Ezetimibas, 10mg, tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Ezetimibas
1. Kas yra Ezoleta ir kam jis vartojamas
Ezoleta yra vaistas, vartojamas „blogojo“ cholesterolio kiekiui kraujyje mažinti. Vaistas skirtas vartoti pacientams, kuriems vien dieta cholesterolio kiekį kraujyje kontroliuoja nepakankamai. Vartodami šį vaistą toliau laikykitės cholesterolio kiekį mažinančios dietos.
Ezoleta veikia slopindamas cholesterolio absorbciją virškinimo trakte. Ezoleta nepadeda mažinti kūno svorio. Ezoleta papildo statinų (vaistų grupės, kuri mažina Jūsų organizme susidariusio cholesterolio kiekį) cholesterolio kiekį mažinantį poveikį.
Ezoleta vartojama kartu su dieta, jeigu:
- yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje (yra pirminė heterozigotinė šeiminė ar nešeiminė hipercholesterolemija):
- kartu su statinu, jei vien statinu cholesterolio kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai;
- vien Ezoleta, jei gydymas statinu netinka arba yra netoleruojamas;
- sergama paveldima liga (homozigotine šeimine hipercholesterolemija), kurios metu yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje. Jums bus paskirta ir statino, be to, gali būti skirtas ir kitoks gydymas.
2. Kas žinotina prieš vartojant Ezoleta
Jei Ezoleta vartojate kartu su statinu, perskaitykite atitinkamo vaisto pakuotės lapelį.
Ezoleta vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) ezetimibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jeigu vartojate statino ir sergate kepenų liga;
- jeigu vartojate statino ir esate nėščia arba maitinate krūtimi.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Ezoleta.
- Pasakykite gydytojui apie visus savo sveikatos sutrikimus, įskaitant alergiją.
- Prieš pradedant Jums vartoti Ezoleta kartu su statinu, gydytojas turi atlikti kraujo tyrimą, kad patikrintų, ar kepenų funkcija nesutrikusi.
- Pradėjus vartoti Ezoleta kartu su statinu, gydytojas taip pat gali atlikti kraujo tyrimus, kad patikrintų, ar kepenų funkcija nesutrikusi.
- Jeigu Jums yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų nepakankamumas, Ezoleta vartoti nerekomenduojama.
- Ezoleta ir fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų) derinio vartojimo saugumas ir veiksmingumas netirtas.
Vaikams ir paaugliams
Ezoleta nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 10 metų vaikams, kadangi nėra tokių ligonių gydymo patirties.
Kiti vaistai ir Ezoleta
- Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Ypač svarbu, kad pasakytumėte gydytojui, jeigu vartojate bet kurio iš toliau išvardytų vaistų.
- Ciklosporino (šio vaisto dažnai vartoja pacientai, kuriems persodinti organai).
- Vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo, pavyzdžiui, varfarino, fenprokumono, acenokumarolio arba fluindiono (antikoaguliantų).
- Kolestiramino (cholesterolio kiekį mažinančio vaisto), nes jis turi įtakos Ezoleta veikimo būdui.
- Fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų).
Ezoleta vartojimas su maistu ir gėrimais
Ezoleta galima vartoti valgio metu arba nevalgius.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
Nėščių moterų gydymo Ezoleta patirties nėra. Jeigu esate nėščia, prieš Ezoleta vartojimą pasitarkite su gydytoju.
Statinų nėštumo metu vartoti negalima, todėl, jei esate nėščia, planuojate pastoti arba manote, kad galėjote pastoti, Ezoleta kartu su statinu nevartokite. Jeigu pastojote Ezoleta ir statino vartojimo metu, nedelsdama nutraukite abiejų vaistų vartojimą ir pasakykite gydytojui.
Maitinant krūtimi, Ezoleta vartoti negalima. Pasitarkite su gydytoju. Jeigu maitinate krūtimi, Ezoleta kartu su statinu nevartokite, kadangi nežinoma, ar šių vaistų patenka į moters pieną.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Ezoleta poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus nėra tikėtinas. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad kai kuriems žmonėms, pavartojusiems Ezoleta, gali pasireikšti svaigulys.
3. Kaip vartoti Ezoleta
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Prieš gydymo Ezoleta pradžią būtina laikykis cholesterolio kiekį mažinančios dietos. Jos būtina laikytis ir vartojant Ezoleta.
Kartą per parą geriama dozė yra viena 10 mg tabletė. Ezoleta vartokite bet kuriuo, tačiau kasdien tokiu pat paros metu.
Jeigu gydytojas Jums paskyrė Ezoleta vartoti kartu su statinu, abiejų vaistų galite vartoti tuo pat metu. Tokiu atveju perskaitykite dozavimo instrukcijas, esančias atitinkamo statino pakuotės lapelyje.
Jeigu gydytojas Jums paskyrė Ezoleta vartoti kartu su kolestiraminu ar bet kuria kita tulžies rūgštis surišančia medžiaga (vaistais, mažinančiais cholesterolio kiekį), Ezoleta vartokite likus mažiausiai 2 valandoms iki tulžies rūgštis surišančios medžiagos vartojimo arba praėjus 4 valandoms po jos vartojimo.
Ką daryti pavartojus per didelę Ezoleta dozę
Kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Pamiršus pavartoti Ezoleta
Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę. Kitą dieną įprastu metu gerkite paskirtą Ezoleta dozę.
Nustojus vartoti Ezoleta
Jei nustosite vartoti Ezoleta, cholesterolio kiekis Jūsų kraujyje gali vėl padidėti, todėl gali padidėti širdies ir kraujagyslių ligų rizika.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį,, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Dažnas (gali pasireikšti rečiau kaip 1 iš 10 vaisto vartojančiam žmogui)
Vartojant vien Ezoleta, gauta duomenų apie tokį šalutinį poveikį:
- galvos skausmą;
- pilvo skausmą;
- viduriavimą.
Vartojant Ezoleta su statinu, gauta duomenų apie tokį šalutinį poveikį:
- galvos skausmą;
- nuovargį;
- pilvo skausmą;
- vidurių užkietėjimą;
- viduriavimą;
- vidurių pūtimą;
- pykinimą;
- raumenų skausmą;
- kai kurių kepenų funkciją atspindinčių laboratorinių kraujo tyrimų (transaminazių kiekio) rodmenų padidėjimą.
Vartojant Ezoleta su fenofibratu, gauta duomenų apie tokį šalutinį poveikį:
- pilvo skausmą.
Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)
Toliau išvardytas šalutinis poveikis, pastebėtas vaisto vartojant įvairiomis sąlygomis.
- Kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija), dėl kurio gali atsirasti kraujosruvų ir kraujavimas.
- Alerginė reakcija, įskaitant išbėrimą ir dilgėlinę.
- Alerginė reakcija, įskaitant veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklės patinimą, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas arba rijimas (tokią būklę būtina nedelsiant gydyti).
- Depresija.
- Svaigulys, dilgčiojimo pojūtis.
- Pykinimas, kasos uždegimas.
- Sąnarių skausmas, raumenų skausmas, raumenų irimo sukelti raumenų sutrikimai.
- Kepenų sutrikimai, tulžies akmenligė, tulžies pūslės uždegimas.
- Kai kurių laboratorinių kraujo tyrimų rodmenų pokytis.
Jeigu dėl neaiškios priežasties atsiranda raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, nedelsdami kreipkitės į gydytoją, nes retais atvejais raumenų sutrikimai, įskaitant ir raumenų irimą, kuris gali sukelti inkstų pažeidimą, gali būti sunkūs.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Ezoleta
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės po „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Ezoleta sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra ezetimibas. Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.
- Pagalbinės medžiagos yra natrio laurilsulfatas, povidonas K30, manitolis (E421), kroskarmeliozės natrio druska (E468), mikrokristalinė celiuliozė (E460), natrio stearilfumaratas.
Ezoleta išvaizda ir kiekis pakuotėje
Baltos, kapsulės formos tabletės, nuožulniais kraštais.
Ezoleta tiekiamas dėžutėmis, kuriose yra 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 arba 100 tablečių lizdinėse plokštelėse.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Ezetimibas |
Vaisto stiprumas | 10mg |
Vaisto forma | tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/10/1872 |
Registratorius | KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2010.02.19 |
Vaistas perregistruotas | 2014.11.10 |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Ezoleta 10 mg tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Tabletė.
Tabletės yra baltos, kapsulės formos, nuožulniais kraštais.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Pirminė hipercholesterolemija
Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriumi (statinu), jei gydymo vien statinu nepakanka.
Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas vien Ezoleta, jei gydymas statinais netinka arba netoleruojamas.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija
Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos dietą papildantis gydymas kartu su statinu. Pacientams taip pat kartu gali būti skiriamas kitas papildomas gydymas (pvz., MTL aferezė).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Pacientas turi laikytis tinkamos riebalų kiekį kraujyje mažinančios dietos ir jos toliau laikytis vartodamas Ezoleta.
Šio vaisto vartojama per burną. Rekomenduojama paros dozė yra viena Ezoleta 10 mg tabletė. Ezoleta galima gerti bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.
Kai Ezoleta pradedama vartoti kartu su statinu, toliau reikia vartoti arba įprastinę pradinę, arba jau parinktą didesnę statino dozę. Būtina vadovautis atitinkamo statino dozavimo nurodymais.
Vartojimas kartu su tulžies rūgštis surišančiomis dervomis
Ezoleta reikia gerti arba likus mažiausiai 2 valandoms iki tulžies rūgštis surišančių dervų vartojimo, arba po jo praėjus ne mažiau kaip 4 valandoms.
Senyviems pacientams
Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodmuo 5-6), dozės koreguoti nereikia. Ezoleta nerekomenduojama vartoti ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh rodmuo 7-9) ar sunkus (Child Pugh rodmuo >9) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Vaikai ir 10 metų bei vyresni paaugliai: dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaikų ir paauglių (9-17 metų) gydymą šiuo vaistiniu preparatu yra nedaug.
Jaunesni kaip 10 metų vaikai: Ezoleta nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 10 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių).
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1. skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Jei Ezoleta vartojama su statinu, žr. to statino Preparato charakteristikų santraukoje pateiktas kontraindikacijas.
Ezoleta kartu su statinu negalima vartoti nėščioms moterims ir žindyvėms.
Ezoleta kartu su statinu negalima vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga ar kuriems dėl neaiškių priežasčių nuolat padidėjusi transaminazių koncentracija serume.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Jei Ezoleta vartojama su statinu, būtina susipažinti su atitinkamo vaistinio preparato charakteristikų santraukoje pateikta informacija.
Kepenų fermentai
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, ezetimibo vartojusiems kartu su statinais, buvo nuoseklaus transaminazių koncentracijos padidėjimo (daugiau nei 3 kartus už viršutinę normos ribą (VNR) atvejų. Jei Ezoleta vartojama kartu su statinu, kepenų funkciją būtina tirti gydymo pradžioje bei atsižvelgiant į su statino vartojimu susijusias rekomendacijas (žr. 4.8 skyrių).
Griaučių raumenys
Po ezetimibo patekimo į rinką gauta pranešimų apie miopatijos ir rabdomiolizės atvejus. Dauguma ligonių, kuriems pasireiškė rabdomiolizė, kartu su ezetimibu vartojo ir statino. Vis dėlto vartojant vien ezetimibo ar jo ir vaistinio preparato, didinančio rabdomiolizės riziką, rabdomiolizė atsirasdavo labai retai. Jei remiantis raumenų simptomais įtariama, kad pasireiškė miopatija, arba kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracijos padidėjimu daugiau kaip 10 kartų už VNR ji patvirtinama, gydymą Ezoleta, bet kuriuo statinu arba bet kuriuo kitu kartu vartojamu minėtu vaistiniu preparatu reikia nedelsiant nutraukti. Prieš gydymo Ezoleta pradžią visus pacientus reikia informuoti apie miopatijos riziką ir įspėti, kad nedelsdami praneštų pasireiškus dėl neaiškių priežasčių atsiradusiam raumenų skausmui, jautrumui ar silpnumui (žr. 4.8 skyrių).
Kepenų nepakankamumas
Kadangi nežinoma, kokį poveikį sukelia vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme būnanti padidėjusi ezetimibo ekspozicija, Ezoleta tokius ligonius gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).
Fibratai
Ar saugu ir veiksminga ezetimibo vartoti kartu su fibratais, nenustatyta.
Jeigu įtariama, kad Ezoleta ir fenofibratu gydomam pacientui pasireiškė tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę ir minėtą gydymą nutraukti (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Ciklosporinas
Ciklosporino vartojantį ligonį Ezoleta reikia pradėti gydyti atsargiai. Jei pacientas vartoja Ezoleta ir ciklosporino, būtina stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.5 skyrių).
Antikoaguliantai
Jei Ezoleta pradedama vartoti kartu su varfarinu, kitu kumarino grupės antikoaguliantu ar fluindionu, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.5 skyrių).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.
Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nestimuliuoja vaistinių preparatų metabolizme dalyvaujančių citochromo P450 fermentų. Kliniškai reikšmingos ezetimibo ir vaistinių preparatų, kurių metabolizme dalyvauja citochromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ir 3A4 fermentai ar N-acetiltransferazė, sąveikos nepastebėta.
Klinikinių sąveikos tyrimų metu ezetimibas neveikė kartu vartojamų dapsono, dekstrometorfano, digoksino, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio), glipizido, tolbutamido ar midazolamo farmakokinetikos. Cimetidinas, vartojamas kartu su ezetimibu, jo biologinio prieinamumo nekeitė.
Antacidiniai preparatai. Kartu vartojami antacidiniai vaistai mažina ezetimibo absorbcijos greitį, tačiau biologinio prieinamumo neveikia. Laikoma, kad absorbcija sulėtėja kliniškai nereikšmingai.
Kolestiraminas. Kolestiraminas kartu vartojamo ezetimibo vidutinį bendrąjį (ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido) plotą po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) sumažino maždaug 55%. Dėl šios sąveikos, kartu su kolestiraminu pradėjus vartoti Ezoleta, gali sulėtėti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracijos mažėjimas (žr. 4.2 skyrių).
Fibratai. Kartu su ezetimibu vartojamas fenofibratas ar gemfibrozilis šiek tiek didina bendrąją ezetimibo koncentraciją (atitinkamai maždaug 1,5 ir 1,7 karto).
Jei pacientas vartoja fenofibrato ir Ezoleta, gydytojai turi turėti omenyje galimą tulžies akmenligės ir tulžies pūslės ligos riziką (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).
Jeigu įtariama, kad Ezoleta ir fenofibrato vartojančiam pacientui yra tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę ir minėtą gydymą nutraukti (žr. 4.8 skyrius).
Ezoleta vartojimas su kitokiais fibratais netirtas.
Fibratai gali skatinti cholesterolio išsiskyrimą į tulžį, todėl gali pasireikšti tulžies akmenligė. Tyrimų su gyvūnais metu ezetimibas kartais didino cholesterolio kiekį tulžies pūslės tulžyje, tačiau ne visų rūšių gyvūnams (žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti su Ezoleta vartojimu susijusios akmenų atsiradimo rizikos.
Statinai. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės ezetimibo ir kartu vartojamo atorvastatino, simvastatino, pravastatino, lovastatino, fluvastatino ar rozuvastatino sąveikos nepastebėta.
Ciklosporinas. Tyrimo, kuriame dalyvavę 8 pacientai, kuriems persodintas inkstas ir kurių kreatinino klirensas > 50 ml/min., vartojo nekintamą ciklosporino dozę, metu vienkartinė 10 mg ezetimibo dozė 3,4 (2,3-7,9) karto padidino vidutinį bendrąjį ezetimibo AUC (duomenys lyginti su kito tyrimo, kurio metu sveiki kontrolinės grupės tiriamieji (n=17) vartojo vien ezetimibo, duomenimis). Kito tyrimo metu pacientui (jam buvo persodintas inkstas), kuriam buvo sunkus inkstų nepakankamumas ir kuris vartojo ciklosporino ir daug kitokių vaistinių preparatų, bendroji ezetimibo ekspozicija padidėjo 12 kartų, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais, kurie vartojo tik ezetimibo. Dviejų periodų kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų asmenų, vartojusiesiems 20 mg ezetimibo 8 paras kartu su vienkartine 100 mg ciklosporino doze septintąją parą ciklosporino AUC vidutiniškai padidėjo 15% (svyravo nuo 10% sumažėjimo iki 51% padidėjimo) lyginant su vartojusiaisiais vieno ciklosporino vienkartinę 100 mg dozę.. Kontroliuojamo tyrimo, siekiant įvertinti kartu vartojamo ezetimibo poveikį ciklosporino ekspozicijai pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme, neatlikta. Ciklosporino vartojantį ligonį pradėti gydyti Ezoleta reikia atsargiai. Jei pacientas vartoja Ezoleta ir ciklosporino, reikia stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.4. skyrių).
Antikoaguliantai. Tyrimo, kuriame dalyvavo dvylika sveikų suaugusių vyrų, metu ezetimibas (10 mg dozė, vartota vieną kartą per parą) kartu vartojamo varfarino biologinio prieinamumo ir protrombino laiko reikšmingai neveikė. Vis dėlto po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį (INR) pacientams, vartojusiems ezetimibo kartu su varfarinu ar fluindionu. Jei Ezoleta vartojamas kartu su varfarinu, kitu kumarino grupės antikoaguliantu ar fluindionu, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.4 skyrių).
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumo ir žindymo laikotarpiu Ezoleta vartoti kartu su statinu negalima (žr. 4.3 skyrių ir to statino Preparato charakteristikų santrauką).
Nėštumas
Ezoleta nėščiai moteriai galima skirti tik neabejotinai būtinu atveju. Klinikinių duomenų apie Ezoleta vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo vien ezetimibo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).
Žindymas
Žindymo laikotarpiu Ezoleta vartoti negalima. Tyrimų su žiurkėmis metu nustatyta, kad ezetimibo išsiskiria į patelių pieną. Ar ezetimibo patenka į moters pieną, nežinoma.
Vaisingumas
Klinikinių duomenų apie ezetimibo poveikį žmonių vaisingumui nėra. Ezetimibas žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė (žr. 5.3 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad buvo svaigulio atvejų.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Žemiau pateiktas gydymo Ezoleta metu galinčio atsirasti nepageidaujamo poveikio dažnio apibūdinimas.
- Labai dažni (≥1/10).
- Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10).
- Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100).
- Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000).
- Labai reti (<1/10 000).
- Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.
Klinikiniai tyrimai
8‑14 savaičių trukmės klinikinių tyrimų metu 10 mg ezetimibo paros dozę 3366 pacientai vartojo monoterapijai ar kartu su statinais, o 185 ligoniai – kartu su fenofibratu. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai būdavo nesunkios ir laikinos. Bendrasis ezetimibo ir placebo nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo panašus. Dėl nepageidaujamų reiškinių iš tyrimo pasitraukė panašus ezetimibo ir placebo vartojusių tiriamųjų skaičius.
Toliau išvardytas su vaistiniu preparatu susijęs nepageidaujamas poveikis, atsiradęs pacientams, vartojusiems vieno ezetimibo (n=1691), jo kartu su statinu (n=1675) ar kartu su fenofibratu (n=185):
Gydymas vien ezetimibu
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas.
Tyrimai
Kontroliuojamų klinikinių monoterapijos tyrimų metu kliniškai reikšmingas transaminazių koncentracijos serume padidėjimo (ALT ir (arba) AST ³ 3 kartus didesnis už VNR, nuoseklus) dažnumas buvo panašus į nustatytą ezetimibo (0,5%) ir placebo (0,3%) vartojusiems pacientams. Klinikinių tyrimų metu KFK koncentracijos padidėjimas daugiau kaip 10 kartų už VNR pasireiškė 4 iš 1674 pacientų (0,2%), vartojusių vien ezetimibo, ir 1 iš 786 ligonių (0,1%), vartojusių placebo.
Ezetimibas, vartojamas su statinu
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas, nuovargis.
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vidurių pūtimas, pykinimas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni: mialgija.
Tyrimai
Kontroliuojamų klinikinių kombinuoto gydymo tyrimų metu kliniškai reikšmingas transaminazių koncentracijos padidėjimo ezetimibo ir fibratų vartojusių ligonių serume dažnumas buvo 1,3%, vartojusių vien statinų - 0,4%. Šis padidėjimas paprastai būdavo besimptomis, nesusijęs su cholestaze, rodmenys sumažėdavo iki pradinių nutraukus gydymą ar jį tęsiant (žr. 4.4 skyrių).
Klinikinių tyrimų metu KFK koncentracijos padidėjimas daugiau kaip 10 kartų virš VNR pasireiškė 1 iš 917 pacientų (0,1%), vartojusių ezetimibo ir statino, ir 4 iš 929 ligonių (0,4%), vartojusių vien statino. Miopatija arba rabdomiolizė, susijusi su ezetimibo vartojimu, nepasireiškė dažniau negu reikšmingose kontrolinėse (vien placebo arba vien statino vartojusių pacientų) grupėse (žr. 4.4 skyrių).
Ezetimibas, vartojamas su fenofibratu
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pilvo skausmas.
Atitinkamas cholecistektomijos dažnumas buvo 0,6 % (0,0; 3,1) vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje ir 1,7 % (0,6; 4,0) vartojusiųjų ezetimibo kartu su fenofibratu grupėje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
Tyrimai
Daugiacentriame, dvigubai koduotame, placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo mišri hiperlipidemija. 625 ligoniai buvo gydyti ne daugiau kaip 12 savaičių, 576 pacientai ne ilgiau kaip 1 metus. Šio klinikinio tyrimo metu 172 pacientai baigė 12 savaičių gydymą ezetimibu ir fenofibratu, o 230 pacientų baigė visą vienerius metus trukusį gydymą ezetimibu ir fenofibratu (įskaitant 109 ligonius, pirmąsias 12 savaičių vartojusius vien tik ezetimibo). Šio tyrimo struktūra nebuvo tokia, kad būtų galima lyginti nedažnų reiškinių dažnumą gydymo grupėse. Kliniškai reikšmingas (daugiau kaip 3 kartus didesnis už VNR, nuoseklus) transaminazių koncentracijos serume padidėjimo dažnis (95 % PI), pakoreguotas pagal gydymo ekspoziciją, buvo 4,5 % (1,9; 8,8) ir 2,7 % (1,2; 5,4) atitinkamai vartojusiųjų vien tik fenofibrato ir ezetimibo kartu su fenofibratu grupėse.
Duomenys, gauti po preparato pasirodymo rinkoje
Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos po preparato patekimo į rinką.
Tikrasis šių nepageidaujamų reakcijų dažnumas nežinomas ir jo apskaičiuoti neįmanoma, kadangi reakcijos buvo nustatytos remiantis spontaniniais pranešimais.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Imuninės sistemos sutrikimai
Padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, anafilaksiją ir angioneurozinę edemą.
Psichikos sutrikimai
Nervų sistemos sutrikimai
Svaigulys, parestezija.
Virškinimo trakto sutrikimai
Pykinimas, pankreatitas.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Hepatitas, tulžies akmenligė, cholecistitas.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Artralgija, mialgija, miopatija ar rabdomiolizė (žr. 4.4 skyrių).
Tyrimai
Transaminazių koncentracijos padidėjimas, KFK koncentracijos padidėjimas.
Jei pasireiškia bet koks sunkus nepageidaujamas reiškinys, gydymą būtina nutraukti.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Klinikinių tyrimų metu 15 sveikų žmonių gerai toleravo ne daugiau kaip 14 parų vartotą 50 mg ezetimibo paros dozę, 18 pirmine hipercholesterolemija sirgusių pacientų - ne ilgiau kaip 56 paras vartotą 40 mg ezetimibo paros dozę. Toksinio poveikio žiurkėms bei pelėms nesukėlė vienkartinė sugirdyta 5000 mg/kg kūno svorio, o šunims - 3000 mg/kg kūno svorio ezetimibo dozė.
Gauta pranešimų apie kelis ezetimibo perdozavimo atvejus, dažniausiai nepageidaujamų reiškinių neatsirasdavo, o atsiradę būdavo nesunkūs. Perdozavimo atveju būtinas simptominis ir palaikomasis gydymas.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – kitos lipidus modifikuojančios medžiagos, ATC kodas – C10A X09.
Veikimo mechanizmas
Ezoleta yra naujos klasės riebalų kiekį kraujyje mažinanti medžiaga, selektyviai slopinanti cholesterolio ir susijusių augalinių sterolių absorbciją žarnyne. Ezetimibas veiksmingas pavartotas per burną, jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio koncentraciją mažinančių medžiagų (pvz., statinų, tulžies rūgštis surišančių sekvestrantų (dervų), fibro rūgšties darinių ir augalų stanolių). Molekulinis ezetimibo taikinys yra sterolių nešiklis Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kuris lemia cholesterolio ir fitosterolių absorbciją žarnyne.
Ezetimibas kaupiasi ant plonosios žarnos gaurelių ir slopina cholesterolio absorbciją, todėl į kepenis patenka mažiau cholesterolio iš žarnyno. Statinai slopina cholesterolio sintezę kepenyse. Kartu abu šie mechanizmai užtikrina papildomą cholesterolio koncentracijos sumažėjimą. 2 savaičių klinikinio tyrimo metu 18 pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, ezetimibas cholesterolio absorbciją žarnyne mažino 54% daugiau negu placebas.
Buvo atlikta keletas ikiklinikinių tyrimų cholesterolio absorbciją slopinančio ezetimibo poveikio selektyvumui nustatyti. Ezetimibas slopino [14C]-cholesterolio absorbciją, bet neveikė trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio ar riebaluose tirpių vitaminų A ir D absorbcijos.
Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumas nuo jų tiesiogiai proporcingi bendrojo cholesterolio bei mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) ir atvirkščiai proporcingas didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) koncentracijai. Tyrimai, kuriais siekiama įrodyti ezetimibo veiksmingumą apsaugant nuo aterosklerozės komplikacijų, dar nebaigti.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ezetimibas (vien jis ar vartojamas kartu su statinu) reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio (bendrojo C), MTL-C, apolipoproteino B (Apo B) bei trigliceridų (TG) ir padidino DTL-C koncentraciją pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, kraujyje.
Pirminė hipercholesterolemija
Dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 8 savaites trukusio tyrimo metu 769 pacientai, kuriems buvo hipercholesterolemija, kurie jau vartojo statiną (monoterapija), bet jų MTL-C koncentracija neatitiko Nacionalinėje cholesterolio švietimo programoje (National Cholesterol Education Program, NCEP) rekomenduojamos koncentracijos (2,6‑4,1 mmol/l, t. y. 100‑160 mg/dl, atsižvelgiant į pradinius rodmenis), atsitiktinai buvo suskirstyti dar papildomai vartoti arba 10 mg ezetimibo arba placebo.
Statinu gydomų pacientų, kurių pradinė MTL-C koncentracija skyrėsi nuo tikslinės (apie 82%), kurie buvo atsitiktinai atrinkti vartoti ezetimibo ir kurių kraujyje MTL-C koncentraciją tyrimo pabaigoje tapo tokia, kokios siekiama, skaičius buvo reikšmingai didesnis negu pacientų, vartojusių placebo (atitinkamai 72% ir 19%), be to, reikšmingai skyrėsi MTL-C koncentracijos sumažėjimas (25% vartojusiems ezetimibo ir 4% - placebo). Be to, statinais jau besigydančių ligonių pradėtas vartoti ezetimibas reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, Apo B, TG ir padidino DTL-C koncentraciją, palyginti su placebo poveikiu. Ligoniams, jau vartojantiems statino, vieniems pradėjus papildomai vartoti ezetimibo, kitiems - placebo, C reaktyvaus baltymo koncentracijos mediana nuo pradinio rodmens sumažėjo atitinkamai 10% ir 0%.
Dviejų dvigubai koduotų atsitiktinių imčių placebu kontroliuotų 12 savaičių trukmės tyrimų, kuriuose dalyvavo 1719 pirmine hipercholesterolemija sergančių pacientų, metu 10 mg ezetimibo dozė reikšmingai sumažino bendrojo C (13%), MTL-C (19%), Apo B (14%) ir TG (8%) ir padidino DTL-C (3%) koncentraciją (lyginta su placebo poveikiu). Be to, ezetimibas neveikė riebaluose tirpių vitaminų A, D ir E koncentracijos plazmoje, protrombino laiko ir, kaip kiti riebalų koncentraciją mažinantys preparatai, neslopino steroidinių antinksčių žievės hormonų gamybos.
Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HoŠH)
Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių 12 savaičių trukmės tyrime dalyvavo 50 pacientų, kuriems buvo kliniškai ir (arba) genotipiškai diagnozuota HoŠH ir kurie vartojo 40 mg atorvastatino ar simvastatino, MTL aferezė buvo atliekama arba neatliekama. Ezetimibas, vartojamas kartu su 40 mg ar 80 mg atorvastatino ar simvastatino, reikšmingai (15%) sumažino MTL-C koncentraciją, palyginti su tuo atveju, kai vien simvastatino ar vien atorvastatino dozė būdavo padidinta nuo 40 mg iki 80 mg.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Absorbcija
Išgertas ezetimibas greitai absorbuojamas ir ekstensyviai konjuguojamas į farmakologiškai aktyvų fenolio gliukuronidą (ezetimibo gliukuronidą). Vidutinė didžiausia ezetimibo gliukuronido koncentracija (Cmax) plazmoje atsiranda per 1‑2 val., o ezetimibo – po 4‑12 val. Absoliutaus biologinio ezetimibo prieinamumo nustatyti neįmanoma, nes medžiaga praktiškai netirpsta vandeninėse terpėse, tinkamose injekcijoms.
Kartu vartojamas maistas (labai riebus ar neriebus) biologinio geriamojo ezetimibo prieinamumo neveikė. Ezoleta galima vartoti valgio metu ar nevalgius.
Pasiskirstymas
Prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia 99,7% ezetimibo ir 88-92% ezetimibo gliukuronido.
Biotransformacija
Ezetimibas daugiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje bei kepenyse (vyksta konjugacija su gliukuronidu, t. y. II fazės reakcija) ir išsiskiria į tulžį. Visų tirtų rūšių gyvūnams oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija) buvo minimalus. Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas yra svarbiausios su preparatu susijusios medžiagos, aptinkamos plazmoje: jų būna atitinkamai 10‑20% ir 80‑90% visų plazmoje būnančių medžiagų kiekio. Ir ezetimibas, ir ezetimibo gliukuronidas lėtai pasišalina iš plazmos (pasireiškia reikšminga enterohepatinė cirkuliacija). Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 22 val.
Eliminacija
Žmonėms išgėrus 20 mg 14C pažymėto ezetimibo, bendrasis ezetimibas sudarė maždaug 93% bendrojo radioaktyvumo plazmoje. Maždaug 78% ir 11% pavartoto radioaktyvumo nustatyta atitinkamai išmatose ir šlapime (jie rinkti 10 parų). Po 48 val. plazmoje radioaktyvumo nenustatyta.
Ypatingos pacientų grupės
Vaikų populiacija
Ezetimibo absorbcija ir metabolizmas vaikų ir paauglių (10-18 metų) ir suaugusių žmonių organizme yra panašūs. Bendrojo ezetimibo farmakokinetika paauglių ir suaugusių žmonių organizme nesiskiria. Duomenų apie farmakokinetikos parametrus jaunesnių kaip 10 metų vaikų organizme nėra. Turima klinikinių duomenų tik apie HoŠH sergančius vaikus ir paauglius (9‑17 metų).
Senyvi žmonės
Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių plazmoje bendrojo ezetimibo koncentracija būna maždaug 2 kartus didesnė negu jaunesnių (18-45 metų) žmonių plazmoje. Senyvų ir jaunesnių pacientų, vartojusių ezetimibo, MTL-C koncentracijos sumažėjimas ir saugumas yra panašūs, todėl senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina.
Sutrikusi kepenų funkcija
Pacientams, kuriems buvo nesunkus kepenų funkcijos nepakankamumas (Child Pugh rodmuo 5-6), po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pavartojimo vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,7 karto, palyginti su sveikais žmonėmis. 14 parų trukusio kartotinio 10 mg paros dozės vartojimo tyrimo metu ligoniams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumas (Child Pugh rodmuo 7-9), vidutinis 1-ąją ir 14-ąją parą matuotas bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus, palyginti su sveikais žmonėmis. Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi nežinoma, kokį poveikį sukelia vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme būnanti padidėjusi ezetimibo ekspozicija, Ezoleta tokius ligonius gydyti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).
Sutrikusi inkstų funkcija
Po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pavartojimo pacientų, kurie sirgo sunkia inkstų liga (n=8, vidutinis kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m2), vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto, palyginti su sveikais žmonėmis (n=9). Šie duomenys laikomi kliniškai nereikšmingais. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.
Dar vienam šio tyrimo pacientui (jam buvo persodintas inkstas ir jis vartojo daug kitų vaistinių preparatų, įskaitant ciklosporiną) nustatyta 12 kartų didesnė bendrojo ezetimibo ekspozicija.
Lytis
Bendrojo ezetimibo koncentracija moterų plazmoje būna šiek tiek (maždaug 20%) didesnė negu vyrų. Ezetimibu gydomų moterų ir vyrų MTL-C koncentracijos sumažėjimas ir saugumas yra panašus, todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į lytį nereikia.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Lėtinio toksinio ezetimibo poveikio tyrimų su gyvūnais metu organų taikinių, kuriems pasireiškia toksinis poveikis, nenustatyta. Šunų, 4 savaites vartojusių ezetimibo (paros dozė buvo 0,03 mg/kg kūno svorio arba didesnė), cholesterolio koncentracija tulžies pūslės tulžyje padidėjo 2,5‑3,5 karto. Vis dėlto vienerių metų tyrimo metu šunims, vartojusiems ne didesnę kaip 300 mg/kg kūno svorio paros dozę, tulžies akmenligės ar kitokio poveikio hepatobiliarinei sistemai nepadažnėjo. Tokių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Gydant ezetimibu, negalima atmesti akmenų susidarymo rizikos.
Ezetimibo vartojimo kartu su statinais tyrimų metu toksinis poveikis iš esmės buvo tipiškas su statinais susijęs poveikis. Tam tikras toksinis poveikis buvo stipresnis, nei būna vartojant vien statinų. Manoma, kad taip yra dėl farmakokinetinės ir farmakodinaminės kartu vartojamų preparatų sąveikos. Klinikinių tyrimų metu tokios sąveikos neatsirado. Miopatija pasireiškė tik žiurkėms, vartojusioms dozes, kurios keletą kartų buvo didesnės už žmogaus gydomąją dozę (statinų AUC buvo didesnis maždaug 20 kartų, veikliųjų metabolitų - 500‑2000 kartų).
Keleto tyrimų in vivo ir in vitro metu, vartojant vien ezetimibo arba jo kartu su statinu, genotoksinio poveikio nepastebėta. Ilgalaikio kancerogeninio ezetimibo poveikio tyrimų metu tokio poveikio nepasireiškė.
Ezetimibas žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė, žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nesukėlė, prenatalinio ir postnatalinio vystymosi neveikė. Vartojant kartotines 1000 mg/kg kūno svorio paros dozes, ezetimibo prasiskverbė per vaikingų žiurkių ir triušių placentą. Ezetimibo ir statino derinys teratogeninio poveikio žiurkėms nesukėlė. Triušių jaunikliams atsirado šiek tiek skeleto deformacijų: susijungė krūtininiai ir uodeginiai slanksteliai, sumažėjo uodeginių slankstelių skaičius. Ezetimibo vartojant kartu su lovastatinu, embrionai žuvo.
6. FRAMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Natrio laurilsulfatas
Povidonas K30
Manitolis (E421)
Kroskarmeliozės natrio druska (E468)
Mikrokristalinė celiuliozė (E460)
Natrio stearilfumaratas
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
5 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 arba 100 tablečių kartono dėžutėje.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
- Myli - nemyli... Myli - nemyli...
- Daktahe, pahikit mano dahtis hamybeje!!!
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar žinote naujos formos, kuri vartojama kartą per mėnesį, vitamino D pavadinimą