišlaisvina histamino, anafilaksinė reakcija prasideda labai retai.
Širdies ir kraujagyslių sutrikimai. Ne didesnė kaip 0,10 mg/kg kūno svorio dozė neblokuoja ganglijų ir nesukelia vagolizinio poveikio, gali pasireikšti tik silpnas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai (kraujospūdžiui ar širdies susitraukimų dažniui). Pacientams, kuriems įvadinė bendroji anestezija sukeliama halotanu ar fentaniliu, gali atsirasti bradikardija, sumažėti kraujospūdis.
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai. Po preparato vartojimo gali pasireikšti raumenų silpnumas.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus ARDUAN ir pernelyg ilgai trunkant impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokadai, pacientui, kol jis pradės kvėpuoti pats, reikia ir toliau dirbtiniu būdu palaikyti kvėpavimą. Šį procesą reikai atidžiai stebėti ir vertinti, be to, reikia suleisti atitinkamą priešnuodžio – acetilcholinesterazės inhibitoriaus (pvz., neostigmino, piridostigmino, edrofonio) dozę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – periferiniai miorelaksantai, ATC kodas –M03A C06

ARDUAN yra nedepoliarizuojantis miorelaksantas.
ARDUAN blokuoja impulsų perdavimą iš motorinio nervo galūnės į skersaruožius raumenis. Konkuruodamas su acetilcholinu, jis prisijungia prie nikotininio acetilcholino receptoriaus skersaruožio raumens galinėje plokštelėje.
Skirtingai nei depoliarizuojantieji miorelaksantai, pvz., sukcinilcholinas, ARDUAN nesukelia raumenų fascikuliacijos.
Preparatas hormoniniu poveikiu nepasižymi.
Acetilcholinesterazės inhibitoriai, pvz., neostigminas, piridostigminas ar endrofonis, pašalina ARDUAN sukeltą impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokadą.
Impulso perdavimo iš nervų į raumenis blokadą sukeliantis ARDUAN poveikis yra labai selektyvus skersaruožiams raumenims. Net skiriant dozes, kelis kartus didesnes už ED90 (dozė, sumažinanti raumens susitraukimo jėgą 90 proc.), preparatas neblokuoja ganglijų, nesukelia nei vagolizinio, nei simpatikomimetinio poveikio. ARDUAN poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai nepastebėta. Dozės ir reakcijos į ją tyrimai rodo, kad ED50 (dozė, sumažinanti raumens susitraukimo jėgą 50 proc.) yra 0,03 mg/kg kūno svorio, o ED90 – 0,05 mg/kg kūno svorio. 0,05 mg/kg kūno svorio dozė sukelia tokį raumenų atsipalaidavimą, kurio pakanka daugeliui chirurginių operacijų, trunkančių vidutiniškai 40-50 min.
Laikas nuo ARDUAN suleidimo iki maksimalaus miorelaksuojamojo poveikio priklauso nuo suleistos dozės ir trunka nuo 1,5 iki 5 minučių. Greičiausiai poveikis prasideda vartojant 0,07-0,08 mg/kg kūno svorio dozę. Tolesnis dozės didinimas pagreitina veikimo pradžią, bet labai pailgina poveikio trukmę.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Halotanu sukeltos bendrosios anestezijos metu suleidus 0,07 mg/kg kūno svorio pipekuronio dozę, jo pusinės koncentracijos susidarymo kraujo plazmoje laikas vaisto pasiskirstymo fazės metu yra
3,6 ± 2,5 min., pasiskirstymo tūris, jei sąlygos pastovios, yra 300 ± 78 ml/kg. Pusinės eliminacijos periodas 121 ± 45 min., plazmos klirensas – 2,4 ± 0,5 ml/min./kg; neurolepsinės anestezijos metu minėtos reikšmės atitinkamai buvo 7,6, 353, 161 ir 1,8.
Pipekuronis daugiausia pašalinamas pro inkstus nepakitęs.
Kartotinių palaikomųjų dozių kumuliacinis poveikis yra neryškus ar jo išvis nebūna, kai vartojamos 0,01-0,02 mg/kg dozės ir skiriamos tuo metu, kai raumenų susitraukimai, palyginti su kontroliniais, atsinaujina 25 proc.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vienkartinių ir daugkartinių laboratorinių tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip 4 savaites, metu buvo nuodugniai ištirtas galimas toksinis pipekuronio poveikis įvairiems gyvūnams.
Pastebėti pokyčiai buvo būdingi didelių ARDUAN dozių farmakologiniam poveikiui. Dauguma tyrimų buvo atlikta su šunimis ir katėmis bendrosios anestezijos metu taikant dirbtinį kvėpavimą, todėl dar prieš pipekuronio vartojimą pastebėta kai kurių širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčių, priskirtinų bendrosios anestezijos poveikiui. Vienkartinė pipekuronio dozė sukėlė įvairių pokyčių; katėms suleidus 4000 μg/kg dozę, pasunkėjo tachikardija. Šunims suleidus kumuliacinę 3720 μg/kg dozę, širdies dažnis šiek tiek sumažėjo, o suleidus 14880 μg/kg suminę dozę, pasireiškė bradikardija.
Po daugkartinių injekcijų katėms ir šunims vaisto sukeltų pokyčių buvo nedaug. Nuo didžiausių vartotų dozių atsirado tik nedidelių EKG pakitimų, greičiausiai dėl ilgalaikės bendrosios anestezijos.
Toksinis pipekuronio poveikis žiurkių dauginimuisi buvo tirtas dviejuose II segmento (toksinio poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi) tyrimuose. Jokio teratogeninio, fetotoksinio ar embriotoksinio poveikio nepastebėta.
Standartinių mėginių su bakterijomis ir žinduolių tiriamąja medžiaga metu mutageninio vaisto poveikio taip pat nepastebėta.
Pipekuronis dera su žmogaus krauju ir eritrocitų suspensija: opalescencijos, dribsnių ar hemolizės neatsiranda. Vaisto suleidus žiurkėms į uodegos veną, vietinės netolerancijos nepasireiškė.
Preparatas nesukėlė ir piktybinės hipertermijos į ją linkusioms kiaulėms.
Gyvūnams suleidus pipekuronio dozes, kelis kartus didesnes už skiriamas žmonėms, paaiškėjo, kad vaistas yra toleruojamas. Šių tyrimų duomenys sutampa su žinomomis šio vaisto farmakologinėmis savybėmis.
Jokio vietinio dirginimo, suleidus į veną, arteriją ar šalia venos vienkartinę 0,2 ml ARDUAN dozę abiejų lyčių Naujosios Zelandijos baltiesiems triušiams, nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai
Manitolis.
Tirpiklis
Natrio chloridas
Injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.
Paruošto tirpalo tinkamumo laikas 6 valandos, laikant ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti 2 ºC - 8 ºC temperatūroje (šaldytuve). Buteliuką laikyti dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Milteliai: bespalvio stiklo buteliukas, užkimštas guminiu kamšteliu su nuplėšiamu dangteliu.
Buteliuke yra 4 mg miltelių.
Tirpiklis: bespalvė ampulė, kurioje yra 2 ml tirpalo.
Kartono dėžutėje yra 25 buteliukai miltelių ir 25 tirpiklio ampulės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.