Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 160 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 160 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 160 mg valsartano ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Vienoje tabletėje yra 348,9 mg laktozės, laktozės monohidrato pavidalu.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 160 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės yra geltonos spalvos, ovalios formos, nuožulniais kraštais, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, su vagele abipus. Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent fiksuotų dozių derinys yra skirtas pacientams, kuriems gydymas vienu valsartanu ar hidrochlorotiazidu nepakankamai sureguliavo kraujospūdį.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinio preparato dozė yra viena plėvele dengta tabletė per parą. Rekomenduojama dozę koreguoti atsižvelgus į individualius poreikius. Siekiant išvengti hipotenzijos ir kitų nepageidaujamų reiškinių, padidinus vaistinio preparato dozę, reikia stebėti asmens būklę iki kitos dozės.

Pacientams, kuriems nepavyksta adekvačiai kontroliuoti kraujospūdžio, taikant valsartano arba hidrochlorotiazido monoterapiją, paskyrus kliniškai pagrįstą gydymą nustatytos dozės vaistinių medžiagų deriniu dozę reikia nuosekliai koreguoti atsižvelgiant į individualius poreikius.

Po pradinės terapijos turėtų būti vertinamas klinikinis atsakas į Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinį preparatą. Jeigu kraujospūdžio kontroliuoti vis tiek nepavyksta, vartojimo dozę galima padidinti, padidinus vieno iš vaistinių preparatų dozę iki didžiausios galimos Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 320/25 mg.

Antihipertenzinis poveikis įprastai pasireiškia per 2 savaites.

Daugumos pacientų atveju didžiausias vaistinio preparato poveikis pastebimas per 4 savaites. Tačiau kai kuriems pacientams gali prireikti 4-8 savaičių gydymo. Į tai reikia atsižvelgti koreguojant vartojimo dozę.

Jei nėra pakankamo papildomo efekto po 8 savaičių, skiriant Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 320 mg/ 25 mg, turi būti apsvarstytas gydymas su papildomu ar alternatyviu antihipertenziniu medikamentu (žr. Sk. 5.1).

Atskiros pacientų grupės

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinis inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) ≥ 30 ml/min.), dozės keisti nereikia. Dėl hidrochlorotiazido, esančio vaistiniame preparate, pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) ir anurija, Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Negalima vartoti valsartano kartu su aliskirenu pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.3 skyrių).

Cukrinis diabetas

Negalima vartoti valsartano kartu su aliskirenu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinis kepenų nepakankamumas, be cholestazės, valsartano dozė turi būti ne didesnė nei 80 mg (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, hidrochlorotiazido dozės koreguoti nereikia. Dėl sudėtyje esančio valsartano pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų nepakankamumas, bilijine cirozė ir tulžies stazė, Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Vartojimo metodas

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinį preparatą galima vartoti nevalgius arba po valgio, užgerti vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems sulfonamidų grupės vaistiniams preparatams arba arba bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestras (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų nepakankamumas, biliarinė cirozė ir cholestazė.
• Sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), anurija;
• Gydymui atspari hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija ir simptominė hiperurikemija.
• Kartu vartoti aliskireno su angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB), įskaitant valsartaną, arba su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais negalima sergantiesiems cukriniu diabetu ir, pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
• Dializė.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Serumo elektrolitų pokyčiai

Valsartanas

Nerekomenduojama vartoti kartu su kalio turinčiais papildais, kalį sulaikančiais diuretikais, druskos pakaitalais, turinčiais kalio, arba kitais preparatais, kurie gali padidinti kalio kiekį kraujyje (heparinas ir pan.). Turi būti stebimas kalio kiekis kraujo serume.

Hidrochlorotiazidas

Yra duomenų apie hipokalemijos išsivystymą, taikant gydymą tiazidiniais diuretikais, tarp jų hidrochlorotiazidu. Rekomenduojama dažnai stebėti kalio kiekį kraujo serume.

Gydymas tiazidiniais diuretikais, tarp jų hidrochlorotiazidu, siejamas su hiponatremijos ir hipochloreminės alkalozės išsivystymu. Tiazidinių diuretikų, tarp jų hidrochlorotiazido, vartojimas padidina magnio išskyrimą per inkstus, o tai gali sukelti hipomagnezemiją. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio ekskreciją. Tai gali sukelti hiperkalcemiją.

Visiems pacientams, kuriems skiriamas gydymas diuretikais, tinkamai parinktais laiko intervalais turi būti periodiškai tikrinamas serumo elektrolitų kiekis.

Pacientai, kuriems trūksta natrio, ir (arba) hipovolemiški pacientai

Pacientai, kuriems paskirtas gydymas tiazidiniais diuretikais, tarp jų hidrochlorotiazidu, turi būti stebimi dėl galimų klinikinių skysčių ar elektrolitų disbalanso požymių.

Pacientams, kuriems yra ryškus natrio trūkumas ir (arba) ryški hipovolemija, pavyzdžiui, tiems, kuriems skiriamos didelės diuretikų dozės, retais atvejais, pradėjus gydymą Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistiniu preparatu, gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydymą Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistiniu preparatu natrio trūkumas ir (arba) hipovolemija turi būti panaikinti.

Pacientai, kuriems nustatytas sunkus širdies nepakankamumas arba kitokia būklė, kai skatinama renino - angiotenzino ir aldosterono sistema

Pacientams, kurių inkstų funkcija priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pavyzdžiui, pacientai, sergantys sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais siejamas su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Tiriant širdies nepakankamumu sergančių ar miokardo infarktą patyrusių pacientų būklę, visada būtina įvertinti inkstų funkciją.. Ar saugu Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vartoti pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu, nėra žinoma.

Taigi negalima atmesti, kad dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinis preparatas taip pat gali būti siejamas su inkstų nepakankamumo išsivystymu. Tokiems pacientams Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent neturėtų būti skiriamas.

Inkstų arterijos stenozė

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent neturėtų būti vartojamas hipertenzijai gydyti tiems pacientams, kuriems nustatyta vienpusė ar abipusė inkstų arterijos stenozė arba arterijos stenozė, esant vieninteliam inkstui. Tokių pacientų kraujyje gali padidėti šlapalo ir kreatinino kiekis.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems nustatytas pirminis hiperaldosteronizmas, neturėtų būti gydomi Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistiniu preparatu, nes jų renino ir angiotenzino sistema yra neaktyvi.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija

Kaip ir vartojant visus kitus vazodilatatorius, pacientams, kuriems nustatyta aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, būtinos specialios atsargumo priemonės.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, kai kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min., dozės keisti nereikia (žr. 4.2 skyrių). Paskyrus Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinį preparatą pacientams, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas, reikia nuolat stebėti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume.

Aliskireno kartu su ARB (įskaitant valsartaną) arba AKF inhibitoriais negalima vartoti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Inkstų transplantacija

Šiuo metu nėra duomenų apie Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vartojimo saugumą pacientams, kuriems neseniai atlikta inkstų transplantacija.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistiniu preparatu gydant pacientus, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, nelydimas cholestazės, reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Tiazidinių diuretikų reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sutrikusi kepenų veikla ar progresuojanti kepenų liga, kadangi net nedideli skysčių ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali skatinti hepatinės komos pasireiškimą.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie angioneurozinės edemos atvejus, įskaitant gerklų ir balso plyšio patinimą, kuri sukėlė kvėpavimo takų obstrukciją ir (arba) veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio tinimą pacientams, gydytiems valsartanu; kai kuriems iš šių pacientų anksčiau pasireiškė angioneurozinės edemos atvejų vartojant kitokių vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius. Pacientams, kuriems pasireiškė angioneurozinė edema, Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent nebeskirti kartotinai (žr. 4.8 skyrių).

Sisteminė raudonoji vilkligė

Yra duomenų, kad tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, gali aktyvinti arba pasunkinti sisteminės raudonosios vilkligės eigą.

Kiti medžiagų apykaitos sutrikimai

Tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, gali pakeisti gliukozės toleranciją ir padidinti cholesterolio, trigliceridų bei šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, gali reikėti keisti insulino arba per burną vartojamų hipoglikeminių preparatų dozes.

Tiazidiniai diuretikai gali sumažinti kalcio ekskreciją per inkstus ir sukelti nedidelį ir intermituojantį kalcio koncentracijos padidėjimą kraujo serume, esant žinomam kalcio apykaitos sutrikimui. Ryški hiperkalcemija gali būti hiperparatiroidizmo požymis. Tokiu atveju tiazidų vartojimas turi būti nutrauktas, kol bus ištirta prieskydinių liaukų funkcija.

Fotojautrumas

Yra duomenų apie fotojautrumo reakcijas, atsiradusias vartojant tiazidinius diuretikus (žr. 4.8 skyrių). Jei taikant gydymą pasireiškė fotojautrumo reakcija, rekomenduojama gydymą nutraukti. Jei manoma, kad diuretikų vartojimas turi būti atnaujintas, rekomenduojama naudoti odos plotų, kuriuos pasiekia tiesioginiai saulės spinduliai arba dirbtiniai UVA, apsaugą.

Nėštumas

Nėštumo metu negalima pradėti gydymo angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB). Jeigu prieš nėštumą pradėtą terapiją AIIRB nėra būtina tęsti, pacientėms, kurios planuoja pastoti, gydymas AIIRB turėtų būti pakeistas į alternatyvų antihipertenzinį gydymą, tokį, apie kurio taikymo nėštumo metu saugumą būtų pakankamai duomenų. Nustačius nėštumą, gydymas AIIRB turi būti nedelsiant nutrauktas ir, jei galima, pradėtas alternatyvus gydymas (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Bendroji informacija

Gydant pacientus, kuriems buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas angiotenzino II receptorių blokatoriams, reikia laikytis atsargumo priemonių. Padidėjusio jautrumo hidrochlorotiazidui reakcijos gali pasireikšti pacientams, kurie yra alergiški ir serga astma.

Ūminė uždarojo kampo glaukoma

Sulfonamidų darinio hidrochlorotiazido vartojimas buvo susijęs su idiosinkrazinės reakcijos pasireiškimu ir dėl to atsiradusia ūmine praeinančia miopija ir ūmine uždarojo kampo glaukoma. Jų simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą.

Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti hidrochlorotiazido vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfonamidui ar penicilinui.

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Pranešta apie jautriems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, apalpimo, insulto, hiperkalemijos atvejus ir inkstų veiklos pokyčius (įskaitant ūmų inkstų nepakankamumą), ypač skiriant kartu vaistinius preparatus kurie veikia šią sistemą. Todėl, dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada, skiriant kartu aliskireno su AKF inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB), yra nerekomenduojama.

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <60 ml/min./1,73 m²), negalima vartoti Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent kartu su aliskirenu (žr. 4.3 skyrių).

Antidopingo testas: hidrochlorotiazidas, esantis šiame vaistiniame preparate gali duoti teigiamą antidopingo testo kontrolės rezultatą.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, sergantys retu paveldimu galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės trūkumu arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, neturėtų vartoti šio vaistinio preparato.

Šio vaistinio preparato vienoje dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t. y. šis vaistinis preparatas iš esmės yra be natrio.

4.5.  Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika, susijusi su abiem medžiagomis valsartanu ir hidrochlorotiazidu.

Nerekomenduojama vartoti kartu

Litis

Yra duomenų apie grįžtamąjį ličio koncentracijos kraujo serume ir toksiškumo padidėjimą, kai kartu vartojami AKF inhibitoriai bei tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas. Kadangi nėra duomenų apie valsartano ir ličio vartojimą kartu, toks vaistų derinys nerekomenduojamas. Jeigu ši vaistinių preparatų kombinacija būtina, rekomenduojamas atidus ličio koncentracijos kraujo serume stebėjimas.

Vaistai, kuriuos vartojant kartu reikalingos atsargumo priemonės

Kiti antihipertenziniai preparatai

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinis preparatas gali sustiprinti kitų preparatų, pasižyminčių antihipertenzinėmis savybėmis, poveikį (pvz., guanetidino, metildopos, kraujagysles plečiančių vaistų, AKFI, beta adrenoblokatorių, kalcio kanalų blokatorių ir tiesioginių renino inhibitorių).

Simpatomimetiniai aminai (pvz., norepinefrinas, epinefrinas)

Gali sumažėti atsakas į simpatomimetinius aminus. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nežinoma, ir šis poveikis nepakankamas, kad negalima būtų šių preparatų vartoti kartu.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), tarp jų selektyvieji COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis, kai vartojama > 3 g/parą, ir neselektyvieji NVNU

Kartu vartojami NVNU gali susilpninti ir angiotenzino II receptorių blokatorių, ir hidrochlorotiazido antihipertenzinį poveikį. Be to, kartu vartojant Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinį preparatą ir NVNU, gali pablogėti inkstų funkcija ir padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Todėl jau gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją ir užtikrinti, kad pacientas gautų adekvatų skysčių kiekį.

Sąveika, susijusi su valsartanu

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada su ARB, AKF inhibitoriais ar aliskirenu

Atsargiai reikia skirti ARB, įskaitant valsartaną, kartu su kitais RAAS blokatoriais tokiais, kaip AKF inhibitoriai ar aliskirenas (žr. 4.4 skyrių).

Negalima kartu skirti angiotenzino II receptorių blokatorių (ARB), įskaitant valsartaną, arba AKF inhibitorių su aliskirenu, pacientams sergantiems cukriniu diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <60 ml/min./1,73 m²) (žr. 4.3 skyrių).

Nerekomenduojama vartoti kartu

Kalį sulaikantys diuretikai, kalio turintys papildai, druskos pakaitalai, turintys kalio, ir kiti preparatai, kurie gali padidinti kalio kiekį kraujyje

Jei vaistinio preparato, kuris gali paveikti kalio kiekį, vartojimas kartu su valsartanu būtinas, patartina stebėti kalio koncentraciją kraujo plazmoje.

Pernešikliai

In vitro gauti duomenys rodo, kad valsartanas yra kepenų įsiurbimo pernešiklio OATP1B1/OATP1B3 ir kepenų srauto pernešiklio MRP2 substratas. Klinikinė tokių duomenų reikšmė nėra žinoma. Įsiurbimo pernešiklių inhibitoriai (pvz., rifampinas, ciklosporinas) ar srauto pernešiklių inhibitoriai (pvz., ritonaviras) gali didinti sisteminę kartu vartojamo valsartano ekspoziciją. Jei pradedamas ar baigimas kombinuotasis gydymas minėtais vaistiniais preparatais, būtina užtikrinti tinkamą paciento priežiūrą.

Sąveikos nėra

Vaistų sąveikos tyrimai neparodė jokios kliniškai reikšmingos sąveikos tarp valsartano ir šių preparatų: cimetidinas, varfarinas, furozemidas, digoksinas, atenololis, indometacinas, hidrochlorotiazidas, amlodipinas, glibenklamidas. Digoksinas ir indometacinas gali sąveikauti su hidrochlorotiazidu, esančiu Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent vaistinio preparato sudėtyje (žr. sąveikas, susijusias su hidrochlorotiazidu).

Sąveika, susijusi su hidrochlorotiazidu

Vaistai, kuriuos vartojant kartu reikalingos atsargumo priemonės

Vaistiniai preparatai, keičiantys kalio koncentraciją serume

Hidrochlorotiazido sukeliamą hipokaleminį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kalį išskiriantys diuretikai, kortikosteroidai, vidurius laisvinantys preparatai, AKTH, amfotericinas, karbenoksolonas, penicilinas G, salicilo rūgštis ir jos dariniai.

Jei šie vaistiniai preparatai turi būti vartojami kartu su hidrochlorotiazido ir valsartano deriniu, patartina stebėti kalio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, galintys sukelti torsades de pointes aritmiją

• Ia klasės antiaritminiai vaistai (pvz., chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas).
• III klasės antiaritminiai vaistai (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas).
• Kai kurie antipsichotikai (pvz., tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis).
• Kiti (pvz., bepridilis, cisapridas, difemanilis, eritromicinas į veną (i/v), halofantrinas, ketanserinas, mizolastinas, pentamidinas, sparfloksacinas, terfenadinas, vinkaminas i/v).

Dėl galimos hipokalemijos rizikos reikalingos atsargumo priemonės, hidrochlorotiazidą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti torsades de pointes aritmiją, ypatingai kartu su Ia klasės ir III klasės antiaritminiais preparatais bei kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės.

Vaistiniai preparatai, keičiantys natrio koncentraciją serume

Diuretikų sukeliamą hiponatreminį poveikį gali stiprinti kartu vartojami vaistai, pavyzdžiui, antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, vaistiniai preparatai nuo epilepsijos ir kt. Reikia laikytis atsargumo priemonių, jeigu šių vaistinių preparatų skiriama kartu ilgą laiką.

Širdį veikiantys glikozidai

Tiazidinių diuretikų sukelta hipokalemija ar hipomagnezemija gali paskatinti širdį veikiančių glikozidų sukeliamos širdies aritmijos atsiradimą (žr. 4.4 skyrių).

Kalcio druskos ir vitaminas D

Tiazidinių diuretikų, tarp jų hidrochlorotiazido, vartojimas kartu su vitaminu D arba kalcio druskomis gali padidinti kalcio koncentraciją kraujo serume. Skiriant tiazidinių diuretikų kartu su kalcio druskomis pacientams, kuriems yra hiperkalcemijos pasireiškimą skatinančių veiksnių (pvz., hiperparatirozė, vėžinis susirgimas ar vitamino D pertekliaus sukeltos būklės), dėl padidėjusios kalcio reabsorbcijos inkstų kanalėliuose gali pasireikšti hiperkalcemija.

Antidiabetiniai preparatai (vartojami per burną ir insulinas)

Tiazidiniai diuretikai gali keisti gliukozės toleravimą. Gali reikėti keisti antidiabetinio vaistinio preparato dozę.

Vartojant metforminą, reikalingos atsargumo priemonės, nes yra rizika, kad išsivystys laktatų acidozė, kurią gali sukelti inkstų nepakankamumas, susijęs su hidrochlorotiazidu.

Beta adrenoblokatoriai ir diazoksidas

Tiazidinių diuretikų, tarp jų hidrochlorotiazido, vartojimas kartu su beta adrenoblokatoriais gali padidinti hiperglikemijos riziką. Tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, gali sustiprinti hiperglikemizuojantį diazoksido poveikį.

Vaistiniai preparatai, skirti podagrai gydyti (probenecidas, sulfinpirazonas ir alopurinolis)

Gali reikėti keisti šlapimo rūgšties kiekį reguliuojančių vaistų dozes, nes hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume. Gali tekti didinti probenecido ir sulfinpirazono dozes. Dėl kartu vartojamų tiazidinių diuretikų, tarp jų hidrochlorotiazido, gali padaugėti padidėjusio jautrumo reakcijų į alopurinolį.

Anticholinerginiai preparatai ir kiti skrandžio peristaltiką veikiantys vaistiniai preparatai

Gali padidėti tiazidinių diuretikų pasisavinimas, nes dėl anticholinerginių preparatų (pvz., atropino, biperideno) sulėtėja žarnyno peristaltika ir skrandžio išsituštinimo greitis. Ir atvirkščiai, tikėtina, kad virškinimo trakto peristaltiką skatinantys vaistai (pvz., cisapridas) gali mažinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą.

Amantadinas

Tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, gali padidinti nepageidaujamų reiškinių, sukeltų amantadino, riziką.

Jonų apsikeitimo dervos

Kolestiraminas ir kolestipolis mažina tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą absorbciją. Dėl to gali pasireikšti nepakankamas terapinis tiazidinių diuretikų poveikis. Tačiau šią sąveiką galima sumažinti paskirstant hidrochlorotiazido ir dervų dozavimą, pavyzdžiui, kad hidrochlorotiazido būtų skiriama bent 4 valandas prieš arba 4‑6 valandas po dervų vartojimo.

Citotoksiniai preparatai

Tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, gali sumažinti citotoksinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išskyrimą per inkstus ir padidinti šių preparatų mielosupresinį poveikį.

Nedepoliarizuojantys miorelaksantai (pvz., tubokurarinas)

Tiazidiniai diuretikai, tarp jų hidrochlorotiazidas, sustiprina raumenis atpalaiduojančių preparatų, pvz., kurarė medžiagos derivatų, poveikį.

Ciklosporinas

Kartu vartojant ciklosporiną, gali padidėti hiperurikemijos ir podagros tipo komplikacijų rizika.

Alkoholis, barbitūratai ir narkotinės medžiagos

Tiazidinių diuretikų vartojant kartu su medžiagomis, kurios taip pat mažina kraujospūdį (pvz., dėl simpatinės centrinės nervų sistemos aktyvumo mažinimo ar tiesioginio kraujagysles plečiamojo poveikio), gali pasunkėti ortostatinė hipotenzija..

Metildopa

Yra šiek tiek duomenų apie hemolizinės anemijos išsivystymą pacientams, gydomiems metildopa kartu su hidrochlorotiazidu.

Karbamazepinas

Pacientams, gydomiems hidrochlorotiazidu kartu su karbamazepinu, gali išsivystyti hiponatremija. Todėl tokie pacientai turėtų būti įspėti apie galimas hiponatremines reakcijas ir atitinkamai stebimi.

Jodo kontrastinės medžiagos

Išsivysčius diuretikų sukeltai dehidracijai, atsiranda didesnė ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač vartojant daug jodo preparatų. Prieš skiriant jodo preparatus pacientai turi būti rehidruoti.

4.6. Vaisingumas, nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Valsartanas

Angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) pirmojo nėštumo trimestro metu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). AIIRB antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu vartoti negalima  (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių duomenų apie teratogeniškumo riziką, pirmąjį nėštumo trimestrą vartojant AKF inhibitorius, nepakanka, todėl negalima atmesti teratogeniškumo pavojaus. Kadangi nėra jokių kontroliuotų epidemiologinių duomenų apie angiotenzino II receptorių inhibitorių (AIIRB) vartojimo saugumą, laikoma, kad šios klasės vaistams būdinga panaši rizika. Jeigu prieš nėštumą pradėtą terapiją AIIRB nėra būtina tęsti, pacientėms, kurios planuoja pastoti, gydymas AIIRB turėtų būti keičiamas į alternatyvų antihipertenzinį gydymą, kurio duomenų apie vartojimo nėštumo metu saugumą būtų pakankamai. Nustačius nėštumą, gydymas AIIRB turi būti nedelsiant nutrauktas ir, jei galima, pradėtas alternatyvus gydymas.

Yra duomenų, kad AIIRB vartojimas antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą yra fetotoksiškas (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir toksiškas naujagimiams (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Jeigu antrąjį nėštumo trimestrą buvo vartojami AIIRB, rekomenduojama ultragarsinė vaisiaus inkstų funkcijos ir kaukolės patikra.

Kūdikiai, kurių motinos vartojo AIIRB, turi būti atidžiai stebimi dėl hipotenzijos (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Duomenų apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo metu, ypač pirmąjį jo trimestrą, nepakanka. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai.

Hidrochlorotiazidas pereina placentą. Dėl farmakologinio hidrochlorotiazido veikimo mechanizmo šio preparato vartojimas antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą gali sutrikdyti fetoplacentinę kraujotaką ir paveikti vaisių bei naujagimį: sukelti geltą, elektrolitų balanso sutrikimą ir trombocitopeniją.

Žindymas

Apie valsartano vartojimą žindymo laikotarpiu duomenų nėra. Hidrochlorotiazidas patenka į motinos pieną, todėl žindymo laikotarpiu vartoti Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent nerekomenduojama.  Alternatyvūs gydymo būdai, kurių saugumas žindymo metu geriau ištirtas, yra tinkamesni, ypač žindant naujagimius ar neišnešiotus kūdikius.

Vaisingumas

Valsartanas neturi nepageidaujamo poveikio reprodukcinei funkcijai vyriškos ar moteriškos lyties žiurkėms vartojant per burna 200 mg/kg/per parą dozę. Ši dozė 6 kartus didesnė už maksimalią rekomenduojamą žmogui dozę skaičiuojant mg/m² (skaičiavimai atlikti vartojant 320 mg per parą ir 60 m. amžiaus pacientui).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Valsartano ir hidrochlorotiazido poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemones ar valdant mechanizmus reikia atkreipti dėmesį, kad kartais galimas galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Per klinikinius ir laboratorinius tyrimus nustatyta, kad nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė tiriamiesiems, vartojusiems valsartaną su hidrochlorotiazidu, negu placebo grupės tiriamiesiems. Individualių tyrimų po vaisto pateikimo į rinką duomenys, suskirstyti pagal organų sistemų klases, nurodyti toliau. Tie nepageidaujami reiškiniai, kurie gali atsirasti vartojant kiekvieną iš vaistinio preparato komponentų atskirai, tačiau kurie nebuvo nustatyti per klinikinius bandymus, taip pat gali pasireikšti gydant valsartanu ir hidrochlorotiazidu.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip (pirmiausia pateikti dažniausi, tolesnė seka tokia): labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujami reiškiniai pateikiami mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamų reiškinių dažnis, vartojant valsartaną ir hidrochlorotiazidą

Papildoma informacija apie atskirus vaistinio preparato komponentus

Nepageidaujami reiškiniai, vartojant vieną iš atskirų vaistinio preparato komponentų, gali pasireikšti ir vartojant valsartaną ir hidrochlorotiazidą, net jei jų nebuvo nustatyta atliekant klinikinius bandymus ar laikotarpiu, kai vaistas jau pateiktas į rinką.

2 lentelė. Nepageidaujamų reiškinių dažnis, vartojant valsartaną

3 lentelė. Nepageidaujamų reiškinių dažnis, vartojant hidrochlorotiazidą

Hidrochlorotiazidas plačiai vartojamas jau daugelį metų ir dažnai didesnėmis dozėmis negu tais atvejais, kai jis vartojamas kartu su valsartanu. Toliau pateikti nepageidaujami reiškiniai nustatyti pacientams, gydytiems tiazidinių diuretikų, tarp jų hidrochlorotiazido, monoterapija:

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus valsartano, gali pasireikšti ryški hipotenzija, dėl to gali sutrikti sąmonė, ištikti kraujotakos kolapsas ir (arba) šokas. Perdozavus hidrochlorotiazido gali atsirasti tokie simptomai: pykinimas, mieguistumas, hipovolemija ir elektrolitų balanso sutrikimai, galintys sukelti širdies aritmiją ir raumenų spazmus.

Gydymas

Gydymas priklauso nuo laiko tarpo, praėjusio po vaisto suvartojimo, ir simptomų sunkumo, bet visuomet svarbiausia – stabilizuoti kraujotaką.

Jei pasireiškė hipotenzija, pacientas paguldomas į Trendelenburgo padėtį (ant nugaros) ir kuo greičiau pradedama skirti skysčių.

Valsartano negalima pašalinti hemodializės būdu, nes didelis jo kiekis susijungia su plazmos baltymais. Hidrochlorotiazidą galima pašalinti iš organizmo ir dializės metodu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, valsartanas ir diuretikai.

ATC kodas - C09DA03.

Valsartanas ir hidrochlorotiazidas

Dvigubai aklo atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, kurių kraujospūdį 12,5 mg hidrochlorotiazido dozė kontroliuoja nepakankamai, valsartano ir hidrochlorotiazido 160 mg/12,5 mg derinys vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino reikšmingai daugiau (atitinkamai, 12,4 ir 7,5 mmHg), nei 25 mg hidrochlorotiazido (atitinkamai, 5,6 ir 2,1 mmHg). Be to, skiriant 160 mg/12,5 mg valsartano ir hidrochlorotiazido derinį poveikis, t.y. kraujospūdis < 140/90 mmHg arba nustatytas ≥ 20 mmHg sistolinio kraujospūdžio ar ≥ 10 mmHg diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas, pasireiškė reikšmingai didesnei daliai pacientų (50%), lyginant su 25 mg hidrochlorotiazido (poveikis pasireiškia 25% pacientų).

Per dvigubai aklą atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamą tyrimą nustatyta, kad pacientams, kurių kraujospūdį 160 mg valsartano dozė kontroliuoja nepakankamai, abu valsartano ir hidrochlorotiazido deriniai vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino reikšmingai daugiau: 160 mg/25 mg dozės, atitinkamai, 14,6 ir 11,9 mmHg, o 160 mg/12,5 mg dozės, atitinkamai, 12,4/10,4 mmHg, nei 160 mg valsartano, atitinkamai, 8,7 ir 8,8 mmHg. Vartojant 160 mg/25 mg ir 160 mg/12,5 mg dozes kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas tarp dozių taip pat buvo reikšmingas. Be to, skiriant 160 mg/25 mg ir 160 mg/12,5 mg dozes valsartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis, t. y. diastolinis kraujospūdis < 90 mmHg arba nustatytas ≥ 10 mmHg diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas, pasireiškė reikšmingai didesnei daliai pacientų (atitinkamai 68% ir 62%), palyginti su 160 mg valsartano (49%).

Per dvigubai aklą atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo faktorialinio modelio tyrimą įvairūs valsartano ir hidrochlorotiazido deriniai palyginti su kiekviena veikliąja medžiaga atskirai. Valsartano ir hidrochlorotiazido deriniai sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino reikšmingai daugiau: 160 mg/12,5 mg dozės, atitinkamai, 17,8 ir 13,5 mmHg, o 160 mg/25 mg dozės, atitinkamai, 22,5 ir 15,3 mmHg, lyginant su placebu, atitinkamai, 1,9 ir 4,1 mmHg, ir viena veikliąja medžiaga, t.y. 12,5 mg hidrochlorotiazido, atitinkamai, 7,3 ir 7,2 mmHg, 25 mg hidrochlorotiazido, atitinkamai, 12,7 ir 9,3 mmHg ir 160 mg valsartano, atitinkamai, 12,1 ir 9,4 mg. Be to, skiriant 160 mg/25 mg ir 160 mg/12,5 mg valsartano ir hidrochlorotiazido derinius poveikis, t.y. diastolinis kraujospūdis < 90 mmHg arba nustatytas ≥ 10 mmHg jo sumažėjimas, pasireiškė reikšmingai didesnei daliai pacientų (atitinkamai, 81% ir 76%), lyginant su placebu (poveikis pasireiškia 29% pacientų) ir viena veikliąja medžiaga, t.y. 12,5 mg hidrochlorotiazido (poveikis pasireiškia 41% pacientų), 25 mg hidrochlorotiazido (poveikis pasireiškia 54% pacientų), ir 160 mg valsartano (poveikis pasireiškia 59% pacientų).

Visų stiprumų valsartano ir hidrochlorotiazido plėvele dengtos tabletės

Atlikus kontroliuojamą klinikinį tyrimą su valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu, nustatytas nuo dozės priklausantis kalio kiekio sumažėjimas kraujo serume. Dažniau kalio kiekis sumažėdavo tiems pacientams, kuriems buvo paskirtas gydymas 25 mg hidrochlorotiazido, negu tiems, kurie buvo gydomi 12,5 mg hidrochlorotiazido. Per kontroliuojamą klinikinį tyrimą taip pat nustatyta, kad esant valsartano ir hidrochlorotiazido deriniui hidrochlorotiazido poveikis mažinti kalio kiekį kraujo serume yra sumažinamas valsartano, nes pastarasis kalį organizme sulaiko.

Teigiamas valsartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis sergamumui ir mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų kol kas nežinomas.

Epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu sumažina sergamumo ir mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų riziką.

Valsartanas

Valsartanas yra per burną vartojamas specifinis angiotenzino II receptorių blokatorius. Jis selektyviai veikia AT1 receptorių potipį, lemiantį angiotenzino II poveikį. Kraujo plazmoje padidėjus angiotenzino II kiekiui ir valsartanui užblokavus receptorius, gali būti stimuliuojami laisvieji AT2 receptoriai, kurie kompensuoja užblokuotų AT1 receptorių poveikį. Valsartanas neturi jokio dalinio agonistinio poveikio AT1 receptoriams ir turi kur kas didesnį afinitetą AT1 receptoriams (apie 20 000 susijungimų) negu AT2 receptoriams. Nėra duomenų, kad valsartanas susijungtų ar blokuotų kokius nors kitus širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimo procese svarbius hormoninius receptorius ar jonų kanalus.

Valsartanas neslopina AKF, dar žinomo kaip kininazė II, kuri angiotenziną I paverčia angiotenzinu II ir suskyla iki bradikinino. Kadangi nėra jokio poveikio AKF ir bradikinino bei medžiagos P kiekio didėjimui, angiotenzino II receptorių blokatoriai neturėtų būti siejami su kosulio atsiradimu. Per klinikinius tyrimus nustatyta, kad sausas kosulys kliniškai reikšmingai rečiau (P < 0,05) pasitaikydavo pacientams, gydytiems valsartanu, negu tiems, kuriems buvo paskirtas gydymas AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6% ir 7,9%). Atlikus klinikinį tyrimą paaiškėjo, kad sausas kosulys vargino 19,5% tiriamųjų, kurie buvo gydomi valsartanu, ir 19,0% pacientų, gydytų tiazidiniu diuretiku, o tarp pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas AKF inhibitoriais (P < 0,05), sausas kosulys pasireiškė 68,5% asmenų.

Valsartanu gydant pacientus, sergančius arterine hipertenzija, kraujospūdis sumažėja, bet pulso dažnis nepaveikiamas. Daugumai pacientų, suvartojusių vieną dozę per burną, antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 valandas, o labiausiai kraujospūdis sumažėja per 4–6 valandas. Antihipertenzinis poveikis tęsiasi daugiau nei 24 valandas po dozės suvartojimo. Vartojant vaistinio preparato dozes pakartotinai, geriausias terapinis efektas pasiekiamas per 2–4 savaites ir toks išlaikomas taikant ilgalaikį gydymą. Kur kas labiau KS sumažinamas ir terapinis vaistinio preparato efektas padidinamas valsartaną derinant su hidrochlorotiazidu.

Nėra duomenų, kad staigus valsartano vartojimo nutraukimas sukeltų atoveiksmio arterinę hipertenziją ar kitus nepageidaujamus klinikinius reiškinius.

Nustatyta, kad pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu mikroalbuminurijos, valsartanas sumažina albumino išskyrimą per inkstus. Per MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) tyrimą buvo vertinamas albumino išskyrimo per inkstus sumažėjimas, taikant gydymą valsartanu (80-160 mg/d.) ir amlodipinu (5-10 mg/d.). Buvo tiriami 332 asmenys (vidutinis amžius - 58 metai; 265 vyrai), sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu mikroalbuminurijos (gydomųjų valsartanu ji buvo 58 µg/min., gydomųjų amlodipinu - 55,4 µg/min.), esant normaliam arba padidėjusiam kraujospūdžiui ir pakankamai inkstų funkcijai (kreatinino kiekis kraujyje < 120 µmol/l). Po 24 savaičių albumino išskyrimas per inkstus sumažėjo 42% (-24,2 µg/min.; 95% PI: nuo -40,4 iki -19,1) taikant gydymą valsartanu ir vidutiniškai 3% (-1,7 µg/min.; 95% PI: nuo -5,6 iki 14,9) gydant amlodipinu (p < 0,001), nors kraujospūdžio sumažėjimas abiejose grupėse buvo panašus. Per DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) tyrimą vertintas valsartano veiksmingumas mažinant albumino išskyrimą per inkstus arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Ištirtas 391 asmuo, sergantis arterine hipertenzija (KS - 150/88 mmHg), 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu albuminurijos (vidutinė reikšmė 102 µg/min.; iš viso 20–700 µg/min.), ir esant pakankamai inkstų funkcijai (vidutinis kreatinino kiekis kraujo serume - 80 µmol/l). Atsitiktine tvarka pacientai buvo suskirstyti į tris grupes pagal skiriamo valsartano dozę (160 mg/d., 320 mg/d. ir 640 mg/d.) ir gydyti 30 savaičių. Tyrimo tikslas buvo nustatyti, kokia yra optimali valsartano dozė, siekiant sumažinti albumino išskyrimą per inkstus pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu. Po 30 savaičių gauti rezultatai, kad albumino išskyrimas per inkstus statistiškai patikimai sumažėjo 36% asmenų, gydytų 160 mg dozės valsartanu (95% PI: nuo 22 iki 47%), ir 44% asmenų, gydytų 320 mg dozės valsartanu (95% PI: nuo 31 iki 54%). Padaryta išvada, jog 160-320 mg valsartano dozė yra pakankama, kad būtų sukeltas kliniškai reikšmingas albumino išskyrimo per inkstus sumažėjimas arterine hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams.

Hidrochlorotiazidas

Tiazidiniai diuretikai veikia distalinius surenkamuosius inkstų kanalėlius. Įrodyta, kad inksto žievėje yra didelio afiniteto receptorių, prie kurių prisijungę tiazidiniai diuretikai slopina NaCl transportavimą distaliniuose surenkamuosiuose kanalėliuose. Tiazidinių diuretikų veikimo mechanizmas yra pagrįstas Na⁺ Cl^- jonų pernašos slopinimu. Manoma, kad jie konkuruoja dėl Cl^- jonų vietos ir taip paveikia elektrolitų reabsorbcijos mechanizmus: tiesiogiai padidina natrio ir chloridų ekskreciją iki apytiksliai vienodų kiekių. Dėl tokio diuretikų veikimo mechanizmo sumažėja kraujo plazmos tūris, todėl padidėja plazmos renino aktyvumas, aldosterono išsiskyrimas ir kalio netekimas per inkstus ir sumažėja kalio kiekis kraujo serume. Kadangi renino ir aldosterono veikimo mechanizme kaip tarpininkas dalyvauja angiotenzinas II, kartu su hidrochlorotiazidu skiriant valsartaną kalio kiekis kraujo serume sumažėja ne taip smarkiai, kaip taikant vien hidrochlorotiazido monoterapiją.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Valsartanas ir hidrochlorotiazidas

Sisteminis hidrochlorotiazido poveikis, kai jis skiriamas kartu su valsartanu, sumažėja apie 30%. Valsartano farmakokinetikos kartu skiriamas hidrochlorotiazidas ryškiau nepakeičia. Tokia vaistų tarpusavio sąveika neturi įtakos gydymui valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu, nes atliekant klinikinius tyrimus nustatyta, kad ši preparatų kombinacija sukelia didesnį antihipertenzinį efektą negu skiriant gydymą vienu iš komponentų atskirai arba taikant placebą.

Valsartanas

Absorbcija

Ištyrus valsartano vartojimą atskirai, nustatyta, kad išgėrus vaisto per burną didžiausia preparato koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama per 2–4 valandas. Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 23%. Maistas ekspoziciją valsartanu sumažina apie 40% (apskaičiavus AUC), o didžiausią koncentraciją kraujo plazmoje (C_max) - apie 50%, nors praėjus vidutiniškai 8 valandoms po dozės suvartojimo valsartano koncentracija kraujo plazmoje yra panaši ir valgiusių, ir nevalgiusių pacientų. Tačiau toks AUC sumažėjimas nėra lydimas kliniškai reikšmingo terapinio efekto susilpnėjimo, todėl valsartaną galima vartoti ir valgio metu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Suleidus valsartano į veną, pasiskirstymo tūris yra apie 17 litrų, taigi preparatas nepaplinta plačiai po audinius. Didelis valsartano kiekis susijungia su plazmos baltymais (94–97%), daugiausia su serumo albuminais.

Biotransformacija

Valsartano biotransformacija nėra didelė: tik apie 20% suvartotos dozės virsta metabolitais. Kraujo plazmoje randama nedidelė koncentracija hidroksimetabolito (mažiau nei 10% valsartano AUC). Šis metabolitas yra farmakologiškai neaktyvus.

Eliminacija

Valsartanui būdinga daugiaeksponentė irimo kinetika (t½α < 1 val. ir t½ß - apie 9 val.). Valsartanas dažniausiai nepakitęs pašalinamas su išmatomis (apie 83% dozės) ir šlapimu (apie 13% dozės). Jei valsartano suleidžiama į veną, iš plazmos jis šalinamas maždaug 2 l/val. greičiu, o per inkstus išskiriamas 0,62 l/val. greičiu (tai sudaro apie 30% vaisto pašalinimo). Valsartano pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos.

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Hidrochlorotiazido, suvartoto per burną, absorbcija yra greita (maksimali koncentracija – apie 2 val.). Vidutinis AUC padidėjimas yra tiesioginis ir proporcingas terapinei dozei.

Kartu vartojamas maistas hidrochlorotiazido absorbciją įtakoja nedaug, o klinikinė tokio poveikio reikšmė nedidelė. Pavartojus hidrochlorotiazido per burną, absoliutus biologinis prieinamumas yra 70%.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 4‑8 l/kg.

Kraujyje cirkuliuojantis hidrochlorotiazidas susijungia su serumo baltymais (40–70%), daugiausia su serumo albuminu. Apytiksliai 1,8 karto daugiau negu kraujo plazmoje hidrochlorotiazido susikaupia eritrocituose.

Eliminacija

Hidrochlorotiazido daugiausia išsiskiria nepakitusios vaistinio preparato pavidalu. Galutinės hidrochlorotiazido eliminacijos fazės iš plazmos pusinės eliminacijos laikas yra vidutiniškai 6‑15 valandų. Skiriant kartotines hidrochlorotiazido dozes jo kinetika nekinta, o vartojant kartą per parą akumuliacija yra minimali. Daugiau kaip 95% absorbuotos hidorchlorotiazido dozės išskiriama su šlapimu, nepakitusiu pavidalu. Inkstinis klirensas susideda iš pasyvios filtracijos ir aktyvaus išskyrimo į inkstų kanalėlį.

Atskiros pacientų grupės

Senyvi pacientai

Nors kai kuriems senyviems pacientams pastebimas šiek tiek didesnis valsartano sisteminis poveikis nei jauniems asmenims, tai nėra kliniškai reikšminga.

Yra duomenų, kad ir sveikiems, ir arterine hipertenzija sergantiems senyviems pacientams būdingas mažesnis sisteminis hidrochlorotiazido pašalinimas, palyginti su jaunais asmenimis.

Sutrikusi inkstų funkcija

Vartojant rekomenduojamą Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent dozę, glomerulų filtracijos greičiui (GFG) esant 30–70 ml/min. dozės keisti nereikia.

Duomenų apie Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent skyrimą pacientams, kuriems nustatytas sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.), ir dializuojamiems pacientams nėra. Didelė valsartano dalis susijungia su plazmos baltymais, todėl jo pašalinti hemodializės būdu negalima, o hidrochlorotiazidui šalinti hemodializė tinka.

Kai inkstų funkcija sutrikusi, padidėja vidutinės hidrochlorotiazido didžiausios koncentracijos plazmoje ir AUC rodiklio reikšmės, o ekskrecijos pro inkstus greitis sumažėja. Pacientams, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, hidrochlorotiazido AUC rodiklis padidėjo 3 kartus. Pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, hidrochlorotiazido AUC rodiklis padidėjo 8 kartus. Hidrochlorotiazido negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ištyrus vaistinio preparato farmakokinetiką nustatyta, kad pacientų, sergančių lengvu (n = 6) arba vidutiniu (n = 5) kepenų nepakankamumu, ekspozicija valsartanu padidėjo beveik dvigubai, palyginti su sveikais tiriamaisiais (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Duomenų apie valsartano skyrimą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu, nėra (žr. 4.3 skyrių). Hidrochlorotiazido kinetikos kepenų funkcija ryškiau nekeičia.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Galimas valsartano ir hidrochlorotiazido toksiškumas buvo vertinamas tyrimuose su žiurkėmis ir beždžionėmis (marmozetėmis), trukusiuose iki šešių mėnesių. Jokių rezultatų, rodančių, kad terapinės vaistinio preparato dozės neturėtų būti skiriamos žmogui, negauta.

Atlikus lėtinio toksiškumo tyrimus su kombinuotu preparatu nustatyta, kad pokyčius labiausiai tikėtina sukėlė valsartanas. Pažeisti buvo inkstai, o beždžionėms nustatyta ryškesnė reakcija negu žiurkėms. Paskyrus 30 mg/kg/parą valsartano ir 9 mg/kg/parą hidrochlorotiazido žiurkėms bei 10 mg/kg/parą valsartano ir 3 mg/kg/parą hidrochlorotiazido beždžionėms, atsirado inkstų pažeidimas (nefropatija, lydima kanalėlių bazofilijos, šlapalo kiekio padidėjimas kraujo plazmoje, kreatinino kiekio plazmoje ir kalio kiekio kraujo serume padidėjimas, šlapimo kiekio padidėjimas ir elektrolitų kiekio šlapime padidėjimas). Manoma, kad šie pažeidimai atsirado dėl pakitusios inkstų hemodinamikos. Žiurkėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 0,9 ir 3,5 karto, vertinant mg/m². Beždžionėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 0,3 ir 1,2 karto, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano kartu su 25 mg/parą hidrochlorotiazido 60 kg svorio pacientui).

Didelės valsartano ir hidrochlorido dozės (žiurkėms skiriant 100 mg/kg/parą valsartano ir 31 mg/kg/parą hidrochlorotiazido, o beždžionėms skiriant 30 mg/kg/parą valsartano ir 9 mg/kg/parą hidrochlorotiazido) sukelia raudonųjų kraujo kūnelių pokyčius (sumažėja eritrocitų skaičius, hemoglobino kiekis, hematokrito vertė). Žiurkėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 3,0 ir 12 kartų, vertinant mg/m². Beždžionėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 0,9 ir 3,5 karto, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano kartu su 25 mg/parą hidrochlorotiazido 60 kg svorio pacientui).

Pastebėta, kad buvo pažeista beždžionių skrandžio gleivinė (skiriant joms 30 mg/kg/parą valsartano ir 9 mg/kg/parą hidrochlorotiazido).

Vaistų derinys taip pat sukėlė inkstų aferentinių arteriolių hiperplaziją (žiurkėms skyrus 600 mg/kg/parą valsartano ir 188 mg/kg/parą hidrochlorotiazido, o beždžionėms skyrus 30 mg/kg/parą valsartano ir 9 mg/kg/parą hidrochlorotiazido). Beždžionėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 0,9 ir 3,5 karto, vertinant mg/m². Žiurkėms skirtos valsartano ir hidrochlorotiazido dozės viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę (DŽRD) atitinkamai 18 ir 73 kartus, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano kartu su 25 mg/parą hidrochlorotiazido 60 kg svorio pacientui).

Manoma, kad minėti pažeidimai atsirado dėl didelių valsartano dozių farmakologinių savybių (angiotenzino II sukelto renino išskyrimo slopinimo blokados, kai kartu stimuliuojamos reniną gaminančios ląstelės), šie pokyčiai taip pat nustatomi gydant AKF inhibitoriais. Tačiau minėti pažeidimai nebūdingi skiriant gydymą žmogui įprastinėmis terapinėmis valsartano dozėmis.

Duomenų apie valsartano ir hidrochlorotiazido tarpusavio sąveiką nėra, todėl šio vaistų derinio mutageniškumo, chromosomų pažaidų ar kancerogeniškumo tyrimų neatlikta. Tačiau atlikti minėti tyrimai su kiekvienu iš komponentų atskirai (valsartanu ir hidrochlorotiazidu) ir duomenų apie mutageniškumą, chromosomų pažaidas arba kancerogeniškumą negauta.

Žiurkių patelėms vaisiui toksiškos valsartano dozės (600 mg/kg/parą), skirtos paskutinėmis gestacijos ir laktacijos paromis, lėmė mažesnį palikuonių išgyvenamumą, mažesnį jų gimimo svorį ir sulėtėjusį vystymąsi (ausies kaušelio atsiskyrimą ir atvirą ausies kanalą) (žr. 4.6 skyrių). Žiurkėms skirtos dozės (600 mg/kg/parą) viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę vidutiniškai 18 kartų, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano vartoti per burną 60 kg svorio pacientui). Panašūs duomenys gauti, skyrus valsartaną ir hidrochlorotiazidą žiurkėms ir triušiams. Atlikus embriofetalinio vystymosi tyrimus (II dalis) ir skyrus žiurkėms ir triušiams valsartano ir hidrochlorotiazido, duomenų apie teratogeniškumą negauta, tačiau nustatytas fetotoksiškumas, susijęs su vaistų derinio toksiškumu vaikingoms patelėms.

Vaikai ir paaugliai

Kasdien tik atsivestiems ir jauniems žiurkiukams (7-70 parą po atsivedimo) girdyta ne mažesnė kaip 1 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė (maždaug 10-35% maksimalios vaikams ir paaugliams rekomenduojamos 4 mg/kg kūno svorio paros dozės, skaičiuojant pagal sisteminę ekspoziciją) sukėlė nuolatinį nepraeinantį inkstų pažeidimą. Toks poveikis atitinka tikėtiną stipresnį farmakologinį angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir 1 tipo angiotenzino II blokatorių poveikį. Toks poveikis stebimas žiurkėms, vartojusioms vaistinio preparato per pirmąsias 13 dienų. Šis laikotarpis atitinka 36 moters nėštumo savaites, tačiau kartais gali atitikti ir laikotarpį iki 44 savaitės po pastojimo. Tyrimo metu valsartano jauniems žiurkiukams girdyta ne ilgiau kaip iki 70 gyvenimo dienos, poveikio inkstų brendimui (4-6 postnatalinė savaitė) atmesti negalima. Funkcinis inkstų brendimas yra pirmaisiais žmonių gyvenimo metais vykstantis procesas. Vadinasi, klinikinės tokio poveikio reikšmės < 1 metų vaikams paneigti negalima, tačiau ikiklinikiniai duomenys saugumo problemų, galinčių atsirasti vyresniems kaip 1 metų vaikams, nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas

Talkas

Tabletės plėvelė

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 160 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Al/OPA-Al-PVC lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PE/PVdC-Al lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Valsartan/Hydrochlorothiazide Torrent 160 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės yra tiekiamos Al/OPA-Al-PVC arba PVC/PE/PVdC-Al lizdinėse plokštelėse po 28, 56, 98 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.