Ketilept

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ketilept 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

150 mg plėvele dengta tabletė: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kvetiapino (atitinka 172,7 mg kvetiapino hemifumarato).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje Ketilept 150 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 24 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Ketilept 150 mg plėvele dengtos tabletės – šviesiai rausvos spalvos, bekvapės ar beveik bekvapės, ovalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaustos dvi stilizuotos, viena prieš kitą stovinčios E raidės, bei dalijimo įranta kitoje pusėje. Tabletę galima padalinti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Šizofrenijos gydymas.

Vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas.

Su bipoliniu sutrikimu susijusių depresijos epizodų gydymas.

Tolesnių depresijos, manijos ir mišrių epizodų profilaktika pacientams, kurie reagavo į manijos, mišrių arba depresijos epizodų gydymą kvetiapinu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kiekviena indikacija turi skirtingą dozavimo planą. Dėl to būtina užtikrinti, kad pacientas gautų aiškią informaciją apie jo ligai tinkamą dozavimą.

Vartojimo metodas

Ketilept galima vartoti su maistu arba be jo.

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms

Šizofrenijos gydymas

Ketilept reikia vartoti du kartus per parą.

Bendra paros dozė pirmąsias 4 gydymo dienas yra 50 mg (pirmą dieną), 100 mg (antrą dieną), 200 mg (trečią dieną) ir 300 mg (ketvirtą dieną).

Nuo 4-os dienos įprastinė veiksminga Ketilept dozė yra 300–450 mg per parą.

Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą, paros dozę galima parinkti nuo 150 iki 750 mg.

Manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas

Ketilept reikia vartoti du kartus per parą. Bendra paros dozė pirmąsias 4 gydymo dienas yra: 100 mg (pirmą dieną), 200 mg (antrą dieną), 300 mg (trečią dieną) ir 400 mg (ketvirtą dieną). Toliau iki 6 dienos reikėtų pasiekti ne didesnę kaip 800 mg paros dozę, didinant vaisto dozę ne daugiau kaip po 200 mg per parą. Atsižvelgiant į individualų klinikinį atsaką ir toleravimą, dozę galima koreguoti nuo 200 iki 800 mg per parą. Įprastinė veiksminga dozė yra 400–800 mg per parą.

Su bipoliniu sutrikimu susijusių depresijos epizodų gydymas

Ketilept reikia vartoti vieną kartą per parą prieš miegą.

Visa paros dozė pirmosioms keturioms gydymo dienoms yra 50 mg (pirmą dieną), 100 mg (antrą dieną), 200 mg (trečią dieną) ir 300 mg (ketvirtą dieną). Rekomenduojama paros dozė yra 300 mg.

Priklausomai nuo klinikinio atsako, dozę galima palaipsniui didinti iki 600 mg per parą.Antidepresinis poveikis pasireiškė vartojant 300–600 mg per parą, tačiau trumpai 600 mg dozę vartojusiems pacientams, palyginti su pacientais, vartojusiais 300 mg dozę, papildomos naudos nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

Manijos, depresijos ir mišrių epizodų, sergant bipoliniu sutrikimu, pasikartojimų prevencija

Pacientai, kurių ūminis bipolinis sutrikimas buvo sėkmingai gydomas kvetiapinu, turėtų tęsti gydymą tomis pačiomis dozėmis. Dozę reikia pritaikyti atsižvelgiant į atskiro paciento klinikinį atsaką ir toleravimą, vartojant 300–800 mg du kartus per parą. Palaikomojo gydymo metu svarbu vartoti mažiausią veiksmingą dozę.

Bipolinės depresijos gydymą turėtų taikyti gydytojas, turintis bipolinio sutrikimo gydymo patirties.

Senyviems pacientams

Kaip ir kitus antipsichozinius ir antidepresantus, Ketilept reikėtų atsargiai vartoti senyvo amžiaus pacientams, ypač pradiniu dozavimo laikotarpiu.

Atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir tai, kaip konkretus pacientas toleruoja gydymą, gali prireikti lėtesnio Ketilept dozės nustatymo ir mažesnių gydomųjų paros dozių nei vartojamos jaunesniems pacientams.

Vidutinis kvetiapino plazmos klirensas vyresnių nei 65 metų amžiaus pacientų organizme gali sumažėti 30–50%, palyginti su jaunesniais pacientais.

Šio vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas bipolinio sutrikimo struktūros depresiniu epizodu sergantiems pacientams, vyresniems kaip 65 metų, vertinamas nebuvo.

Panašiai kaip ir senyvo amžiaus pacientams, lėtesnis dozės titravimas ir mažesnės gydomosios dozės rekomenduojamos išsekusiems arba turintiems polinkį į hipotenzines reakcijas pacientams.

Vaikų populiacija

Vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams kvetiapino vartoti nerekomenduojama, nes trūksta duomenų, kurie pagrįstų vaistinio preparato vartojimą šioje amžiaus grupėje. Placebu kontroliuojamu tyrimų metu gauti įrodymai pateikti 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nebūtina.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, ir kepenų ligomis sergančių pacientų organizme išgerto junginio plazmos klirensas yra 30% mažesnis nei sveikų žmonių organizme. Todėl kvetiapino reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems kepenų funkcijos sutrikimu, ypač pradinėje gydymo fazėje. Rekomenduojama pradinė dozė – 25 mg per parą. Ją reikėtų didinti kas dieną po 25–50 mg, kol bus pasiekta veiksminga dozė, atsižvelgiant į klinikinį poveikį ir paciento individualų toleravimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, kurios išvardintos 6.1 skyriuje.

Negalima kartu su Ketilept vartoti citochromo P450 3A4 inhibitorių, tokių kaip ŽIV proteazės inhibitorius, azolo grupės antigrybelinių preparatų, eritromicino, klaritromicino ir nefazodono (taip pat žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ketilept vartojamas pagal kelias indikacijas, todėl jo saugumo pobūdį reikia vertinti, atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir vartojamą dozę.

Vaikų populiacija (10–17 metų)

Ketilept nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų, nes nepakanka duomenų, kuriais būtų galima pagrįsti vaistinio preparato vartojimą šio amžiaus pacientams. Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad, be suaugusiems žmonėms nustatyto žinomo saugumo profilio (žr. 4.8 skyrių), vaikams ir paaugliams, palyginti su suaugusiais žmonėmis, dažniau atsirasdavo tam tikrų nepageidaujamų reiškinių (padidėdavo apetitas, prolaktino koncentracija serume ir ekstrapiramidiniai simptomai) ir buvo nustatytas vienas anksčiau suaugusius pacientus tiriant nepasireiškęs nepageidaujamas poveikis – kraujo spaudimo padidėjimas. Vaikams ir paaugliams taip pat buvo nustatyta skydliaukės funkcijos tyrimų pokyčių.

Be to, ilgalaikio gydymo saugumas augimui ir brandai po 26 savaitės tiriamas nebuvo. Apie ilgalaikį poveikį pažinimo ir elgesio vystymuisi nežinoma.

Atliekant placebu kontroliuojamus tyrimus, kuriuose dalyvavo vaikai ir paaugliai, kvetiapinas buvo susijęs su padidėjusiu ekstrapiramidinių simptomų dažniu, palyginti su placebu, duodamu pacientams, sergantiems šizofrenija ir bipoline manija (žr. 4.8 skyrių).

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę ar klinikinės būklės pablogėjimas

Bipolinio sutrikimo metu pasireiškusi depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Be to, gydytojai turėtų apsvarstyti galimą su savižudybe susijusių reiškinių riziką, atsirandančią staiga nutraukus gydymą kvetiapinu ir sąlygojamą žinomų gydomai ligai būdingų rizikos veiksnių.

Kitos psichikos būklės, dėl kurių kvetiapinas skiriamas vartoti, taip pat gali sietis su padidėjusia su savižudybe susijusių reiškinių rizika. Be to, šios būklės gali būti sergant didžiosios depresijos epizodo metu. Todėl gydant pacientus kitomis psichikos ligomis reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių kaip ir gydant pacientus, sergančius didžiosios depresijos epizodu.

Pacientams, kuriems praeityje buvo su savižudybe susijusių poelgių, arba tiems pacientams, kurie parodė išreikštas savižudybės idėjas prieš gydymą, minčių apie savižudybę ar savižudybės ketinimų rizika didesnė ir gydymo metu juos reikia įdėmiai stebėti. Placebu kontroliuojamų antidepresinių vaistinių preparatų suaugusiųjų klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad jaunesniems kaip 25 metai pacientams, gydytiems antidepresantais, su savižudybe susijusių poelgių rizika didesnė palyginti su vartojusiais placebą.

Pacientus, ypač tuos, kuriems būdinga didelė rizika, reikia įdėmiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant vaistinio preparato dozę. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad būtina sekti bet kokius būklės pablogėjimo požymius, su savižudybe susijusius poelgius arba mintis apie savižudybę, taip pat kitus neįprastus elgesio pokyčius ir, jeigu jų atsiranda, nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Pacientų, kuriems bipolinio sutrikimo metu pasireiškė sunkios depresijos epizodai, trumpesnio laikotarpio placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu jaunesniems kaip 25 metų suaugusiems pacientams, gydytiems kvetiapinu, pastebėta didesnė, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, su savižudybe siejamų reiškinių rizika (atitinkamai 3%, palyginti su 0%).

Mieguistumas ir svaigulys

Gydymas kvetiapinu yra susijęs su mieguistumu ir jam giminingais simptomais, tokiais kaip raminamasis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kuriems pasireiškė bipolinė depresija, gydymo klinikinių tyrimų metu mieguistumas paprastai prasidėdavo per pirmąsias tris gydymo paras ir daugiausia būdavo lengvas ar vidutinio stiprumo. Jeigu pacientams, sergantiems su bipoliniu sutrikimu susijusia depresija, pasireiškia stiprus mieguistumas, jiems gali būti reikalingas dažnesnis kontaktas mažiausiai dvi savaites nuo mieguistumo pradžios arba kol pagerės simptomai, be to, galbūt reikės apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Gydymas kvetiapinu susijęs su ortostatine hipotenzija ir susijusiu svaiguliu (žr. 4.8 skyrių), kurie kaip ir mieguistumas pasitaiko dažniausiai pradiniu laikotarpiu, nustatant vaistinio preparato dozę. Dėl to pacientai, ypač senyvi, gali dažniau nugriūti ir susižeisti. Todėl pacientus reikia įspėti, kad jie būtų atsargūs, kol pripras prie galimo vaistinio preparato poveikio.

Širdies ir kraujagyslių sistemos liga

Kvetiapino reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, smegenų kraujagyslių ligomis ar kitomis būklėmis, kurių metu yra padidėjusi hipotenzijos tikimybė.

Kveitapinas gali sukelti ortostatinę hipotenziją, ypač pradiniame dozės titravimo periode; vyresnio amžiaus pacientams tai pasitaiko dažniau nei jaunesniems pacientams. Jai pasireiškus, svarstytinas dozės sumažinimo ar lėtesnio jos didinimo tikslingumas. Gretutinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams dozę gali būti tikslinga didinti lėčiau.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių tyrimų metu ir vartojant pagal PCS nurodymus nustatyta, kad kvetiapinas nėra susijęs su nuolatiniu absoliutaus QT intervalo pailgėjimu. Vaistiniui preparatui patekus į rinką, buvo pranešta apie QT intervalo pailgėjimą vartojant gydomąsias kvetiapino dozes (žr. 4.8 skyrių) ir perdozavus (žr. 4.9 skyrių). Kaip ir kitus antipsichozinius vaistus, kvetiapiną reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga ar kurių kraujo giminaičiams yra buvęs QT pailgėjimas. Panašiai kvetiapiną reikia atsargiai skirti vartoti kartu su QTc intervalą pailginančiais vaistais, neuroleptikais, ypač senyviems žmonėms, pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas, sergantiesiems staziniu širdies nepakankamumu, širdies hipertrofija, esant hipokalemijai ir hipomagnemijai (žr. 4.5 skyrių).

Senyvo amžiaus pacientai, sergantys su demencija susijusia psichoze

Su demencija susijusiai psichozei gydyti kvetiapinas neregistruotas.

Atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, demencija sergantiems ir kai kuriuos atipinius antipsichozinius preparatus vartojantiems pacientams nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika padidėja maždaug tris kartus. Tokio rizikos padidėjimo šioje tiriamųjų populiacijoje mechanizmas nežinomas. Su kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės susijusio pavojaus ir pavojaus kitoms populiacijoms padidėjimo galimybė nepaneigta. Jei yra insulto rizikos veiksnių, kvetiapino skiriama atsargiai.

Atipinių antipsichozinių vaistų metaanalizėje aprašyta, kad senyvo amžiaus pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, padidėja mirties rizika, palyginti su placebą vartojančiais pacientais.

Tačiau atliekant du 10 savaičių trukmės placebu kontroliuojamus kvetiapino klinikinius tyrimus su ta pačia pacientų populiacija (n = 710; amžiaus vidurkis – 83 metai, amžiaus intervalas – nuo 56 iki 99 metų), kvetiapinu gydytų pacientų mirštamumo dažnis buvo 5,5%, o placebą vartojusių pacientų grupėje – 3,2%. Šiuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavę pacientai mirė dėl įvairių priežasčių, kurios tokioje populiacijoje buvo tikėtinos. Šie duomenys nenurodo priežastinio ryšio tarp gydymo kvetiapinu ir senyvo amžiaus pacientų, sergančių demencija, mirties.

Epilepsijos traukuliai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepastebėta jokio epilepsijos traukulių pasireiškimo dažnio skirtumo tarp pacientų, gydomų kvetiapinu, ir vartojančiųjų placebą. Nėra duomenų apie traukulių pasireiškimo dažnį pacientams, kuriems preityje yra buvęs traukuliais pasireiškiantis sutrikimas. Kaip ir vartojant kitus antipsichozinius vaistus, rekomenduojama atsargiai skirti pacientams, kuriems anksčiau yra buvę epilepsijos traukulių (žr. 4.8 skyrių).

Vėlyvoji diskinezija

Vėlyvoji diskinezija yra negrįžtamasis nevalingais judesiais pasireiškiantis sutrikimas, kuris gali išsivystyti pacientams, gydytiems antipsichoziniais vaistais, tarp jų ir kvetiapinu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apsvarstyti dozės sumažinimo ar Ketilept vartojimo nutraukimo galimybę. Nutraukus gydymą vėlyvosios diskinezijos simptomai gali pasunkėti arba net atsirasti (žr. 4.8 skyrių).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, kvetiapinas, palyginti su placebu, buvo susijęs su ekstrapiramidinių simptomų padažnėjimui bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi nuo didžiosios depresijos epizodų (žr. 4.8 ir 5,1 skyrius).

Vartojant kvetiapiną gali pasireikšti akatizija, kuriai būdingas nemalonus ar varginantis nenustygimas vietoje ir poreikis judėti, dažnai taip pat išnyksta gebėjimas ramiai sėdėti ar stovėti. Šių sutrikimų pasireiškimo tikimybė būna didžiausia pirmąsias kelias gydymo savaites. Pasireiškus tokių simptomų, dozės didinimas gali būti kenksmingas.

Piktybinis neuroleptinis sindromas (PNS)

Piktybinis neuroleptinis sindromas yra gyvybei grėsminga būklė, kuri gali būti susijusi su gydymu antipsichoziniais vaistais, įskaitant kvetiapiną (žr. 4.8 skyrių). Jis pasireiškia hipertermija, sąmonės sutrikimu, raumenų rigidiškumu, autonominiu nestabilumu (neritmiška širdies veikla ar nestabilus kraujo spaudimas, prakaitavimas, aritmija) ir padidėjusia kreatinfosfokinazės koncentracija. Tokiu atveju Ketilept reikia nutraukti ir taikyti atitinkamą medicininį gydymą.

Sunki neutropenija

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu nedažnai pasireiškė sunki neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5 x 10⁹/l). Dauguma sunkios neutropenijos atvejų buvo nustatyti per pirmuosius du gydymo kvetiapinu mėnesius. Neaišku, ar tai buvo susiję su doze. Patirtis, sukaupta vaistui patekus į rinką, rodo, kad leukopenija ir (ar) neutropenija išnyksta, nutraukus gydymą kvetiapinu. Galimi neutropenijos rizikos veiksniai yra jau anksčiau buvęs mažas leukocitų kiekis (WBC) ir buvusi vaistų sukelta neutropenija. Pacientams, kurių organizme neutrofilų yra mažiau negu 1 x 10⁹/l, kvetiapino vartojimą reikia nutraukti. Reikia stebėti, ar šiems pacientams neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, bei tikrinti jų neutrofilų skaičių (kol jis taps didesnis negu 1,5 x 10⁹/l) (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Venų tromboembolija

Buvo pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant antipsichotinius vaistus. Kadangi antipsichotiniais preparatais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, prieš gydymą Ketilept ir gydymo metu turi būti nustatomi visi galimi VTE rizikos veiksniai bei imamasi profilaktinių priemonių.

Sąveika (taip pat žr. 4.5 skyrių)

Tuo pačiu metu vartojant kvetiapiną ir stiprų kepenų fermentų induktorių, tokį kaip karbamazepinas arba fenitoinas, gerokai sumažėja kvetiapino koncentracija kraujo plazmoje, todėl gydymas kvetiapinu gali būti ne toks veiksmingas. Pacientus, vartojančius kepenų fermentų induktorių, pradėti gydyti Ketilept reikia tik tokiu atveju, jeigu gydytojas nusprendžia, kad kvetiapino nauda didesnė nei rizika, nutraukus vartoti kepenų fermentų induktorių. Svarbu, kad šis kepenų fermentų induktorius būtų nutraukiamas laipsniškai ir, jei reikia, būtų pakeistas kepenų fermentų neveikiančiu analogu (pvz., natrio valproatu).

Kūno masė

Gauta pranešimų apie kvetiapiną vartojančių pacientų kūno masės prieaugį. Reikia juos sverti ir taikyti kliniškai būtinas priemones, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Hiperglikemija

Aprašyta retų atvejų, kai, vartojant kvetiapiną, pasireiškė hiperglikemija ir (arba) pasireiškė ar pasunkėjo diabetas (buvo net atvejų, kai pasireiškė ketoacidozė ar koma ir ištiko mirtis, žr. 4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai buvo gautas pranešimas apie svorio prieaugį (tai gali būti rizikos veiksnys). Pacientui rekomenduojamas atitinkamas klinikinis stebėjimas, atsižvelgiant į vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimo rekomendacijas. Vaistinius preparatus nuo psichozės, įskaitant kvetiapiną, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimų hiperglikemijos požymių ir simptomų (polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Jei pacientas serga cukriniu diabetu arba yra šios ligos rizikos veiksnių, tai reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės koncentracijos kraujyje reguliavimas. Be to, pacientą reikia reguliariai sverti.

Lipidai

Kvetiapino klinikinių tyrimų metu pastebėta trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir bendrojo cholesterolio koncentracijos padidėjimo bei didelio tankio lipoproteinų (DTL) koncentracijos sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jeigu kliniškai tikslinga, lipidų pokyčius reikia pašalinti.

Metabolizmo sutrikimų rizika

Atsižvelgiant į klinikinių tyrimų metu nustatytus kūno svorio, gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. „Hiperglikemija“) ir lipidų koncentracijos pokyčius manoma, kad šiuo vaistiniu preparatu gydomiems pacientams (taip pat ir tiems, kurių rodmenys iki gydymo buvo normalūs) gali padidėti metabolizmo sutrikimų rizika, kurią būtina koreguoti atsižvelgiant į klinikinį poreikį (taip pat žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Gydant kvetiapinu pasireiškė disfagija (žr. 4.8 skyrių) ir aspiracija. Pacientams, kuriems gresia aspiracinė pneumonija, Ketilept vartoti atsargiai.

Pankreatitas

Klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie pankreatito atvejus. Nors pankreatito rizikos veiksnių buvo nustatyta ne visais pateikus į rinką praneštais atvejais, tačiau daugelis pacientų jų turėjo – tai buvo padidėjusi trigliceridų koncentracija (žr. 4.4 skyrių), tulžies pūslės akmenys, alkoholinių gėrimų vartojimas.

Poveikis kepenims

Atsiradus geltai, Ketilept gydymą reikėtų nutraukti.

Papildoma informacija

Yra nedaug duomenų apie kvetiapino derinimą su divalproeksu ar ličiu, gydant vidutinio sunkumo ar sunkius manijos epizodus. Tačiau kombinuotas gydymas buvo gerai toleruojamas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Paaiškėjo, kad trečią gydymo savaitę pasireiškė suminis poveikis.

Ūminio nutraukimo simptomai

Yra aprašyta, kad staiga nutraukus kvetiapino vartojimą atsirado ūminių nutraukimo simptomų, tokių kaip nemiga, pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Patartina vaistinio preparato vartojimą nutraukti palaipsniui, mažiausia per vieną ar dvi savaites (žr. 4.8 skyrių).

Laktozė

Ketilept sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl pagrindinio Ketilept kvetiapino poveikio centrinei nervų sistemai jį vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu reikia atsargiai.

Citochromas P450 (CYP) 3A4 yra fermentas, labiausiai atsakingas už citochromo P450 veikiamą kvetiapino metabolizmą. Atliekant sąveikos tyrimą su sveikais savanoriais, kvetiapiną (25 mg dozę) skiriant kartu su ketokonazolu, CYP3A4 inhibitoriumi, kvetiapino AUC padidėjo 5–8 kartus. Remiantis šiais duomenimis, negalima vartoti kvetiapino ir CYP3A4 inhibitorių tuo pačiu metu. Be to, vartojant kvetiapiną nerekomenduojama gerti greipfrutų sulčių.

Kartotinių dozių tyrimo su pacientais metu, vertinant kvetiapino farmakokinetiką prieš skiriant karbamazepiną (žinomas kepenų fermentų induktorius) ir gydant karbamazepinu, nustatyta, kad kartu vartojant karbamazepiną labai padidėjo kvetiapino klirensas. Šis klirenso padidėjimas sumažino sisteminį kvetiapino poveikį (matuojamas AUC) vidutiniškai 13%, palyginti su kvetiapino klirensu, nustatytu vartojant vieną vaistinį preparatą, tačiau stipresnis poveikis pasireiškė tik kai kuriems pacientams. Dėl šios sąveikos gali sumažėti kvetiapino koncentracija plazmoje, o tai gali pakeisti gydymo kvetiapinu efektyvumą.

Vartojant kvetiapiną kartu su fenitoinu (mikrosomų izofermentų induktoriumi), gerokai padidėja kvetiapino klirensas, maždaug 450 %. Kepenų fermentų induktorių vartojančius pacientus galima gydyti Ketilept tik tokiu atveju, jeigu gydytojas nusprendžia, kad gydymo Ketilept nauda yra svarbesnė už gydymo kepenų fermentų induktoriais nutraukimo riziką. Svarbu, kad bet kokie gydymo kepenų fermentų induktoriumi pokyčiai būtų laipsniški ir prireikus būtų galima pakeisti vaistiniu preparatu, kuris neaktyvina kepenų fermentų (pvz., natrio valproatu) (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Cimetidinas (žinomas P450 inhibitorius) kartu vartojamo kvetiapino farmakokinetikai įtakos neturėjo.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai nuo psichozės risperidonas ar haloperidolis reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi. Tioridazinas padidino geriamojo kvetiapino plazmos klirensą maždaug 70%.

Kartu vartojami antidepresantai imipraminas (CYP2D6 inhibitorius) ar fluoksetinas (CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius) reikšmingos įtakos kvetiapino farmakokinetikai neturi.

Kartu vartojamas kvetiapinas įtakos ličio farmakokinetikai neturėjo.

Vartojant kvetiapiną (250 mg 3 k./d.), vidutinis geriamojo lorazepamo (vienkartinė 2 mg dozė) plazmos klirensas sumažėjo 20%.

Kartu vartojami natrio valproatas ir kvetiapinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai neturėjo. Retrospektyviojo vaikų ir paauglių, vartojusių valproato, kvetiapino arba jų abiejų, tyrimo metu leukopenija ir neutropenija šių vaistinių preparatų derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau negu bet kurios monoterapijos grupės.

Oficialių sąveikos tyrimų su dažniausiai vartojamais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais nebuvo atlikta.

Kvetiapiną vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą ar ilgina QTc intervalą, reikia atsargiai.

Gauta pranešimų apie klaidingai teigiamus metadono ir triciklių antidepresantų imunofermentinių tyrimų duomenis kvetiapiną vartojantiems pacientams. Abejotinus imunofermentinių tyrimų duomenis rekomenduojama patvirtinti tinkamais chromatografiniais metodais.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Nenustatyta, ar kvetiapinas saugus ir veiksmingas moterims nėštumo laikotarpiu. Iki šiol tyrimai su gyvūnais jokio žalingo poveikio požymių neparodė, tačiau galimas poveikis vaisiaus akims tiriamas nebuvo.

Nėštumo metu Ketilept galima vartoti tik, kad nauda yra didesnė už galimą pavojų. Po kvetiapino pavartojimo nėštumo metu naujagimiams pastebėta nutraukimo simptomų.

Naujagimiams, kurie nėštumo trečiojo trimestro metu buvo paveikti antipsichotiniais vaistiniais preparatais (įskaitant kvetiapiną), kyla šalutinio poveikio rizika, įskaitant ekstrapiramidinius ir / arba nutraukimo simptomus, kurie gali skirtis pagal sunkumą ir trukmę po gimimo. Buvo gauta pranešimų apie sujaudinimą, hipertoniją, hipotoniją, tremorą / drebėjimą, mieguistumą, kvėpavimo slopinimą ir maitinimosi sutrikimą. Dėl šios priežasties naujagimius reikia atidžiai stebėti.

Žindymo laikotarpis

Publikuota pranešimų apie tai, kad kvetiapinas išsiskiria į moters pieną, tačiau informacija apie išskiriamą jo kiekį yra prieštaringa. Todėl žindančioms motinoms reikia patarti nežindyti kūdikio, kol vartoja kvetiapino.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atsižvelgiant į pagrindinį kvetiapino poveikį centrinei nervų sistemai, manoma, kad šis vaistinis preparatas gali trikdyti veiklą, kuriai reikia sutelkto dėmesio. Dėl to pacientui reikia patarti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol paaiškės jo individualus jautrumas šio vaistinio preparato poveikiui.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios praneštos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pasireiškusios vartojant kvetiapiną yra mieguistumas, galvos svaigimas, burnos džiūvimas, lengva astenija, vidurių užkietėjimas, tachikardija, ortostatinė hipotenzija ir dispepsija.

Vartojant kvetiapiną, kaip ir kitus antipsichozinius vaistus, yra buvę svorio padidėjimo, sinkopės, neuroleptinio piktybinio sindromo, leukopenijos, neutropenijos ir periferinės edemos atvejų.

Nepageidaujamo poveikio dažnis, pasireiškiantis vartojant kvetiapiną, suskirstytas pagal kūno organų sistemas apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažnas: sumažėjusi hemoglobino koncentracija²³

Dažnas: leukopenija^1,29, sumažėjęs neutrofilų kiekis, padidėjęs eozinifilų kiekis²⁸

Nedažnas: trombocitopenija, anemija, sumažėjęs trombocitų kiekis¹⁴

Retas: agranulocitozė²⁷

Dažnis nežinomas: neutropenija¹

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažnas: padidėjęs jautrumas (įskaitant alergines odos reakcijas)

Labai retas: anafilaksinė reakcija⁶

Endokrininiai sutrikimai

Dažnas: hiperprolaktinemija¹⁶, sumažėjusi bendrojo T₄ koncentracija²⁵, sumažėjusi laisvojo T₄ koncentracija²⁵, sumažėjusi bendrojo T₃ koncentracija²⁵, padidėjusi TSH koncentracija²⁵

Nedažnas: sumažėjusi laisvojo T₃ koncentracija²⁵, hipotirozė ²²

Labai retas: sutrikusi antidiuretinio hormono sekrecija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažnas: padidėjusi trigliceridų koncentracija serume^{11, 31} padidėjusi bendro (ypač MTL) cholesterolio koncentracija ^{12, 31}, sumažėjusi DTL cholesterolio koncentracija ^{18, 31}, svorio prieaugis ^{9, 31}

Dažnas: padidėjęs apetitas, iki hiperglikeminės padidėjusi gliukozės koncentracija ^{7, 31}

Nedažnas: hiponatremija²⁰, cukrinis diabetas ^{1, 5, 6}

Retas: metabolizmo sutrikimų sindromas³⁰

Psichikos sutrikimai

Dažnas: nenormalūs sapnai, košmarai, mintys apie savižudybę ir savižudiškas elgesys²¹

Retas: somnambulizmas ir kiti susiję reiškiniai, pvz., kalbėjimas miegant ir su miegu susiję valgymo sutrikimai

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas: galvos svaigimas^{4, 17}, mieguistumas^{2, 17}, galvos skausmas

Dažnas: apalpimas^{4, 17}, ekstrapiramidiniai simptomai^{1, 22}, dizartrija

Nedažnas: traukuliai¹, neramių kojų sindromas, vėlyvoji diskinezija^1,6

Akių sutrikimai

Dažnas: vaizdo ryškumo sumažėjimas

Širdies sutrikimai

Dažnas: tachikardija⁴, palpitacija²⁴

Nedažnas: pailgėjęs QT intervalas ^{1,13, 19}, bradikardija³³

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: ortostatinė hipotenzija^{4, 17}

Retas: venų tromboembolija ¹

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnas: sloga, dusulys²³

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnas: burnos džiūvimas

Dažnas: vidurių užkietėjimas, dispepsija, vėmimas²⁶

Nedažnas: disfagija⁸

Retas: pankreatitas¹

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažnas: padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija serume³, padidėjusi gama-GT koncentracija³

Reti: gelta⁶, kepenų uždegimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retas: angioedema⁶, Stivenso ir Džonsono sindromas⁶

Dažnis nežinomas: toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai retas: rabdomiolizė

Nėštumo, pogimdyminė ir perinatalinė būklės

Dažnis nežinomas: vaistinio preparato nutraukimo sindromas naujagimiui³²

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažnas: lytinės veiklos sutrikimas

Retas: priapizmas, galaktorėja, krūtų pabrinkimas, menstruacijų sutrikimai

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažnas: nutraukimo simptomai^{1, 10}

Dažnas: lengva astenija, periferinė edema, irzlumas, karščiavimas

Retas: piktybinis neurolepsinis sindromas¹, hipotermija

Tyrimai

Retas: kreatinkinazės kiekio kraujyje padidėjimas¹⁵

¹ Žr. 4.4 skyrių.

² Mieguistumas dažniausiai pasireiškia per pirmas dvi gydymo savaites ir paprastai, tęsiant kvetiapino vartojimą, praeina.

³ Kai kuriems kvetiapiną vartojantiems pacientams pasireiškė nesimptominis transaminazių (ALT, AST) ar gama-GT koncentracijos kraujo serume padidėjimas (nustatytas nukrypimas nuo normalaus iki ≥ 3x viršutinė normos riba bet kutiuo metu). Kvetiapiną vartojant toliau, šių fermentų koncentracijos paprastai sunormalėdavo.

⁴ Kvetiapinas, kaip ir kitokie adrenerginius alfa₁ receptorius blokuojantys antipsichoziniai preparatai, gali sukelti ortostatinę hipotenziją, susijusią su galvos svaigimu, tachikardija, kai kuriems pacientams – apalpimu, ypač pradiniu dozės titravimo laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių).

⁵ Labai retai gauta pranešimų apie cukrinio diabeto pasunkėjimą.

⁶ Šių su vaistinio preparato vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas remiantis tik duomenimis, sukauptais vaistui patekus į rinką.

⁷ Bent vienu atveju gliukozės kiekis nevalgius buvo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) arba pavalgius ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l).

⁸ Disfagijos padažnėjimas vartojant kvetiapiną, palyginti su placebu, buvo pastebėtas tik bipolinės depresijos klinikinių tyrimų metu.

⁹ Pagrįstas > 7% kūno svorio padidėjimu nuo pradinio kūno svorio. Daugiausia pasireiškė pirmosiomis gydymo savaitėmis.

¹⁰ Trumpalaikių, placebu kontroliuojamų monoterapijos klinikinių tyrimų, kurių metu įvertinti nutraukimo simptomai, buvo pastebėta tokių nutraukimo simptomų: nemiga, pykinimas, galvos skausmas, viduriavimas, vėmimas, galvos svaigimas ir irzlumas. Po vaisto nutraukimo praėjus vienai savaitei šių reakcijų dažnis reikšmingai sumažėjo.

¹¹ Mažiausiai vienu atveju trigliceridų ≥ 200 mg/dl (2,258 mmol/l) (18 metų arba vyresni pacientai) arba ≥ 150 mg/dl (1,694 mmol/l) (jaunesni kaip 18 metų pacientai).

¹² Mažiausiai vienu atveju cholesterolio ≥ 6,2064 mmol/l (18 metų arba vyresni pacientai) arba ≥ 5,172 mmol/l (jaunesni kaip 18 metų pacientai). Labai dažnai pastebėtas MTL padidėjimas ≥ 0,769 mmol/l. Tarp pacientų, kurių MTL padidėjo, vidutinis pokytis tarp jų buvo ≥ 1,07 mmol/l.

¹³ Žr. toliau pateiktą tekstą.

¹⁴ Mažiausiai vienu atveju kraujo plokštelių ≤ 100 x 10⁹/l.

¹⁵ Remiantis klinikiniu tyrimu, pranešimai apie nepageidaujamą kraujo kreatinkinazės padidėjimo reiškinį yra nesusiję su piktybiniu neurolepsiniu sindromu.

¹⁶ Prolaktino kiekis bet kuriuo metu vyresniems negu 18 metų pacientams: > 20 mikrogramų/l (> 869,56 pmol/l) vyrams, > 30 mikrogramų/l (> 1304,34 pmol/l) moterims.

¹⁷ Gali skatinti pargriuvimus.

¹⁸ DTL bet kuriuo metu: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) vyrams; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) moterims.

¹⁹ Įskaičiuoti pacientai, kurių koreguotas QT intervalas, buvęs < 450 msek. trukmės, pailgėjo ≥ 30 msek. ir pasidarė ≥ 450 msek. Placebu kontroliuojamų kvetiapino tyrimų metu vidutinis pokytis ir pacientų, kuriems nustatytas klinikai reikšmingas pailgėjimas, procentas kvetiapino ir placebo grupėse buvo panašus.

²⁰ Bent vieną kartą nustatytas nukrypimas nuo >132 mmol/L iki <132 mmol/L.

²¹ Pranešimų apie mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį gauta vartojant kvetiapino ar netrukus po jo vartojimo (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

²² Žr. 5.1 skyrių.

²³ Visų tyrimų, įskaitant atvirus jų tęsinius, metu sumažėjusi hemoglobino koncentracija (≤ 13 g/dl [8,07 mmol/l] vyrams, ≤ 12 g/dl [7,45 mmol/l] moterims) bent kartą nustatyta 11 % kvetiapino vartojusių pacientų.  Vidutinis didžiausias hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, bet kuriuo laiku nustatytas šiems pacientams, buvo 1,5 g/dl.

²⁴ Gautų pranešimų duomenimis, dažnai kartu būdavo tachikardija, galvos svaigimas, ortostatinė hipotenzija ir (arba) širdies ar kvėpavimo takų liga.

²⁵ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Bendrojo T₄, laisvojo T₄, bendrojo T₃ ir laisvojo T₃ nukrypimais laikyta bet kuriuo metu nustatyta mažesnė kaip 0,8 x apatinė normos riba (pmol/L) koncentracija, TSH – didesnė kaip 5 mIU/l koncentracija.

²⁶ Remiantis padidėjusio vėmimo dažnio senyviems pacientams (vyresniems kaip 65 metų) duomenimis.

²⁷ Neutrofilų skaičiaus pokytis, kai iki gydymo jų buvo ≥ 1,5·10⁹/l, o bet kuriuo laiku gydant rasta 0,5·10⁹/l.

²⁸Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Eozinofilų kiekio nukrypimu laikyta bet kuriuo metu nustatyta ≥ 1 x 10⁹/L.

²⁹ Visų klinikinių tyrimų metu užfiksuoti potencialiai reikšmingi klinikai nukrypimai, kai koncentracija iki gydymo buvo normali. Laeukocitų kiekio nukrypimu laikyta bet kuriuo metu nustatyta ≤ 3x10⁹/L.

³⁰ Remiantis visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu gautais metabolinio sindromo nepageidaujamo reiškinio pranešimais.

³¹ Kai kuriems pacientams klinikinių tyrimų metu nustatytas daugiau kaip vieno metabolinio rizikos veiksnio (kūno svoris, gliukozės koncentracija kraujyje, lipidų koncentracija) pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).

³² Žr.4.6 skyrių.

^(**33) Gali pasireikšti iš karto pradėjus gydymą ar šiek tiek vėliau ir būti susijusi su hipotenzija ir (arba) sinkope. Dažnis apskaičiuotas pagal bradikardijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių pranešimus visų kvetiapino klinikinių tyrimų metu.

Gauta pranešimų, kad vartojant neuroleptikus yra buvę QT pailgėjimo, skilvelių aritmijos, staigios neaiškių priežasčių sukeltos mirties, širdies sustojimo ir Torsade de Pointes atvejų, kurie, kaip manoma, yra antipsichozinių vaistų grupės preparatams būdingas poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija (10–17 metų)

Anksčiau aprašytus suaugusiems žmonėms būdingus NRV reikėtų turėti omenyje gydant vaikus ir paauglius. Toliau pateiktoje lentelėje pateikti nepageidaujami reiškiniai, vaikams ir paaugliams (10–17 metų) pasireiškiantys dažniau nei suaugusiems žmonėms arba suaugusiems žmonėms nenustatyti.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažnas: padidėjęs apetitas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas: ekstrapiramidiniai simptomai¹

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas: irzlumas²

Tyrimai

Labai dažnas: prolaktino kiekio padidėjimas³, kraujo spaudimo padidėjimas⁴

¹ Žr. 5.1 skyrių.

² Pastaba: dažnis toks pat kaip suaugusiųjų, bet irzlumas gali būti susijęs su skirtingais klinikiniais poveikiais vaikams ir paaugliams, palyginti su suaugusiais žmonėmis.

³ Prolaktino kiekiai bet kuriuo metu (jaunesniems kaip 18 metų pacientams): > 20 mikrogramų/l (> 869,56 pmol/l) vyrams; > 26 mikrogramai/l (> 1130,428 pmol/l) moterims. Mažiau nei 1% pacientų prolaktino kiekis padidėjo > 100 mikrogramų/l.

⁴ Remiantis dviem trumpalaikiais (3–6 savaičių) placebu kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo vaikai ir paaugliai, sistolinio kraujo spaudimo poslinkiai virš kliniškai reikšmingų ribų (pritaikyta pagal Sveikatos kriterijų nacionalinį institutą [angl. National Institute of Health criteria] arba sistolinio > 20 mmHg ar diastolinio >10 mmHg kraujospūdžio padidėjimas, matuojant bet kuriuo metu.

4.9 Perdozavimas

Dauguma pastebėtų apsinuodijimo simptomų ir požymių (mieguistumas, sedacija, tachikardija, hipotenzija) buvo sustiprėjusio farmakologinio poveikio pasekmės.

Gauta pranešimų, kad klinikinių tyrimų metu yra buvę mirties atvejų dėl ūminio perdozavimo, pavartojus 13,6 g dozę, o vaistui patekus į rinką mirties atvejų būta išgėrus ne mažesnę kaip 6 g vieno kvetiapino dozę, tačiau buvo pranešta ir apie pacientų, ūmiai perdozavusių ne didesnę kaip 30 g dozę, pasveikimą. Vaistui patekus į rinką labai retai gauta panešimų, kad perdozavus vieno kvetiapino ištiko mirtis, koma. Be to, perdozavus atskirai vartoto kvetiapino, pranešta apie tokius reiškinius: pailgėjęs QT intervalas, traukuliai, epilepsinė būklė, rabdomiolizė, susilpnėjęs kvėpavimas, šlapimo susilaikymas, sutrikusi orientacija, karščiavimas, ir (arba) psichomotorinis sujaudinimas.

Pacientams, ir anksčiau sirgusiems sunkia kardiovaskuline liga, gali būti didesnė perdozavimo padarinių rizika (žr. 4.4 skyrių Širdies ir kraujagyslių sistemos liga).

Gydymas

Specifinio priešnuodžio kvetiapinui nėra. Sunkaus apsinuodijimo atveju reikia pagalvoti apie kelių vaistinių preparatų suvartojimo galimybę ir yra rekomenduojama taikyti intensyvios slaugos priemones, tarp jų kvėpavimo takų praeinamumo atkūrimą ir palaikymą, pakankamo aprūpinimo deguonimi užtikrinimą, plaučių ventiliaciją bei širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą ir palaikymą. Nors absorbcijos stabdymas, taikomas perdozavimo atveju, tiriamas nebuvo, sunkiais atvejais reikia pagalvoti apie skrandžio plovimą, kurį, jei įmanoma, reikia atlikti per vieną valandą nuo vaistų prarijimo. Reikia apsvarstyti aktyvintos anglies vartojimo galimybę.

Perdozavus kvetiapino pasireiškusią gydymui nepasiduodančią hipotenziją reikia atitinkamai gydyti, t. y. skirti skysčių į veną ir (arba) simpatomimetikų, tačiau netinka epinefrinas ir dopaminas, kadangi kvetiapinui užblokavus alfa receptorius, gali pasunkėti hipotenzija dėl beta receptorių stimuliavimo.

Atidi medicininė priežiūra ir būklės stebėjimas reikalingas tol, kol pacientas pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antipsichoziniai vaistai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai.

ATC kodas – N05A H04.

Veikimo mechanizmas

Kvetiapinas yra atipinis antipsichozinis vaistas. Kvetiapinas ir jo veiklus žmogaus plazmos metabolitas norkvetiapinas, sąveikauja su daugelio neuromediatorių receptoriais. Kvetiapinui ir norkvetiapinui yra būdingas afinitetas smegenų serotonino (5-HT_{2 A}) bei dopamino D₁ ir D₂ receptoriams. Manoma, kad šis antagonizmo receptoriams derinys, kurio selektyvumas 5-HT_{2 A} receptoriams didesnis nei dopamino D₂- receptoriams, lemia klinikines antipsichozines kvetiapino savybes bei silpnesnį šalutinį poveikį ekstrapiramidinei sistemai, palyginti su tipiniais antipsichotikais. Be to, norkvetiapinui būdingas didelis afinitetas norepinefrino nešikliui (NEN). Kvetiapinui ir norkvetiapinui taip pat būdingas didelis afinitetas histaminerginiams ir adrenerginiams alfa₁ receptoriams bei mažesnis adrenerginiams alfa₂ ir serotonino 5-HT_1A receptoriams. Kvetiapinas neturi pastebimo afiniteto cholinerginiams muskarininiams ar benzodiazepinų receptoriams.

Farmakodinaminis poveikis

Kvetiapino aktyvumą patvirtina antipsichozinio poveikio tyrimų, pvz., sąlyginio išvengimo reflekso, duomenys. Elgsenos ir neurofiziologiniais tyrimais nustatyta, kad jis blokuoja dopamino agonistų poveikį ir didina dopamino metabolitų koncentraciją (šis pokytis yra neurocheminis D₂ - receptorių blokados rodiklis).

Ikiklinikinių tyrimų, kurie leidžia prognozuoti nepageidaujamus ekstrapiramidinius simptomus, duomenys parodė, kad kvetiapinas skiriasi nuo tipinių antipsichozinių preparatų ir jo profilis yra atipiškas. Po ilgalaikio vartojimo kvetiapinas nedidino D₂ - receptorių jautrumo. Veiksmingomis D₂ -receptorius blokuojančiomis dozėmis vartotas kvetiapinas sukėlė tik silpną katalepsiją. Kvetiapino poveikis limbinei sistemai yra selektyvus, nes po ilgalaikio vartojimo depoliarizacijos slopinimas pasireiškė tik A10 mezolimbinės, bet ne A9 nigrostriatinės, sistemos neuronuose, kuriuose yra dopamino. Ūmus ar ilgalaikis kvetiapino vartojimas haloperidoliu įjautrintoms ar šio vaisto nevartojusioms kapucinų rūšies beždžionėms sukėlė tik minimalų distoninį labilumą.

Kokiu mastu kvetiapino farmakologinis aktyvumas žmonėms priklauso nuo jo metabolito norkvetiapino farmakologinio aktyvumo, nežinoma.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Trijų placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų atsiradimo ar kartu skiriamų anticholinerginių preparatų vartojimo skirtumų kvetiapino ir placebo grupėse gydant šizofrenija sergančius pacientus, įskaitant vieną pacientą, kuris vartojo nuo 75 iki 750 mg kvetiapino dozes per parą, nebuvo. Šizofrenijos atkryčių profilaktikos kvetiapinu ilgalaikis veiksmingumas koduotų klinikinių tyrimų metu neįvertintas. Atvirų tyrimų duomenimis, tęsiant gydymą, kvetiapinas veiksmingai palaikė šizofrenija sergančių pacientų, kuriems pasireiškė atsakas pradinio gydymo metu, klinikinės būklės pagerėjimą, o tai rodo tam tikrą ilgalaikį veiksmingumą.

Klinikinių tyrimų duomenimis, kvetiapinas buvo veiksmingas gydant ir teigiamus, ir neigiamus šizofrenijos simptomus. Vienu klinikiniu tyrimu kvetiapiną palyginus su chlorpromazinu ir dviem tyrimais – su haloperidoliu, nustatytas panašus šių vaistų veiksmingumas taikant trumpalaikį gydymą.

Bipolinis sutrikimas

Keturių placebu kontroliuotų tyrimų metu buvo vertinamas iki 800 mg kvetiapino paros dozės poveikis gydant manijos epizodus (dviejų tyrimų metu gydyta vien kvetiapinu, kitų dviejų – kartu su ličiu ar natrio valproatu). Ekstrapiramidinių simptomų ar poreikio vartoti anticholinerginių preparatų dažnis vartojant kvetiapiną ir placebą nesiskyrė. Atipiniams vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga tai, kad jie nesukelia ekstrapiramidinių sutrikimų.

Klinikinių tyrimų duomenimis, kvetiapinas yra veiksmingas bipoline manija sergantiems pacientams vien tik juo arba kartu su kitais vaistais mažinant manijos simptomus. Pacientų, kurie reagavo į gydymą, vidutinė kvetiapino paros dozė paskutinę gydymo savaitę buvo 600 mg, maždaug 85% tokių pacientų vartojo 400–800 mg paros dozę.

Keturių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo diagnozuotas I arba II tipo bipolinis sutrikimas su greita ciklų kaita arba be jos, duomenimis, 51% kvetiapinu gydytų pacientų aštuntąją savaitę buvo nustatytas MADRS bendrojo balo pagerėjimas bent 50%, palyginti su 37% placebo grupės pacientų. Antidepresinis poveikis buvo reikšmingas aštuntąją parą (pirmąją savaitę).

Gydant ūminę maniją kvetiapinu, epizodų buvo mažiau, palyginti su placebu. Tęsiant gydymą, antidepresinis poveikis kvetiapinu gydytiems pacientams išsilaikė (vidutinė gydymo trukmė – 30 savaičių). Kvetiapinas 49 % sumažino nuotaikų kaitos (manijos ir depresijos) riziką. Vartojant 300 mg ir 600 mg kvetiapino, palyginti su placebu, rizika buvo sumažinta atitinkamai 41 % ir 55 %. Kvetiapinas buvo pranašesnis už placebą, gydant nerimo simptomus, susijusius su bipoline depresija, kaip rodo vidutinių pokyčių nuo pradinio lygmens 8 savaitę HAM-A bendras rezultatas.

Dviejų ligos kartojimosi prevencijos klinikinių tyrimų, kurių metu buvo įvertintas kvetiapino, vartojamo kartu su nuotaikos stabilizatoriais, veiksmingumas pacientams, kuriems būna manijos, depresijos ar mišrių epizodų, duomenimis, pagal laiko iki bet kokio nuotaikos reiškinio (manijos, mišraus ar depresijos epizodo) pasikartojimo pailgėjimą derinys su kvetiapinu buvo pranašesnis už monoterapiją nuotaikos stabilizatoriumi. Pasikartojimo atvejo dažnis buvo sumažintas 70 %. Kvetiapinas buvo vartojamas du kartus per parą 400–800 mg paros dozėmis kombinuotojo gydymo kartu su ličiu ar natrio valproato metu.

Vieno ilgalaikio klinikinio tyrimo (gydymo trukmė – iki 2 metų, vidutinė kvetiapino ekspozicija – 191 para), kurio metu buvo vertinta epizodų pasikartojimo profilaktika pacientams, kuriems buvo pasireiškę manijos, depresijos arba mišrūs epizodai, duomenimis, kvetiapinas veiksmingiau už placebą ilgino laikotarpį iki epizodų pasikartojimo pacientams, sergantiems I tipo bipoliniu sutrikimu. Nuotaikos reiškiniai pasireiškė atitinkamai 91 (22,5%) kvetiapino grupės pacientui, 208 (51,5%) placebo grupės pacientams ir 95 (26,1%) pacientams gydymo ličiu grupėje. Remiantis pacientų, kuriems pasireiškė atsakas į kvetiapiną, duomenų, gautų tęsiant gydymą kvetiapinu ir gydymą kvetiapinu pakeitus į gydymą ličiu, palyginimu, duomenys parodė, kad gydymo kvetiapinu pakeitimas į gydymą ličiu greičiausiai nesusijęs su laikotarpio iki nuotaikos reiškinio pasikartojimo pailgėjimu.

Veiksmingumas nepriklausė nuo amžiaus, lyties ir rasės, epizodų pasikartojimo dažnio ir geografinio regiono.

Pacientams, kuriems reikėjo hospitalizacijos arba gydymo keitimo, visų tipų (manijos, depresijos arba mišrių) epizodų rizika sumažėjo 74%, palyginti su placebu.

Manijos ir depresijos epizodų atvejais rizika buvo atitinkamai 73% ir 75%.

Depresijos ir atkryčio prevencijos tyrimų metu kvetiapinas, lyginamas su placebu, nepadidino savižudybės ir savižudiškų minčių rizikos.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad kvetiapinas, vartojamas du kartus per parą, veiksmingai gydo šizofreniją ir maniją, nors jo pusinės eliminacijos iš plazmos periodas yra maždaug 7 valandos. Tai patvirtina ir pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimas, kuris parodė, kad kvetiapino poveikis 5-HT₂ ir D₂ - receptoriams truko 12 valandų. Didesnių nei 800 mg paros dozių veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Klinikinis saugumas

Trumpalaikių placebu kontroliuojamųjų klinikinių šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo manijos tyrimų duomenimis, suvestinis ekstrapiramidinių simptomų dažnis buvo panašus į placebo (šizofrenija: 7,8%, vartojant kvetiapiną, ir 8,0%, vartojant placebą; bipolinio sutrikimo manija: 11,2%, vartojant kvetiapiną, ir 11,4%, vartojant placebą). Kvetiapinu gydytiems pacientams buvo nustatytas didesnis ekstrapiramidinių simptomų dažnis, palyginti su gydytais placebu trumpalaikių placebu kontroliuojamųjų didžiosios depresijos sutrikimo ir bipolinio sutrikimo depresijos klinikinių tyrimų metu. Trumpalaikių placebu kontroliuojamųjų bipolinio sutrikimo depresijos klinikinių tyrimų metu suvestinis ekstrapiramidinių simptomų dažnis vartojant kvetiapiną buvo 8,9%, palyginti su 3,8%, vartojant placebą. Ir bipolinio sutrikimo depresijos, ir didžiosios depresijos sutrikimo tyrimų duomenimis, atskirų nepageidaujamų reiškinių (pvz.: akatizijos, ekstrapiramidinio sutrikimo, drebulio, diskinezijos, distonijos, neramumo, nevalingų raumenų susitraukimų, psichomotorinio hiperaktyvumo ir raumenų sąstingio) dažnis neviršijo 4% nei vienoje gydymo grupėje.

Trumpalaikių pastovios (nuo 50 mg per parą iki 800 mg per parą) dozės placebu kontroliuojamųjų tyrimų (trukmė nuo 3 iki 8 savaičių) duomenimis, vidutinis kvetiapinu gydytų pacientų kūno masės padidėjimas buvo nuo 0,8 kg, vartojant 50 mg paros dozę, iki 1,4 kg, vartojant 600 mg paros dozę (vartojant 800 mg paros dozę, kūno masės padidėjimas buvo mažesnis), palyginti su 0,2 kg padidėjimu pacientams, kurie vartojo placebą. Procentinės kvetiapinu gydytų pacientų, kurių kūno masė padidėjo ≥ 7%, dalies kitimo sritis buvo nuo 5,3 %, vartojant 50 mg paros dozę, iki 15,5%, vartojant 400 mg paros dozę (vartojant 600 mg ir 800 mg paros dozes, kūno masė padidėjo mažesnei daliai pacientų), palyginti su 3,7% pacientų, kurie vartojo placebą.

Epizodų pasikartojimo profilaktikos ilgesnį laikotarpį tyrimai turėjo atvirą fazę (nuo 4 iki 36 savaičių trukmės), kurios metu pacientai buvo gydyti kvetiapinu, o vėliau jiems atsitiktiniu būdu buvo skirtas nutraukimo laikotarpis, per kurį pacientams atsitiktiniu būdu buvo paskirta vartoti kvetiapiną arba placebą. Pacientų, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirta vartoti kvetiapiną, vidutinis kūno masės padidėjimas atviros fazės laikotarpiu buvo 2,56 kg, o 48-ąją atsitiktinio vartojimo laikotarpio savaitę vidutinis kūno masės padidėjimas buvo 3,22 kg, palyginti su atviros fazės laikotarpio pradine mase. Pacientų, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirta vartoti placebą, vidutinis kūno masės padidėjimas atviros fazės laikotarpiu buvo 2,39 kg, o 48-ąją atsitiktinio vartojimo laikotarpio savaitę vidutinis kūno masės padidėjimas buvo 0,89 kg, palyginti su atviros fazės laikotarpio pradine mase.

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi pacientai, kuriems buvo diagnozuota su demencija susijusi psichozė, duomenimis, cerebrovaskulinių nepageidaujamų reiškinių dažnis 100 paciento metų gydant kvetiapinu buvo ne didesnis kaip placebu gydytiems pacientams.

Visų placebu kontroliuojamųjų monoterapijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusių pacientų neutrofilų kiekis prieš gydymą buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, duomenimis, bent vieną kartą neutrofilų kiekis < 1,5 x 10⁹/l sumažėjo 1,9% kvetiapinu gydytų pacientų, palyginti su 1,3% pacientų, vartojusių placebą. Sumažėjimo > 0,5‑< 1,0 x 10⁹/l dažnis kvetiapinu gydytiems pacientams buvo toks pat (0,2%), kaip ir placebą vartojusiems pacientams. Visų klinikinių tyrimų (kontroliuojamųjų placebu, atvirų, palyginimo su aktyviu palyginamuoju preparatu), kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems prieš gydymą neutrofilų kiekis buvo ≥ 1,5 x 10⁹/l, bent vieną kartą neutrofilų kiekis < 1,5 x 10⁹/l sumažėjo 2,9% ir < 0,5 x 10⁹/l sumažėjo 0,21% kvetiapinu gydytų pacientų.

Trumpalaikių pastovios dozės placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, gydymas kvetiapinu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu skydliaukės hormonų koncentracijų sumažėjimu. Trumpalaikių placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, galimai kliniškai reikšmingo skydliaukės hormonų koncentracijų pokyčio dažniai buvo: bendrosios T₄ koncentracijos – 3,4%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 0,6%, vartojant placebą; laisvo T₄ koncentracijos – 0,7%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 0,1%, vartojant placebą; bendrosios T₃ koncentracijos – 0,54%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 0,0%, vartojant placebą, ir laisvo T₃ koncentracijos – 0,2%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 0,0%, vartojant placebą. TSH pokyčio dažnis buvo 3,2%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 2,7%, vartojant placebą. Trumpalaikių placebu kontroliuojamųjų monoterapijos tyrimų duomenimis, abipusių galimai kliniškai reikšmingų T₃ ir TSH koncentracijų pokyčių dažnis buvo 0,0% vartojant ir kvetiapiną, ir placebą, o T₄ ir TSH koncentracijų pokyčių dažnis buvo 0,1%, vartojant kvetiapiną, palyginti su 0,0%, vartojant placebą. Šie skydliaukės hormonų koncentracijų pokyčiai paprastai nebuvo susiję su klinikiniais hipotirozės simptomais. Didžiausias bendrosios ir laisvo T₄ koncentracijos sumažėjimas buvo stebėtas per pirmąsias šešias gydymo kvetiapinu savaites ir daugiau nemažėjo ilgalaikio gydymo metu. Beveik visais atvejais gydymo kvetiapinu nutraukimas buvo susijęs su poveikio bendrajai ir laisvo T₄ koncentracijoms išnykimu nepriklausomai nuo gydymo trukmės. Aštuoniems pacientams, kuriems buvo išmatuotas TPG, TPG koncentracijos nepakito.

Katarakta / lęšio drumstys

Klinikinio tyrimo, kuris buvo atliktas, norint įrodyti galimą kataraktogeninį kvetiapino (200‑800 mg per parą) poveikį, palyginti su risperidono (2‑8 mg), šizofrenija arba šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams, duomenimis, procentinė pacientų, kuriems kataraktos laipsnis padidėjo, dalis kvetiapino grupėje (4 %) buvo ne didesnė, palyginti su risperidonu (10 %), kai ekspozicija pacientams buvo ne trumpesnė kaip 21 mėnuo.

Vaikų populiacija (10–17 metų)

3 savaičių trukmės, placebu kontroliuojamo klinikinio manijos gydymo tyrimo metu (n = 284 tiriamieji, 7–10 metų iš JAV) buvo tiriamas kvetiapino veiksmingumas ir saugumas. Apie 45 % populiacijos turėjo papildomą ADHD diagnozę. Be to, buvo atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas šizofrenijos gydymo tyrimas (n = 222 tiriamieji, 13–17 metų). Abiejų tyrimų metu tiriamieji, kuriems gydymas kvetiapinu buvo neveiksmingas, buvo išbraukti. Gydymas kvetiapinu buvo pradedamas 50 mg per parą, o 2-ąją dieną dozė didinama iki 100 mg per parą. Vėliau dozė buvo titruojama iki tikslinės dozės (manijai gydyti – 400–600 mg per parą; šizofrenijai – 400–800 mg per parą), didinant dozę 100 mg per parą ir vartojant ją du tris kartus per parą.

Manijos tyrimo metu skirtumas tarp vidutinio LS pokyčio nuo pradinio lygmens YMRS bendrojoje skalėje (veiklus minus placebas) buvo -5,21, vartojant 400 mg per parą kvetiapino ir -6,56, vartojant 600 mg per parą kvetiapino. Pacientų, reagavusių į gydymą (YMRS pagerėjimas ≥ 50 %), buvo 64 % vartojant 400 mg per parą kvetiapino; 58 % – vartojant 600 mg per parą kvetiapino ir 37 % placebo grupėje.

Šizofrenijos tyrimo metu skirtumas tarp vidutinio LS pokyčio nuo pradinio lygmens PANSS bendrojoje skalėje (veiklus minus placebas) buvo -8,16, vartojant 400 mg per parą kvetiapino, ir -9,29, vartojant 800 mg per parą kvetiapino. Nei vartojant mažą dozę (400 mg per parą), nei didelę dozę (800 mg per parą) kvetiapinas nebuvo pranašesnis nei placebas, atsižvelgiant į pacientų, reagavusių į gydymą dalį, apibrėžtą kaip ≥ 30 % sumažėjimas nuo pradinio lygmens PANSS bendrojoje skalėje. Ir manijos, ir šizofrenijos tyrimų metu didesnės dozės sukelė daug mažesnį reakcijos dažnį.

Nėra duomenų apie palaikomojo gydymo poveikį šiai amžiaus grupei arba ligos pasikartojimo prevenciją.

26 savaičių trukmės ūminių tyrimų atviras tyrimo pratęsimas (n = 380 tiriamųjų), kvetiapiną dozuojant po 400–800 mg per parą, pateikė papildomų saugumo duomenų. Pranešama apie kraujo spaudimo padidėjimą vaikams ir paaugliams, taip pat pranešama apie padidėjusio apetito, ekstrapiramidinių simptomų ir prolaktino kiekio serume padidėjimo didesnį pasireiškimo dažnį vaikams ir paaugliams nei suaugusiesiems pacientams (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ekstrapiramidiniai simptomai

Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai (13–17 metų), duomenimis, ekstrapiramidinių simptomų suvestinis dažnis, vartojant kvetiapiną buvo 12,9 %, o vartojant placebą – 5,3 %, nors individualių nepageidaujamų reiškinių (pvz., akatizijos, drebulio, ekstrapiramidinio sutrikimo, hipokinezijos, neramumo, psichomotorinio sujaudinimo, raumenų silpnumo, diskinezijos) dažnis visose gydymo grupėse neviršijo 4,1 %. Trumpalaikio placebu kontroliuojamo monoterapijos klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo bipoline manija sergantys vaikai ir paaugliai (10–17 metų), ekstrapiramidinių simptomų suvestinis dažnis, vartojant kvetiapiną buvo 3,6 %, o vartojant placebą – 1,1 %. Ilgalaikio, atviros fazės klinikinio tyrimo, gydant šizofreniją ir bipolinę maniją, duomenimis, skubaus gydymo reikalaujančių ekstrapiramidinių simptomų suvestinis dažnis buvo 10 %.

Svorio padidėjimas

Trumpalaikio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pediatriniai pacientai (10–17 metų), 17 % gydytų kvetiapinu ir 2,5 % vartojusių placebą pacientų svoris padidėjo ≥ 7 %. Po ilgo laiko, tikslinant normalų augimą, kaip kliniškai reikšmingo pokyčio rodiklis naudotas kūno masės indekso (KMI) padidėjimas mažiausiai 0,5 standartine deviacija, palyginti su pradiniu. 18,3 % trumpiausiai 26 savaites kvetiapinu gydytų pacientų atitiko šį kriterijų.

Savižudybė ir (arba) savižudiškos mintys ar klinikinės būklės pasunkėjimas

Atliekant trumpalaikius placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys pediatriniai pacientai, su savižudybe susijusių reiškinių dažnis tarp jaunesnių nei 18 metų pacientų, vartojančių kvetiapiną buvo 1,4 % (2/147), o tarp vartojančių placebą – 1,3 % (1/75). Trumpalaikių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriame dalyvavo bipoline manija sergantys vaikai, su savižudybe susijusių reiškinių dažnis tarp jaunesnių nei 18 metų pacientų, vartojančių kvetiapiną, buvo 1 % (2/193), o tarp vartojančių placebą – 0 % (0/90).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas kvetiapinas greitai absorbuojamas. Didžiausia kvetiapino koncentracija plazmoje susidaro po 1,5 val. Pastovi koncentracija susidaro per 2 dienas.

Maistas neturi reikšmingos įtakos kvetiapino biologiniam prieinamumui.

Pasiskirstymas

Kvetiapinas plačiai pasiskirsto žmogaus organizme. Jo menamas pasiskirstymo tūris yra 10±4 l/kg. Kai kraujyje susidaro gydomosios kvetiapino koncentracijos, maždaug 83% šio vaistinio preparato būna prisijungę prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Kvetiapinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, vykstant dviems pagrindiniams biologinės transformacijos būdams – oksidinimui ir sulfoksidinimui.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pagrindinis nuo citochromo P450 priklausomo kvetiapino metabolizmo fermentas yra CYP3A4. Norkvetiapinas pirmiausia susidaro ir šalinamas, dalyvaujant CYP3A4. Aktyvaus metabolito norkvetiapino pastovi moliarinė koncentracija sudaro 35 % kvetiapino pastovios moliarinės koncentracijos.

Kartotinių dozių tyrimo, kuris buvo atliktas, norint įvertinti kvetiapino, vartojamo prieš vartojant ketokonazolą ir gydymo ketokonazolu metu, farmakokinetines savybes ir kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, duomenimis, kartu vartojamas ketokonazolas padidino vidutinius kvetiapino C_max ir AUC atitinkamai 235 % ir 522 %, vidutiniškai sumažindamas išgerto vaistinio preparato klirensą 84 %. Vidutinis kvetiapino pusinis periodas padidėjo nuo 2,6 iki 6,8 valandų, bet vidutinis t_max nepakito.

Nustatyta, kad kvetiapinas ir keletas jo metabolitų (įskaitant norkvetiapiną) yra silpno poveikio žmogaus citochromo P450 izofermentų (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 ) inhibitoriai in vitro, bet tik esant koncentracijai, kuri mažiausiai 5‑50 kartų yra didesnė už koncentraciją, kuri stebima vartojant įprastą veiksmingą žmogui dozę (300–800 mg per parą). Remiantis šiais tyrimų in vitro duomenimis, nepanašu, kad kvetiapiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, pasireikš kliniškai reikšmingas nuo citochromo P450 priklausomas kitų vaistų metabolizmo slopinimas. Atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, panašu, kad kvetiapinas gali sužadinti citochromo P450 izofermentus. Vis dėlto specialaus sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo psichoze sergantys pacientai, duomenimis, citochromo P450 izofermentų aktyvumo padidėjimo po kvetiapino pavartojimo nenustatyta.

Šalinimas

Išgėrus vienkartinę dozę radioaktyviu izotopu ¹⁴C žymėto kvetiapino, mažiau nei 5% vaistinio preparato dozės pašalinama nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Tai reiškia, kad kvetiapinas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Maždaug 73 % radioaktyvios medžiagos randama šlapime, 21% – išmatose.

Kvetiapino ir norkvetiapino pusinės eliminacijos periodai yra atitinkamai apie 7 ir 12 valandų.

Linijiškumas / nelijiniškumas

Rekomenduotomis dozėmis vartojamo kvetiapino ir norkvetiapino farmakokinetika yra linijinė.

Farmakokinetinis / farmakodinaminis ryšys (-iai)

Nėra duomenų, kurie pagrįstų ryšį tarp kvetiapino koncentracijos kraujo serume ir gydymo atsako.

Ypatingos pacientų grupės

Kvetiapino ar norkvetiapino farmakokinetinės savybės nepriklauso nuo lyties ar rasės.

Senyvi žmonės

Senyvų žmonių kvetiapino klirenso vidurkis yra apie 30–50% mažesnis negu klirenso vidurkis, stebimas suaugusiems žmonėms, kurių amžius nuo 18 iki 65 metų.

Vaikai ir paaugliai (nuo 10 iki 17 metų)

Buvo tiriami 9 vaikų (amžius nuo 10 iki 12 metų) ir 12 paauglių, gydomų stacionare 400 mg kvetiapinu 2 kartus per parą, farmakokinetiniai duomenys. Stacionare normalizuotos dozės pagrindinio komponento, t.y. kvetiapino, koncentracija plazmoje vaikams ir paaugliams (nuo 10 iki 17 metų) buvo panaši kaip suaugusiems, nors vaikų C_max intervalas buvo aukšesnės kokybės nei suaugusiųjų. Aktyvaus metabolito, norkvetiapino, AUC ir C_max buvo didesni apytiksliai 62 % ir 49 % vaikams (10‑12 metų), ir 28 % ir 14 % paaugliams (13-17 metų), palyginus su suaugusiais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Žmonėms, kuriems nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas (stabili alkoholinė cirozė), vidutinis kvetiapino plazmos klirensas sumažėja apie 25 %. Kadangi kvetiapinas yra ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, tikėtinas koncentracijos plazmoje padidėjimas pacientų grupėje, kuriems nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas. Šiems pacientams gali prireikti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Asmenims, turintiems sunkių inkstų funkcijos sutrikimų (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min/1,73m²), vidutinis kvetiapino plazmos klirensas sumažėjo apytiksliai 25 %, tačiau individuali klirenso vertė išlieka sveikiems žmonėms nustatytose ribose. Su šlapimu išskiriama vidutiniškai mažiau nei 5 % molinės dozės frakcijos nepakitusio kvetiapino ir aktyvaus žmogaus plazmos metabolito norkvetiapino.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus daug genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, genotoksiškumo nenustatyta. Laboratoriniams gyvūnams paskyrus klinikines vaisto dozes, buvo pastebėti žemiau išvardyti nuokrypiai, kurie ilgalaikiais klinikiniais tyrimais dar nepatvirtinti.

Karcinogeninis poveikis

Duodant 20, 75 arba 250 mg/kg kvetiapino per parą žiurkėms, visų dozių grupių patelėms padažnėjo pieno liaukos adenokarcinoma (šį poveikį galima paaiškinti ilgalaike hiperprolaktinemija).

Žiurkėms buvo nustatyta pigmento depozicija skydliaukėje, Cynomolgus beždžionėms – skydliaukės folikulinių ląstelių hipertrofija, sumažėjusi T3, hemoglobino koncentracija kraujo plazmoje, sumažėjęs eritrocitų ir leukocitų skaičius. Šunims atsirado lęšiuko drumstumas ir katarakta (apie kataraktą ar lęšio drumstis žr. 5.1 skyriuje).

Remiantis šiais duomenimis, gydymo kvetiapinu nauda turi būti įvertinta, atsižvelgiant į saugumo riziką pacientui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Ketilept 150 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Povidonas K-90

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Laktozės monohidratas (24,0 mg)

Mikrokristalinė celiuliozė

Tabletės plėvelė

Baltasis Opadry II 33G28523 (triacetinas, makrogolis 3350, laktozės monohidratas, titano dioksidas (E171), hipromeliozė);

Rausvasis Opadry II 33G24283 (geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), triacetinas, makrogolis 3350, laktozės monohidratas, titano dioksidas (E171), hipromeliozė).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Ketilept 150 mg plėvele dengtos tabletės – 30 arba 60 plėvele dengtų tablečių bespalvėje, skaidrioje PVC/PVdC/Al folijos lizdinėje plokštelėje arba III tipo rudo stiklo buteliuke, kuris uždarytas baltu PE dangteliu ir įdėtas į kartono dėžutę.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Išduodamas tik pateikus receptą, kai diagnozė patikrinama specialisto arba ligoninėje, ir vaistas vartojamas prižiūrint gydytojui.

Bet kokį nesuvartotą preparatą arba atliekas reikia pašalinti laikantis vietinių reikalavimų.