Alprax-0,25

1. Vaisto pavadinimas
ALPRAX-0,25
Alpraksas – 0,25
2. Kiekybinė ir kokybinė sudėtis
Kiekvienoje tabletėje yra 0,25 mg alprazolamo (USP) ir tiek, kiek reikia, ją formuojančių medžiagų.
3. Vaisto forma
Tabletės.
4. Klinikiniai duomenys
4.1. Indikacijos
Alpraksas tinka, kai reikia šalinti nerimą ir trumpam lengvinti nerimo simptomus. Jis vartojamas su nerimu susijusiai depresijai ir panikai šalinti.
4.2. Dozavimas
Alprakso dozė parenkama taip, kad gydomasis jos poveikis būtų didžiausias. Įprastinė pradinė dozė yra 0,25 – 0,5 mg. Tokią dozę reikia gerti triskart per dieną. Prireikus ją galima didinti iki maksimalios suminės, t.y. 3 – 4 mg dienos dozės, kuri geriama per kelis kartus.
Pagyvenusiems pacientams pradinė dozė paprastai yra 0,25 mg. Ji geriama du arba tris kartus per dieną.
Vartojimo būdas. Vaistas geriamas.
4.3. Kontraindikacijos
Alprakso negalima vartoti, jei paciento jautrumas šiam vaistui ar kitiems benzodiazepinams padidėjęs arba jei sergama ūmine uždarojo kampo glaukoma.
4.4. Sąveika
Alprakso vartojant kartu su kitais CNS slopinančiais preparatais visų medikamentų sukeliamas slopinamasis poveikis tampa suminis. Cimetidinas, fluvoksaminas, geriamieji kontraceptikai alprakso klirensą mažina. Alprakso nerekomenduojama vartoti kartu su azolų grupės preparatais nuo grybelių.
4.5. Vartojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu, tinkamumas vaikams
Ar alprakso vartoti saugu nėščioms moterims, žindyvėms bei jaunesniems negu 18 metų vaikams, dar nenustatyta. Pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais jo vartoti nepatariama.
4.6. Nepageidaujamas poveikis
Klinikiniai tyrimai rodo, kad nepageidaujamas alprazolamo poveikis yra panašus į kitų benzodiazepinų, nors mieguistumas ir silpnas svaigulys atsiranda rečiau negu išgėrus diazepamo. Nepageidaujamas poveikis paprastai atsiranda gydymo pradžioje ir gydymą tęsiant toliau išnyksta. Dažniausiai pasireiškia mieguistumas ir silpnas svaigulys. Pastebėta, kad staigus alprakso vartojimo nutraukimas gali sukelti traukulius. Nuo alprakso gali pablogėti apetitas, laikinai išnykti ar sutrikti atmintis, sutrikti koordinacija, atsirasti neaiškus tarimas, skeleto ir raumenų silpnumas, niežulys, vaizdo dvejinimasis, lytinio potraukio pokytis, mėnesinės gali tapti nereguliarios, pasireikšti šlapimo nelaikymas ar susilaikymas. Alprakso vartojant ilgai, gali atsirasti pripratimas ir priklausomumas.
4.7. Perdozavimas
Alprakso perdozavus, gali atsirasti patologinis mieguistumas, suglumimas, judesių koordinacijos sutrikimas, refleksų susilpnėjimas ir koma. Gydoma palaikomosiomis priemonėmis: plaunamas skrandis, į veną lašinama skysčio, atlaisvinami kvėpavimo takai.
5. Farmakologiniai duomenys
5.1. Farmakodinamika
Alprazolamo poveikis centrinei nervų sistemai priklausomas nuo dozės: jis gali būti silpnas arba net sukelti miegą. Centrinę nervų sistemą 1,4-benzodiazepinų klasės medžiagos tikriausiai veikia, prisijungdamos keliose centrinės nervų sistemos vietose prie stereospecifinių receptorių. Tikslus jų veikimo būdas nežinomas.
Nerimas
Daugeliu tyrimų galutinai įrodyta, kad gydant jaunesnių suaugusių žmonių (Aden ir Thein, 1980; Chouinard ir bendradarbiai, 1982; Cohn, 1981; Davison ir bendradarbiai, 1983; Greiss ir Forgari, 1980; Maletzky, 1980; Rickels ir bendradarbiai, 1983) ir senų pacientų (Cohn, 1984) nerimo neurozę alprazolamas yra daug veiksmingesnis už placebą. Keturių savaičių gydymo pabaigoje buvo nustatytas statistiškai reikšmingas visų matuotų rodiklių pagerėjimas. Šių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo alprazolamo farmakologinio aktyvumo prasiplėtimas (pvz., mieguistumas). Kaip ir vartojant kitų benzodiazepinų, nepageidaujamas jo poveikis atsirado gydymo pradžioje ir silpnėjo gydymo metu.
Kelių tyrimų metu lygintas alprazolamo, diazepamo ir placebo poveikis. Kai kuriais jų nustatyta, kad alprazolamo ir diazepamo veiksmingumas panašus (Aden and Thein, 1980; Deivison et al., 1983; Rickels et al., 1983), dviejų tyrimų metu nustatyta, kad alprazolamas yra veiksmingesnis už diazepamą (Cohn, 1981; Maletzky, 1980). Visi penki tyrimai parodė, kad abu medikamentai yra veiksmingesni už placebą. Visų tyrimų metu mieguistumas atsirado reikšmingai rečiau arba tokia tendencija pasireiškė alprazolamo vartojusiems žmonėms.
Panika ir baimės
Chouinard ir bendradarbiai (1982), gydydami pacientus, kuriems buvo diagnozuotas nerimas ar panika, nustatė, kad alprazolamas yra veiksmingesnis už placebą. Sheehn (1982) paskelbė, kad alprazolamas „tarp benzodiazepinų yra unikalus“ dėl paniką šalinančių savybių, kadangi jis lengvina ne tik laukimo nerimą, bet ir apsaugo nuo panikos priepuolių, be to, švelnina su baime susijusį elgesį.
Paskutiniu tyrimu Sheehn ir bendradarbiai (1984) nustatė, kad alprazolamas sukelia „greitą ir specifinį ligonių, sergančių sunkia agorafobija (erdvės baime), gijimą“.
Depresija
Aden (1983) paskelbė, kad alprazolamas veiksmingai lengvina depresinę nuotaiką, kuri dažnai atsiranda pasireiškus nerimui. Be to, kai kuriuose darbuose teigiama, kad šiuo medikamentu galbūt galima veiksmingai gydyti pirminę depresiją. Tai dar kartą įrodo alprazolamo pranašumą, kadangi vyrauja nuomonė, jog benzodiazepinais gydyti depresinius sutrikimus nėra labai efektyvu (Schatzberg and Cole, 1978).
Feighner ir bendradarbiai (1983) atliko didelį ambulatorinių ligonių, atitinkančių St.Louis pirminės depresijos kriterijus (Feighner et al., 1972), tyrimą. Šiuo darbu, remiantis visapusiais veiksmingumo matavimais (išsamus Hamiltono depresijos skalės vertinimas, gydytojų ir ligonių nuomonė bei išsamus Hopkinso simptomų sąrašo vertinimas), buvo įrodyta, kad alprazolamas ir imipraminas yra lygiaverčiai ir pranašesni už placebą. Svarbiausia, kad alprazolamas (ir imipraminas) buvo veiksmingesnis už placebą klasterio subskalėje, vadinasi, jie tikrai mažina depresiją. Šio tyrimo metu alprazolamas dažniau sukėlė mieguistumą negu imipraminas, bet daug rečiau darė anticholinerginį šalutinį poveikį (burnos sausmė, matomo vaizdo neaiškumas, vidurių užkietėjimas, tachikardija ir t.t.).
Rickles ir bendradarbiai (1985) paskelbė panašių tyrimų, kurių metu buvo lyginamas alprazolamo, amitriptilino, doksepino ir placebo poveikis, rezultatus. Be to, tyrėjai pastebėjo, kad alprazolamo, amitriptilino ir doksepino poveikis nesiskiria, jei pacientai suskirstomi pagal kintamųjų skaičių, įskaitant nerimaujančių, sujaudintų ir vangių subtipų lyginimą, esamą ar buvusią endogenomorfinę depresiją, pradinį vangėjimo, pagrindinių depresijos simptomų ar nerimo laipsnį (lengvas ar sunkus sutrikimas), buvusių epizodų istoriją ir giminaičių depresiją ar alkoholizmą. Šio tyrimo metu alprazolamas nepageidaujamą anticholinerginį poveikį sukėlė rečiau negu tricikliai antidepresantai.
5.2. Farmakokinetika
Išgertas alprazolamas lengvai absorbuojamas, maksimali koncentracija atsiranda per vieną ar dvi valandas. Alprazolamo kiekis serume yra proporcingas dozei. Vartojant 0,5 – 3 mg, serume koncentracija būna 8 – 37 ng/ml. Alprazolamo pusinės eliminacijos periodas trunka 12 – 15 val. Daugiausia jo metabolizuojama į alfa hidroksialprazolamą, kurio aktyvumas atitinka maždaug pusę alprazolamo aktyvumo.
Absorbcija
Buvo atlikti alprazolamo ir lorazepamo bei diazepamo farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimai, kurių metu buvo vartojama viena kiekvieno vaisto dozė. Išgėrus 0,028 mg/kg kūno svorio alprazolamo suspensijos, po 1,4 val. maksimali vaisto koncentracija serume (Cmax) buvo 40mcg/l (Ellinwood et al., 1985). Maksimalios koncentracijos atsiradimo laikas (Tmax) yra beveik toks pats (1,7 val.), kokį nustatė Scavone ir bendradarbiai, davę gerti 1 mg tabletę (Scavone et al., 1987). Tie patys tyrinėtojai nustatė, kad išgėrus 1 mg tabletę Cmax būna 14,4 mcg/l, t.y. ji atitinka Ciraulo ir bendradarbių paveikslėlyje nurodytą 19 mcg/l koncentraciją, išgėrus 1 mg tabletę (Ciraulo et al., 1986). Davę gerti tokią pačią dozę, Smith ir bendradarbiai (Smith et al., 1984a) nustatė, kad Cmax yra panaši (17,4 mcg/l).
Vidutinė nusistovėjusi vaisto koncentracija, nustatyta pacientams, gydomiems nuo panikos daugkartinėmis geriamosiomis 1 mg dozėmis (3 mg, 6 mg ir 9 mg per dieną), yra atitinkamai 29,6 mcg/l, 61,5 mcg/l ir 102,9 mcg/l (Ciraulo et al., 1986). Vadinasi, tyrinėtame dozių diapazone, alprazolamo farmakokinetika yra tiesinė.
Smith ir Kroboth (1987) tyrė 4 geriamojo vaisto vartojimo būdus: a) po 2 mg kas 12 valandų, b) po 1 mg 4 kartus per dieną, c) po 0,25 mg kas valandą (iki 4 mg dozės), d) vartojant placebo. Pirmą dieną mėginių a), b) ir c) Cmax buvo atitinkamai 33,2 mcg/l, 25 mcg/l ir 32,3 mcg/l. Gydant a) būdu, Tmax 1,7 val. reikšmingai skiriasi nuo b) 13,4 val. ir c) 15 val. Alprazolamo akumuliacija kiekvienu atveju buvo pastebima po 4 gydymo dienų: Cmax padidėjo iki 56 mcg/l, 54,1 mcg/l ir 50,6 mcg/l, gydant atitinkamai a), b) ir c) būdu.
Pasiskirstymas
Išgėrus sveikam žmogui 1 mg tabletę, pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,8 l/kg (Smith et al., 1984a). Išgėrus vieną 1 mg tabletę, nutukusių žmonių organizme alprazolamo pasiskirstymo tūris (114 l) yra daug didesnis už kontrolinį (73 l) (Abernethy at al., 1983). Jaunų vyrų organizme (1,17 l/kg) pasiskirstymo tūris buvo daug didesnis už pagyvenusių (0,97 l/kg) (Greenblatt at al., 1983a). Alprazolamo pasiskirstymui moterų organizme amžius nedaro įtakos. Jei yra kepenų pažeidimas dėl alkoholio vartojimo, alprazolamo pasiskirstymo tūris išlieka nepakitęs (Juhl et al., 1984). 36 % alprazolamo suriša plazmos albuminai (Moshitto and Breenblatt, 1983). Pacientų, kurių inkstai pažeisti, organizme laisva alprazolamo frakcija(33,7 %) būna reikšmingai didesnė negu sveikų žmonių (31,9 %) (Ochs et al., 1986). Alprazolamas yra labai lipofiliškas, todėl maksimali jo koncentracija pelės smegenyse atsiranda praėjus minutei po vienos intraveninės dozės, o sušėrus 2,23 mg/kg kūno svorio - po 15 minučių. Vaisto sušėrus, koncentracija smegenyse su koncentracija kraujyje susilygina po 15 minučių (Tomas and July, 1976). Alprazolamo prasiskverbimo į moters pieną nenustatyta.
Metabolizmas ir išskyrimas
Alprazolamas labai metabolizuojamas, jį hidroksilina mikrosomų fermentų sistema. Šlapime rasti 29 metabolitai. Tik maždaug 20 % suvartotos alprazolamo dozės pašalinama nepakitusios (Reineke et al., 1978). Pagrindinis metabolitas yra alfa hidroksialprazolamas, kurio šlapime susikaupusiame radioaktyvume yra 17 % (Eberts et al., 1980). Maždaug 94 % visos dozės susikaupia per 72 valandas. Alfa hidroksialprazolamo yra plazmoje, jo yra mažiau negu 10 % nepakitusio alprazolamo koncentracijos (Smith and Kroboth, 1987), todėl šis metabolitas alprazolamo aktyvumo in vivo didinti neturėtų..
Vidutinis alprazolamo išskyrimo iš sveikų suaugusių žmonių organizmo pusperiodis yra 9,5 – 12 valandų, išgyvenančių paniką pacientų organizme jis trunka 10 valandų. Akumuliacijos koeficientas, t.y. ploto po ketvirtos dienos koncentracijos kreive (alprazolamo gerta po 2 mg kas 12 valandų) santykis su analogišku plotu po pirmos dienos koncentracijos kreive, yra lygus 2,05. Remiantis šiuo rezultatu, galima daryti išvadą, kad alprazolamo ir jo metabolitų akumuliacijos dydis turėtų būti panašus, todėl ilgai juo gydant, skirtingai negu vartojant diazepamo, metabolitų akumuliacija turėtų būti minimali. Nutukusių žmonių organizme alprazolamo išskyrimo pusperiodis yra reikšmingai ilgesnis (Abernethy et al., 1983), klirensas sumažėjęs, bet skirtumas nepatikimas. 8 dienas kas 8 valandos geriant 0,5 mg alprazolamo dozę (Smith et al., 1983b) nustatyta, kad rūkymas jo išskyrimą greitina. Alprazolamo pusinės eliminacijos iš rūkalių organizmo periodo trukmė (9,5 val.), palyginti su nerūkančių žmonių (14, 2 val.) yra nedidelė.
Iš pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, organizmo alprazolamo pusinės eliminacijos periodas nesiskiria nuo jo pusinės eliminacijos periodo iš sveikų žmonių organizmo (Ochs et al., 1986), tačiau iš ligonių, kurių kepenys alkoholio pažeistos, pusinės eliminacijos iš organizmo periodas yra ilgesnis (19,7 valandos), o klirensas mažesnis. Remiantis šiais duomenimis, galima daryti išvadą, kad alprazolamo akumuliacijos neturėtų atsirasti pacientų, sergančių inkstų liga organizme, tačiau žmonių, sergančių kepenų liga, jo dozę dėl farmakokinetikos pokyčių būtina koreguoti.
5.3. Ikiklinikinių preparato saugumo tyrimų duomenys
Kancerogeninis, mutageninis poveikis, toksinis poveikis vaisingumui
Dvejus metus trukusių biologinių tyrimų metu žiurkėms kasdien sugirdžius ne didesnę kaip 30 mg/kg kūno svorio alprazolamo dienos dozę (150 kartų didesnę už maksimalią rekomenduojamą 10 mg dienos dozę žmogui), pelėms – ne didesnę kaip10 mg/kg kūno svorio dienos dozę (50 kartų didesnę už maksimalią rekomenduojamą dienos dozę žmogui), vaisto gebėjimo skatinti vėžio atsiradimą nepastebėta.
Mikrobranduolių tyrimo duomenimis, kurio metu žiurkėms buvo vartojamos ne didesnės kaip 100 mg/kg kūno svorio dozės, kurios yra 500 kartų didesnės už maksimalią rekomenduojamą 10 mg dienos dozę žmogui, nustatyta, kad jis nėra mutageniškas. Alprazolamo mutageninio poveikio požymių nenustatyta ir DNR pažeidimo, šarmo išplovimo ar Ames mėginių in vitro metu.
Ne didesnė kaip 5 mg/kg kūno svorio alprazolamo dienos dozė, kuri yra 25 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg dienos dozę žmogui, žiurkių vaisingumui įtakos nedarė.
6. Farmaciniai duomenys
6.1. Pagalbinės medžiagos
Laktozė
Krakmolas
Povidonas K-30
Dioktilnatrio sulfosukcinatas
Tartrazino geltonasis ISI
Išgrynintas vanduo
Magnio stearatas
Talkas
6.2. Nesuderinamumas
Nepastebėtas.
6.3. Tinkamumo laikas
3 metai.
6.4. Laikymo sąlygos
Vaistą reikia laikyti sausoje, tamsioje vietoje, žemesnėje negu 30 C temperatūroje.
6.5. Pakuotė
Kartoninė dėžutė, kurioje yra iš aliuminio folijos ir polivinilchlorido pagaminti lizdiniai lapeliai. Juose supakuota 400, 100 arba 30 tablečių.