Spedra

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Spedra 100 mg tabletės 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS Kiekvienoje tabletėje yra 100 mg avanafilio (avanafilum) . Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 3. FARMACINĖ FORMA Tabletė Blyškiai geltonos, ovalo formos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „100“. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos Suaugusių vyrų erekcijos disfunkcijos gydymas. Kad Spedra būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Dozavimas Vartojimas suaugusiems vyrams Rekomenduojama dozė yra 100 mg, vartojama pagal poreikį, likus maždaug nuo 15 iki 30 minučių iki lytinių santykių (žr. 5.1 skyrių). Atsižvelgiant į vaisto veiksmingumą ir toleravimą kiekvieno asmens atveju, šią dozę galima didinti iki ne didesnės kaip 200 mg arba sumažinti iki 50 mg dozės. Rekomenduojama vartoti ne dažniau kaip kartą per parą. Kad gydymas būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija. Specialios populiacijos Senyvo amžiaus pacientai (65 metų ir vyresni) Senyvo amžiaus pacientams koreguoti vaisto dozės nereikia. Duomenų apie vyresnius kaip 70 metų vyrus yra nedaug. Inkstų veiklos sutrikimai Lengvų ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimų turintiems pacientams (kreatinino klirensas: ≥ 30 mL/min) koreguoti vaisto dozės nereikia. Spedra negalima vartoti sunkių inkstų veiklos sutrikimų turintiems pacientams (kreatinino klirensas: < 30 mL/min) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Ištyrus lengvų ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimų turinčius pacientus (kreatinino klirensas ≥30 mL/min, bet 170/100 mmHg); - pacientams, kuriems nustatyta nestabili krūtinės angina, lytinio akto metu pasireiškia krūtinės angina arba diagnozuotas stazinis širdies nepakankamumas, priskiriamas II arbai aukštesnei klasei pagal Niujorko širdies asociacijos klasifikaciją. Pacientai, turintys sunkių kepenų veiklos sutrikimų (C klasė pagal Child-Pugh skalę). Pacientai, turintys sunkių inkstų veiklos sutrikimų (kreatinino klirensas: < 30 mL/min). Pacientai, kurie apako viena akimi dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės optinės neuropatijos (NASPION), nepaisant to, ar šis epizodas buvo susijęs su prieš tai vartotų PDE5 inhibitorių poveikiu, ar ne (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems diagnozuoti paveldimi degeneraciniai tinklainės sutrikimai. 17 Pacientai, kurie vartoja stiprius CYP3A4 inhibitorius (įskaitant ketokonazolą, ritonavirą, atazanavirą, klaritromiciną, indinavirą, itrakonazolą, nefazodoną, nelfinavirą, sakvinavirą ir telitromiciną) (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Prieš svarstant galimybę taikyti farmakologinį gydymą, reikia peržiūrėti paciento ligos istoriją ir atlikti medicininę apžiūrą, siekiant diagnozuoti erekcijos disfunkciją ir nustatyti galimas jos priežastis. Širdies ir kraujagyslių sistemos būklė Prieš pradėdami gydyti erekcijos disfunkciją, gydytojai turi įvertinti savo pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi lytiniai santykiai siejami su šiokiu tokiu pavojumi širdžiai (žr. 4.3 skyrių). Avanafilis turi vazodilatatoriaus savybių, dėl kurių kraujospūdis šiek tiek laikinai sumažėja (žr. 4.5 skyrių), todėl hipotenzinis nitratų poveikis sustiprėja (žr. 4.3 skyrių). Pacientai, kuriems diagnozuota kraujo ištekėjimo iš kairiojo skilvelio obstrukcija, pvz., aortos stenozė ir idiopatinė hipertrofinė subaortinė stenozė, gali būti jautrūs vazodilatatorių, įskaitant PDE5 inhibitorius, poveikiui. Priapizmas Pacientams, kurių erekcija tęsiasi 4 ir daugiau valandų (pasireiškia priapizmo simptomai), reikia nurodyti nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos. Uždelsus, negydomas priapizmas gali pažeisti varpos audinius, ir pacientas gali netekti lytinės potencijos visam laikui. Pacientams, kurių varpa anatomiškai deformuota (pvz., diagnozuota varpos anguliacija, akytkūnių fibrozė arba Peirono liga), ir pacientams, sergantiems ligomis, kurios gali lemti polinkį į priapizmą (pvz., pjautuvinių ląstelių anemija, dauginė mieloma arba leukemija), avanafilį reikia vartoti atsargiai. Regėjimo sutrikimai Vartojant kitus PDE5 inhibitorius, užregistruota regėjimo sutrikimų ir NASPION atvejų. Pacientui reikia patarti, staiga sutrikus regėjimui, nebevartoti Spedra ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių). Poveikis kraujavimui Iš in vitro tyrimų su žmogaus trombocitais matyti, kad PDE5 inhibitoriai neturi poveikio trombocitų agregacijai, tačiau vartojami didesnėmis, nei terapinės dozėmis sustiprina antiagregacinį azoto oksido donoro natrio nitroprusido poveikį. Atrodo, kad nei vartojami kartu su acetilsalicilo rūgštimi, nei vieni, PDE5 inhibitoriai neturi poveikio žmonių kraujavimo trukmei. Informacijos apie avanafilio vartojimo saugumą pacientams, kuriems nustatyta kraujavimo sutrikimų arba aktyvių pepsinių opų, nėra. Todėl skirti avanafilį tokiems pacientams galima tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Pablogėjusi klausa arba staigus apkurtimas Pacientams reikia patarti, staiga pablogėjus klausai arba apkurtus, nebevartoti PDE5 inhibitorių, įskaitant avanafilį, ir kuo greičiau kreiptis į gydytojus. Šių reiškinių, kurie gali pasireikšti kartu su spengimu ausyse ir galvos svaigimu, buvo užregistruota tuo metu, kai pacientai vartojo PDE5 inhibitorius. Nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai susiję su PDE5 inhibitorių vartojimu ar kitais veiksniais, neįmanoma. Vartojimas kartu su alfa blokatoriais Tuo pačiu metu vartojant alfa blokatorius ir avanafilį, dėl papildomo vazodilatacinio poveikio kai kuriems pacientams gali išsivystyti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Reikia atsižvelgti į šiuos aspektus:  Prieš pradedant gydymą Spedra, pacientų būklė vartojant alfa blokatorius turėtų būti stabili. Pacientams, kuriems taikant vien alfa blokatorių terapiją, pasireiškia hemodinaminis nestabilumas, pradėjus vartoti avanafilį, kyla didesnis simptominės hipotenzijos pavojus. 18  Pacientams, kurių būklė vartojant alfa blokatorius yra stabili, gydymą avanafiliu reikia pradėti nuo mažiausios 50 mg dozės.  Pacientams, kurie jau vartoja optimizuotą Spedra dozę, gydymą alfa blokatoriais reikia pradėti nuo mažiausios dozės. Vartojant avanafilį, laipsniškai didinant alfa blokatorių dozę, kraujospūdis gali toliau mažėti.  Įtaką bendro avanafilio ir alfa blokatorių vartojimo saugumui gali turėti ir kiti kintamieji, įskaitant hipovolemiją ir kitus vaistinius preparatus nuo hipertenzijos. Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais Tuo pačiu metu vartoti avanafilį ir stiprius CYP3A4 inhibitorius, kaip antai ketokonazolą ar ritonavirą negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). Vartojimas kartu su kitomis erekcijos disfunkcijos gydymo priemonėmis Spedra ir kitų PDE5 inhibitorių ar kitų erekcijos disfunkcijos gydymo priemonių derinių vartojimo saugumo ir veiksmingumo tyrimų neatlikta. Pacientus reikėtų informuoti, kad vartoti tokių vaistų derinių su Spedra negalima. Vartojimas kartu su alkoholiu Avanafilį vartojant kartu su alkoholiu gali padidėti simptominės hipotenzijos galimybė (žr. 4.5 skyrių). Pacientus reikėtų informuoti, kad tuo pačiu metu vartojant avanafilį ir alkoholį, gali padidėti hipotenzijos, galvos svaigimo ar apalpimo tikimybė. Gydytojai taip pat turėtų patarti pacientams, ką daryti pasireiškus posturalinės hipotenzijos simptomams. Populiacijos, kurių tyrimų neatlikta Koks avanafilio poveikis pacientams, kuriems diagnozuota erekcijos disfunkcija dėl stuburo sužeidimo ar kitų neurologinių sutrikimų, ir pacientams, turintiems sunkių inkstų ar kepenų veiklos sutrikimų, nenustatyta. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Farmakodinaminės sąveikos su avanafiliu galimybės Nitratai Nustatyta, kad avanafilis didina hipotenzinį nitratų poveikį sveikiems tiriamiesiems (palyginti su placebu). Manoma, kad tai lemia bendras nitratų ir avanafilio poveikis azoto oksido/ciklinio guanozino monofosfato reakcijų sekai. Todėl vartoti avanafilį pacientams, kurie vartoja kokios nors formos organinius nitratus arba azoto oksido donorus (kaip antai amilnitritą), negalima. Tikimybė, kad pacientas, kuris išgėrė avanafilio prieš ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriam būtina skirti nitratų siekiant išgelbėti jo gyvybę, patirs reikšmingą kraujo spaudimo sumažėjimą, kuris gali būti pavojingas, yra didesnė. Tokiomis aplinkybėmis nitratus galima skirti tik atidžiai prižiūrint gydytojui ir stebint atitinkamus paciento hemodinaminius rodiklius (žr. 4.3 skyrių). Sisteminį kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai Turėdamas vazodilatatoriaus savybių, avanafilis gali sumažinti sisteminį kraujospūdį. Spedra vartojant kartu su kitu sisteminį kraujospūdį mažinančiu vaistiniu preparatu, pasireiškęs kumuliacinis poveikis gali sukelti simptominę hipotenziją (pvz., galvos svaigimą, apsvaigimą, apalpimą arba artėjančio alpimo pojūtį). Atliekant III fazės klinikinius tyrimus, hipotenzijos atvejų nenustatyta, tačiau užregistruota keletas galvos svaigimo epizodų (žr. 4.8 skyrių). Atliekant III fazės klinikinius tyrimus, vienas apalpimo epizodas užregistruotas placebo grupėje ir vienas – 100 mg avanafilio dozės grupėje. Pacientai, kuriems diagnozuota kraujo ištekėjimo iš kairiojo skilvelio obstrukcija (pvz., aortos stenozė, idiopatinė hipertrofinė subaortinė stenozė), ir pacientai, kurių autonominė kraujospūdžio reguliavimo sistema labai sutrikusi, gali būti itin jautrūs vazodilatatorių poveikiui (žr. 4.4 skyrių). Alfa blokatoriai Hemodinaminė sąveika su doksazosinu ir tamsulosinu buvo tiriama atliekant dviejų laikotarpių pereinamąjį tyrimą su sveikais tiriamaisiais. Pacientų, kurie buvo gydomi nekintama doksazosino doze, grupėje, išgėrus avanafilio, vidutinis (atėmus placebo grupės duomenis) didžiausias sistolinio 19 kraujospūdis stovint ir gulint sumažėjimas buvo atitinkamai 2,5 ir 6 mmHg. Išgėrus avanafilio, galimai kliniškai reikšmingos kraujospūdžio reikšmės arba jo sumažėjimo nuo gydymo pradžios atvejai nustatyti iš viso 7 iš 24 tiriamųjų (žr. 4.4 skyrių). Pacientų, kurie buvo gydomi nekintama tamsulosino doze, grupėje, išgėrus avanafilio, vidutinis (atėmus placebo grupės duomenis) didžiausias sistolinio kraujospūdžio stovint ir gulint sumažėjimas buvo atitinkamai 3,6 ir 3,1 mmHg, o galimai kliniškai reikšmingos kraujospūdžio reikšmės arba jo sumažėjimo nuo gydymo pradžios atvejai nustatyti iš viso 5 iš 24 tiriamųjų (žr. 4.4 skyrių). Vaistai nuo hipertenzijos, išskyrus alfa blokatorius Atliktas klinikinis tyrimas, kuriuo siekta įvertinti avanafilio poveikį pasirinktų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (amlodipino ir enalaprilo) kraujospūdį mažinančio poveikio sustiprėjimui. Iš tyrimo rezultatų matyti, kad tuo pačiu metu vartojant avanafilį, vidutinis didžiausias kraujospūdžio gulint sumažėjimas, palyginti su placebu, enalaprilo grupėje buvo 2/3 mmHg, o amlodipino – 1/-1 mmHg. Statistiškai reikšmingas didžiausio diastolinio kraujospūdžio gulint sumažėjimo, palyginti su gydymo pradžia, skirtumas nustatytas tik enalaprilo ir avanafilio grupėje; praėjus 4 valandoms po avanafilio išgėrimo, to skirtumo nebeliko. Abiejose kohortose buvo po vieną tiriamąjį, kuriam kraujospūdis sumažėjo, bet hipotenzijos simptomų nepasireiškė; per valandą kraujospūdis normalizavosi. Avanafilis neturi poveikio amlopidino farmakokinetikai, tačiau amlopidinas padidino didžiausią ir bendrą avanafilio ekspoziciją atitinkamai 28 ir 60 % (žr. 4.4 skyrių). Alkoholis Alkoholio gėrimas vartojant avanafilį gali padidinti simptominės hipotenzijos galimybę. Atlikus vienos dozės, trijų gydymo būdų, pereinamąjį tyrimą su sveikais tiriamaisiais, nustatyta, kad kai avanafilis buvo vartojamas su alkoholiu, vidutinis didžiausias diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas buvo gerokai didesnis, nei vartojant vieną avanafilį (3,2 mmHg) ar vieną alkoholį (5 mmHg) (žr. 4.4 skyrių). Kitos erekcijos disfunkcijos gydymo priemonės Kitų PDE5 inhibitorių ar kitų erekcijos disfunkcijos gydymo priemonių derinių su avanafiliu saugumo ir veiksmingumo tyrimų neatlikta (žr. 4.4 skyrių). Kitų medžiagų poveikis avanafiliui Avanafilis yra CYP3A4 substratas ir daugiausia metabolizuojamas šio fermento. Tyrimų duomenimis, vaistiniai preparatai, kurie slopina CYP3A4, gali padidinti avanafilio ekspoziciją (žr. 4.2 skyrių). CYP3A4 inhibitoriai Ketokonazolas (400 mg per parą), selektyvus ir labai stiprus CYP3A4 inhibitorius, padidino vienos 50 mg avanafilio dozės didžiausią koncentraciją (Cmax) ir ekspoziciją (plotą po kreive, AUC) atitinkamai 3 ir 14 kartų bei pailgino avanafilio pusėjimo trukmę iki maždaug 9 valandų. Ritonaviras (600 mg du kartus per parą), labai stiprus CYP3A4 inhibitorius, kuris taip pat slopina CYP2C9, padidino vienos 50 mg avanafilio dozės Cmax ir AUC maždaug 2 ir 13 kartų, o avanafilio pusėjimo trukmę pailgino iki maždaug 9 valandų. Manoma, kad kiti stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., itrakonazolas, vorikonazolas, klaritromicinas, nefazodonas, sakvinaviras, nelfinaviras, indinaviras, atazanaviras ir telitromicinas) turėtų panašų poveikį. Todėl tuo pačiu metu vartoti avanafilį ir stiprius CYP3A4 inhibitorius negalima (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius). Eritromicinas (500 mg du kartus per parą), vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius, padidino vienos 200 mg avanafilio dozės Cmax ir AUC atitinkamai maždaug 2 ir 3 kartus, o avanafilio pusėjimo trukmę pailgino iki maždaug 8 valandų. Manoma, kad kiti vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., amprenaviras, aprepitantas, diltiazemas, flukonazolas, fosamprenaviras ir verapamilas) turėtų panašų poveikį. Todėl pacientams, kurie tuo pačiu metu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius, rekomenduojama per 48 valandas suvartoti ne daugiau kaip vieną 100 mg avanafilio dozę (žr. 4.2 skyrių). 20 Nors konkrečių sąveikos atvejų tyrimų neatlikta, tikėtina, kad kiti CYP3A4 inhibitoriai, įskaitant greipfrutų sultis, padidintų avanafilio ekspoziciją. Pacientus reikėtų informuoti, kad 24 valandas iki vartojant avanafilį reikia vengti greipfrutų sulčių. CYP3A4 substratas Amlodipinas (5 mg per parą) padidino vienos 200 mg avanafilio dozės Cmax ir AUC atitinkamai maždaug 28 ir 60 %. Šie ekspozicijos pokyčiai nelaikomi kliniškai reikšmingais. Viena avanafilio dozė jokios įtakos amlodipino koncentracijai plazmoje neturėjo. Nors konkrečių avanafilio sąveikos su rivaroksabanu ir apiksabanu (abu jie yra CYP3A4 substratai) atvejų tyrimų neatlikta, manoma, kad avanafilis ir šios medžiagos nesąveikautų. Citochromo P450 induktoriai Koks galimas citochromo P450 (CYP) fermentų, ypač fermento CYP3A4 induktorių (pvz., bosentano, karbamazepino, efavirenzo, fenobarbitalio ir rifampicino), poveikis avanafilio farmakokinetikai ir veiksmingumui, nenustatyta. Tuo pačiu metu vartoti avanafilį ir CYP induktorių nerekomenduojama, nes jis gali sumažinti avanafilio veiksmingumą. Avanafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams Citochromo P450 slopinimas Atlikus in vitro tyrimus su žmogaus kepenų mikrosomomis, nustatyta, kad yra labai nedidelė avanafilio sąveikos su CYP fermentais 1A1/2, 2A6, 2B6 ir 2E1 galimybė. Be to, nustatyta, kad avanafilio metabolitai (M4, M16 ir M27) taip pat minimaliai slopina CYP fermentus 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4. Remiantis šiais duomenimis, manoma, kad avanafilis neturėtų reikšmingo poveikio kitiems šių fermentų metabolizuojamiems vaistiniams preparatams. Kadangi išanalizavus in vitro tyrimų duomenis, nustatyta, kad avanafilis gali sąveikauti su CYP fermentais 2C19, 2C8/9, 2D6 ir 3A4, atlikti tolesni klinikiniai tyrimai su omeprazolu, roziglitazonu ir dezipraminu, tačiau kliniškai svarbios avanafilio sąveikos su CYP fermentais 2C19, 2C8/9 ir 2D6 nenustatyta. Citochromo P450 indukcija Ištyrus galimą indukcinį avanafilio poveikį CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4, kuris buvo vertinimas in vitro tiriant pirminius žmogaus hepatocitus, esant kliniškai svarbioms koncentracijoms, jokios galimos sąveikos nenustatyta. Transporteriai Atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, jog galimybė, kad avanafilis veiks kaip P-gp substratas ar kaip P-gp inhibitorius, kai substratas yra digoksinas, kai avanafilio koncentracija mažesnė, nei apskaičiuota koncentracija žarnyne, yra nedidelė. Kaip stipriai avanafilis galėtų paveikti kitų P-gp transportuojamų vaistinių preparatų transportavimą, nežinoma. Remiantis in vitro duomenimis, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms avanafilis gali būti BCRP inhibitorius. Esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms avanafilis nėra OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ir BSEP inhibitorius. Koks avanafilio poveikis kitiems transporteriams, nežinoma. Riociguatas Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad, vartojant FDE 5 inhibitorių kartu su riociguatu, pasireiškia papildomas kraujospūdį mažinantis poveikis. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad riociguatas sustiprina FDE 5 inhibitorių hipotenzinį poveikį. Ištirtoje populiacijoje derinio naudingo klinikinio poveikio nenustatyta. Riociguato kartu su FDE 5 inhibitoriais, įskaitant avanafilį, vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). 4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 21 Nėštumas Spedra nėra skirtas moterims. Duomenų apie avanafilio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumui, embriono ir (arba) vaisiaus vystymuisi, gimdymui arba postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Žindymas Duomenų apie avanafilio vartojimą žindymo laikotarpiu nėra. Vaisingumas Sveikiems savanoriams išgėrus vieną 200 mg avanafilio dozę, poveikio jų spermos judrumui ar morfologijai nenustatyta. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai ir suaugusieji vyrai su lengva erekcijos disfunkcija, kasdienis avanafilio 100 mg per parą vartojimas per 26 savaites neturėjo nepageidaujamo poveikio spermos koncentracijai, kiekiui, judrumui ar morfologijai. 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus Spedra gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kadangi atliekant klinikinius avanafilio tyrimus, nustatyta galvos svaigimo ir pakitusio regėjimo atvejų, prieš vairuodami ar valdydami mašinas, pacientai turi atkreipti dėmesį į tai, kaip jų organizmas reaguoja į Spedra. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Saugumo duomenų santrauka Spedra saugumo duomenys pagrįsti 2566 tiriamųjų, kurie vartojo avanafilį klinikinių tyrimų metu, duomenimis. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta atliekant klinikinius tyrimus, buvo galvos skausmas, veido paraudimas, nosies užgulimas, sinusų užsikimšimas ir nugaros skausmas. Apskritai, nepageidaujami reiškiniai ir nepageidaujamos reakcijos dažniau pasireiškė tiems avanafiliu gydytiems pacientams, kurių kūno masės indeksas (KMI) neviršijo 25 (normalus KMI). Atliekant ilgalaikį klinikinį tyrimą, ilgėjant šio vaisto vartojimo trukmei, pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, procentinė dalis mažėjo. Lentelėje pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas Lentelėje placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA dažnio apibūdinimus: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos pagal sunkumą – nuo sunkiausios iki lengviausios. Nepageidaujama reakcija (pagal MedDRA pasirinktas terminas) Organų sistemų klasė Dažna Nedažna Reta Infekcijos ir infestacijos Gripas Nazofaringitas Imuninės sistemos sutrikimai Sezoninė alergija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Podagra Psichikos sutrikimai Nemiga Ankstyva ejakuliacija Situacijos neatitinkanti 22 Nepageidaujama reakcija (pagal MedDRA pasirinktas terminas) Organų sistemų klasė Dažna Nedažna Reta emocinė išraiška Nervų sistemos sutrikimai Galvos skausmas Galvos svaigimas Mieguistumas Sinusinis galvos skausmas Psichomotorinis hiperaktyvumas Akių sutrikimai Miglotas regėjimas Širdies sutrikimai Palpitacijos Krūtinės angina Tachikardija Kraujagyslių sutrikimai Veido raudonis Karščio bangos Hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nosies užsikimšimas Sinusų užsikimšimas Fizinio krūvio sukeltas dusulys Sloga Viršutinių kvėpavimo takų užsikimšimas Kraujavimas iš nosies Virškinimo trakto sutrikimai Dispepsija Pykinimas Vėmimas Nemalonus pojūtis skrandyje Džiūstanti burna Gastritas Apatinės pilvo dalies skausmas viduriavimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai Išbėrimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nugaros skausmas Raumenų įsitempimas Šono skausmas Mialgija Raumenų spazmai Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Poliakiurija Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Varpos funkcijos sutrikimas Spontaninė erekcija Lyties organų niežėjimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nuovargis Astenija Krūtinės skausmas Į gripą panašūs simptomai Periferinė edema Tyrimai Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas Elektrokardiogramos rodiklių nukrypimas nuo normos Padažnėjęs širdies ritmas Padidėjęs kraujospūdis Kraujas šlapime Širdies ūžesys Padidėjęs prostatos specifinio antigeno rodiklis Svorio padidėjimas Padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje 23 Nepageidaujama reakcija (pagal MedDRA pasirinktas terminas) Organų sistemų klasė Dažna Nedažna Reta Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje Pakilusi kūno temperatūra Pasirinktų, vartojant kitus PDE5 inhibitorius nustatytų nepageidaujamų reakcijų aprašymas Kelių po pateikimo rinkai atliktų tyrimų su kitais PDE5 inhibitoriais metu ir keliais tokių inhibitorių klinikinių tyrimų metu analizuotais atvejais buvo nustatyta ne arterito sukeltos priekinės išeminės optinės neuropatijos ir staigaus apkurtimo atvejų. Atliekant avanafilio klinikinius tyrimus, tokių nepageidaujamų reiškinių atvejų neužregistruota (žr. 4.4 skyrių). Kelių po pateikimo rinkai atliktų tyrimų su kitais PDE5 inhibitoriais metu ir keliais tokių inhibitorių klinikinių tyrimų metu analizuotais atvejais buvo nustatyta priapizmo atvejų. Atliekant avanafilio klinikinius tyrimus, tokio nepageidaujamo reiškinio atvejų neužregistruota. Kelių po pateikimo rinkai atliktų tyrimų su kitais PDE5 inhibitoriais metu ir keliais tokių inhibitorių klinikinių tyrimų metu analizuotais atvejais buvo nustatyta hematurijos, hematospermijos ir varpos hemoragijos atvejų. Po pateikimo rinkai vartojant kitus PDE5 inhibitorius užregistruota hipotenzijos atvejų, o atliekant klinikinius tyrimus su avanafiliu užregistruota galvos svaigimo (simptomo, kurį paprastai sukelia sumažėjęs kraujospūdis) atvejų (žr. 4.5 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. 4.9 Perdozavimas Sveikiems pacientams buvo skirta po vieną iki 800 mg avanafilio dozę ir kelios iki 300 mg dydžio paros dozės. Nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios į pasireiškusias vartojant mažesnes vaisto dozes, tačiau jos buvo labiau paplitusios ir sunkesnės formos. Perdozavus Spedra, pagal poreikį turi būti taikomos standartinės pagalbinės priemonės. Manoma, kad inkstų dializė nepaspartintų klirenso, nes avanafilis labai stipriai jungiasi su plazmos baltymais ir nepasišalina su šlapimu. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė – Urologiniai vaistiniai preparatai; vaistinis preparatas erekcijos sutrikimui gydyti. ATC kodas – G04BE10. Veikimo mechanizmas Avanafilis yra labai selektyvus ir stiprus grįžtamasis ciklinio guanozino monofosfato (cGM) specifinės 5 tipo fosfodiesterazės (PDE5) inhibitorius. Kai dėl seksualinės stimuliacijos vaisto veikimo vietoje atpalaiduojamas azoto oksidas, avanafiliui slopinant PDE5, varpos akytkūniuose padidėja cGM koncentracija. Dėl to raumuo tolygiai atpalaiduojamas ir į varpos audinius priteka kraujo, ir taip sukeliama erekcija. Nesant seksualinės stimuliacijos, avanafilis neveiksmingas. 24 Farmakodinaminis poveikis Atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, kad avanafilis labai selektyviai veikia PDE5. Jo poveikis PDE5 yra stipresnis, nei kitoms žinomoms fosfodiesterazėms (> 100 kartų palyginti su PDE6; > 1 000 kartų palyginti su PDE4, PDE8 ir PDE10; > 5 000 kartų palyginti su PDE2 ir PDE7; > 10 000 kartų palyginti su PDE1, PDE3, PDE9 ir PDE11). Avanafilio poveikis PDE5 daugiau kaip 100 kartų stipresnis už poveikį PDE6, kurios galima rasti tinklainėje ir kuri atsakinga už regimąją šviesinę pernašą. Avanafilio selektyvumas PDE5 atžvilgiu maždaug 20 000 kartų didesnis, palyginti su PDE3 – fermentu, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse, o tai yra svarbu, nes PDE3 kontroliuoja širdies susitraukimus. Atlikus varpos pletizmografijos (RigiScan) tyrimą, nustatyta, kad kai kuriems vyrams 200 mg avanafilio dozės pakako, kad po 20 minučių įvyktų erekcija, kuri laikoma pakankama įsiskverbimui (60 % kietumas pagal RigiScan) ir kad bendras šių tiriamųjų atsakas į gydymą per 20–40 minučių laikotarpį buvo statistiškai reikšmingas, palyginti su placebu. Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Atliekant klinikinius tyrimus buvo vertinamas avanafilio poveikis erekcijos disfunkcija sergančių vyrų gebėjimui pasiekti ir išlaikyti erekciją, kuri užtikrintų patenkinamus lytinius santykius. Avanafilis buvo vertinamas atliekant 4 iki 3 mėnesių trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus, paralelinių grupių tyrimus su pacientais, turinčiais tik erekcijos disfunkciją, su 1 arba 2 tipo diabetu sergančiais pacientais, kurie turi erekcijos disfunkciją, ir su pacientais, kuriems erekcijos disfunkciją sukėlė abipusė nervus tausojanti radikali prostatektomija. Ketvirtojo klinikinio tyrimo metu tirta dviejų avanafilio dozių (100 mg ir 200 mg) poveikio pradžia vertinant tų asmenų, kurių seksualios pastangos lytinių santykių metu sukėlė pasitenkinimą, dalį. Avanafilį pagal poreikį po 50 (vieno tyrimo metu), 100 ir 200 mg (keturių tyrimų metu) atitinkamai vartojo iš viso 1774 pacientai. Pacientams buvo nurodyta išgerti vieną tiriamojo vaistinio preparato dozę likus maždaug 30 minučių iki lytinių santykių pradžios. Ketvirtojo klinikinio tyrimo metu, siekiant nustatyti avanafilio poveikio erekcijai pradžią pacientams, buvo patariama lytiškai santykiauti praėjus apytikriai 15 minučių po vaisto išgėrimo, vartojant pagal poreikį 100 mg arba 200 mg dozę. Be to, dalis pacientų buvo įtraukti į atvirą tęstinį tyrimą, kuriame 493 pacientai vartojo avanafilį ne mažiau kaip 6 mėnesius, o 153 pacientai – ne mažiau kaip 12 mėnesių. Iš pradžių pacientams buvo paskirta 100 mg avanafilio dozė, kurią jie, atsižvelgdami į savo organizmo reakciją į gydymą, bet kuriuo tyrimo metu galėjo paprašyti padidinti iki 200 mg arba sumažinti iki 50 mg. Atliekant visus tyrimus, lyginant su placebu, statistiškai reikšmingas pagerėjimas nustatytas pagal visus pirminius veiksmingumo rodiklius ir vartojant visas tris avanafilio dozes. Taikant ilgalaikį gydymą, šis skirtumas išliko (tiriant bendrą populiaciją su erekcijos sutrikimais, erekcijos sutrikimus sergantiesiems cukriniu diabetu, vyrus su sutrikusia erekcija po abipusės nervus tausojančios radikalios prostatektomijos, taip pat atvirojo išplėstinio klinikinio tyrimo metu).. Bendrojoje erekcijos disfunkcijos populiacijoje vidutinė sėkmingų mėginimų atlikti lytinį aktą procentinė dalis 50, 100 ir 200 mg avanafilio dozių grupėse siekė atitinkamai maždaug 47, 58 ir 59 %, o placebo grupėje – maždaug 28 %. Tarp arba 1 arba 2 tipo cukriniu diabetu sergančių vyrų vidutinė sėkmingų mėginimų atlikti lytinį aktą procentinė dalis 100 ir 200 mg avanafilio dozių grupėse siekė atitinkamai maždaug 34 ir 40 %, o placebo grupėje – maždaug 21 %. Tarp vyrų, kuriems erekcijos disfunkciją sukėlė abipusė nervus tausojanti radikali prostatektomija, vidutinė sėkmingų mėginimų atlikti lytinį aktą procentinė dalis 100 ir 200 mg avanafilio dozių grupėse siekė atitinkamai maždaug 23 ir 26 %, o placebo grupėje – maždaug 9 %. Poveikio pradžios klinikinio tyrimo metu nustatyta statistiškai reikšminga avanafilio įtaka svarbiausiam veiksmingumo kintamajam (asmenų, kuriems pasireiškė teigiama reakcija po išgertos vaisto dozės laiku vertinant pagal Seksualios reakcijos vertinimo skalę 3 (angl.: Sexual Encounter Profile 3, SEP3); įtaka pasireiškė sėkmingais lytiniais santykiais praėjus apytikriai 15 min. po 100 mg 25 dozės pavartojimo 24,71% tiriamųjų, po 200 mg dozės pavartojimo - 28,18% tiriamųjų, palyginti su poveikiu 13,78 % tiriamųjų, vartojusiųjų placebą. Atliekant visus lemiamos įtakos avanafilio tyrimus, sėkmingų mėginimų atlikti lytinį aktą procentinė dalis visų avanafilio dozių grupėse buvo gerokai didesnė, nei placebo grupėje, visais tirtais intervalais po vaistinio preparato išgėrimo. Vaikų populiacija Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti pagal erekcijos disfunkcijos indikaciją vartojamo Spedra tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje). 5.2 Farmakokinetinės savybės Išgėrus avanafilį, jis greitai absorbuojamas organizme: vidutinis laikas, per kurį susidaro didžiausia vaisto koncentracija (Tmax) – 30–45 minutės. Vartojamo rekomenduojamomis dozėmis avanafilio farmakokinetika yra proporcinga jo dozei. Daugiausia šio vaisto pašalinama per kepenis (daugiausia metabolizuojant CYP3A4). Avanafilio vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu ir ritonaviru) siejamas su padidėjusia avanafilio ekspozicija plazmoje (žr. 4.5 skyrių). Avanafilio galutinė pusėjimo trukmė yra maždaug 6–17 valandų. Absorbcija Avanafilis absorbuojamas greitai. Didžiausia nustatyta šio vaisto koncentracija plazmoje pasiekiama per 0,5–0,75 valandos po vaisto išgėrimo nevalgius. Jei avanafilis vartojamas suvalgius riebesnio maisto, absorbcijos greitis sumažėja ir Tmax vidutiniškai pailgėja 1,25 valandos, o Cmax vidutiniškai sumažėja 39 % (200 mg). Poveikio ekspozicijos (AUC) dydžiui nenustatyta. Manoma, kad šie nedideli avanafilio Cmax pokyčiai yra nelabai kliniškai reikšmingi. Pasiskirstymas Avanafilis maždaug 99 % jungiasi prie plazmos baltymų. Jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo bendros veikliosios medžiagos koncentracijos, amžiaus ir inkstų ar kepenų veiklos. Nustatyta, kad vartojamas po 200 mg du kartus per parą 7 dienas iš eilės avanafilis nesikaupia plazmoje. Remiantis avanafilio kiekio sveikų savanorių spermoje matavimais praėjus 45–90 minučių nuo vaisto išgėrimo, į pacientų spermą gali patekti mažiau nei 0,0002 % suvartotos vaisto dozės. Biotransformacija Avanafilis pašalinamas daugiausia metabolizuojant kepenų mikrosomų izofermentams CYP3A4 (pagrindinė metabolizmo reakcijų seka) ir CYP2C9 (pagalbinė metabolizmo reakcijų seka). Pagrindinių apytakoje esančių metabolitų M4 ir M16 koncentracija plazmoje sudaro atitinkamai maždaug 23 ir 29 % pradinio junginio koncentracijos. Metabolito M4 selektyvumo fosfodiesterazės atžvilgiu charakteristikos panašios į avanafilio, o in vitro slopinamojo poveikio PDE5 stiprumas atitinka 18 % avanafilio slopinamojo poveikio. Todėl M4 poveikis atitinka maždaug 4 % bendro farmakologinio aktyvumo. Metabolitas M16 PDE5 neveikia. Eliminacija Avanafilis labai gerai metabolizuojamas žmogaus organizme. Išgėrus avanafilį, jo metabolitai pasišalina iš organizmo daugiausia su išmatomis (maždaug 63 % išgertos vaisto dozės) ir šiek tiek mažesnis jų kiekis – su šlapimu (maždaug 21 % išgertos vaisto dozės). Kitos specialios populiacijos Senyvo amžiaus pacientai Avanafilio ekspozicija senyvo amžiaus (65 metų ir vyresnių) pacientų organizme panaši į nustatytą jaunesniems pacientams (18-45 metų). Tačiau duomenų apie vyresnius kaip 70 metų vyrus yra nedaug. Inkstų veiklos sutrikimai 26 Tiriamųjų, turinčių lengvų (kreatinino klirensas:  50 - < 80 mL/min) ir vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas:  30 - < 50 mL/min) inkstų veiklos sutrikimų, organizme vienos 200 mg avanafilio dozės farmakokinetika buvo nepakitusi. Dėl tiriamųjų, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų nepakankamumas arba galutinės stadijos inkstų liga, kai atliekama hemodializė, duomenų nėra. Kepenų veiklos sutrikimai Išgėrus vieną 200 mg avanafilio dozę, jo ekspozicija tiriamųjų, turinčių lengvų kepenų veiklos sutrikimų (A klasės pagal Child-Pugh skalę), buvo panaši į tiriamųjų, kurių kepenų veikla nesutrikusi. Išgėrus vieną 200 mg avanafilio dozę, jo ekspozicija praėjus 4 valandoms nuo dozės išgėrimo tiriamųjų, turinčių vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimų (B klasės pagal Child-Pugh skalę), buvo mažesnė, palyginti su tiriamaisiais, kurių kepenų veikla nesutrikusi. Didžiausia koncentracija ir ekspozicija buvo panašios į nustatytas tiriamiesiems, kurių kepenų veikla nesutrikusi, išgėrus veiksmingą 100 mg avanafilio dozę. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Atliekant žiurkių vaisingumo ir ankstyvo embriono vystymosi tyrimą, naudojant 1000 mg/kg per parą avanafilio dozę – dozę, kuri taip pat sukėlė toksinį poveikį gydytiems patinėliams ir patelėms, kaip tėvams, – nustatytas vaisingumo ir spermos judrumo sumažėjimas, lytinio susijaudinimo ciklų pokyčiai ir nuo normos nukrypusių spermatozoidų procentinės dalies padidėjimas. Naudojant ne didesnes kaip 300 mg/kg paros dozes (kai ekspozicija žiurkių patinėlių organizme 9 kartus viršija tenkančią žmonėms, pagal laisvo preparato AUC, vartojant 200 mg dozę), poveikio vaisingumui ar spermos parametrams nenustatyta. Iki 600 mg ar 1000 mg/kg paros dozėmis 2 metus gydytų pelių ar žiurkių sėklidėse nenustatyta jokių su gydymu susijusių pakitimų; šunų, kurie 9 mėnesius buvo gydomi avanafiliu, jo ekspozicijai 110 kartų viršijant žmonėms tenkančią ekspoziciją, kai vartojama didžiausia rekomenduojama dozė žmonėms (DRDŽ), sėklidžių pakitimų taip pat nenustatyta. Tiriant vaikingas žiurkes, naudojant iki 300 mg/kg paros avanafilio dozes (maždaug 15 kartų viršijančias DRDŽ pagal mg/m2 60 g sveriančiam tiriamajam), teratogeniškumo ir toksinio poveikio embrionui ar vaisiui įrodymų nenustatyta. Naudojant motinai toksišką 1000 mg/kg paros dozę (maždaug 49 kartus viršijančią DRDŽ pagal mg/m2 ), vaisiaus svoris sumažėjo, tačiau teratogeniškumo požymių nenustatyta. Tiriant triušingas pateles, naudojant iki 240 mg/kg paros dozes (maždaug 23 kartus viršijančias DRDŽ pagal mg/m2 ), teratogeniškumo ir toksinio poveikio embrionui ar vaisiui įrodymų nenustatyta. Atliekant tyrimą su triušiais, toksinis poveikis motinai pasireiškė naudojant 240 mg/kg paros dozę. Atliekant žiurkių prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimą, naudojant 300 mg/kg ir didesnes paros dozes (maždaug 15 kartų viršijančias DRDŽ pagal mg/m2 ), nustatytas ilgalaikis žiurkių palikuonių svorio sumažėjimas, o naudojant 600 mg/kg paros dozę (maždaug 29 kartus viršijančią DRDŽ pagal mg/m2 ) – jų lytinio vystymosi atsilikimas. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas Manitolis Fumaro rūgštis Hidroksipropilceliuliozė Hidroksipropilceliuliozė, mažai pakeista Kalcio karbonatas Magnio stearatas 27 Geltonasis geležies oksidas (E172) 6.2 Nesuderinamumas Duomenys nebūtini. 6.3 Tinkamumo laikas 5 metai. 6.4 Specialios laikymo sąlygos Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. 6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys Polivinilchlorido, polichlorotrifluoroetileno ir aliuminio (PVC/PCTFE/Al) perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės dėžutėse po 2x1, 4x1, 8x1 ir 12x1 tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Specialių reikalavimų nėra. 7. REGISTRUOTOJAS Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la gare, L-1611, Luxembourg, Liuksemburgas 8. REGISTRACIJOS NUMERIS (-IAI) EU/1/13/841/004-007 9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA Registravimo data 2013 m. birželio 21 d. Paskutinio perregistravimo data MMMM m. mėnesio DD d. 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.