BRONCOPHEN

Vaistinių čiobrelių (Thymus vulgaris/zygis) žolės skystasis ekstraktas (1:4-6)+Vaistinių šalavijų (Salvia officinalis) skystasis ekstraktas (1:4-6), 350mg+350mg/ml, burnos gleivinės purškalas (tirpalas)

Vartojimas: vartoti ant burnos gleivinės
Registratorius: Kwizda Pharma GmbH, Austrija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Vaistinių čiobrelių (Thymus vulgaris/zygis) žolės skystasis ekstraktas (1:4-6)+Vaistinių šalavijų (Salvia officinalis) skystasis ekstraktas (1:4-6)

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas)

Vaistinių čiobrelių žolės skystasis ekstraktas, vaistinių šalavijų lapų skystasis ekstraktas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „Sveikuva“

Veiverių g. 134

LT-46352 Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

Kwizda Pharma GmbH

Effingergasse 21

1160 Vienna

Austrija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • buteliukas su purškalo pompa (15 ml) N 1

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas jokioje ES šalyje nėra registruotas.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

• • FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS) VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nebūtina

2.2. ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 16a str. “tradicinis augalinis vaistinis preparatas”.

BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) registruojamas pagal nacionalinę procedūrą (NP)

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra vaistinių čiobrelių žolės skystasis ekstraktas ir vaistinių šalavijų lapų skystasis ekstraktas. Vaistinis preparatas kaip tradicinis augalinis preparatas vartojamas peršalimo sukelto burnos ir ryklės gleivinės uždegimo simptomams (pvz., gerklės skausmui, užkimimui ir sunkumui nuryti) malšint.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

VAISTINIŲ ČIOBRELIŲ ŽOLĖS SKYSTASIS EKSTRAKTAS

• Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

- Augalo botaninis mokslinis vardas

Thymus vulgaris L., Thymus zygis L. - Augalinė žaliava

Čiobrelių žolė

- Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose)

Thyme (Eur. Farm. 0865) - Augalinis preparatas

Čiobrelių skystasis ekstraktas

- Augalinės žaliavos ir augalinio preparato santykis (DER): (1:4,0-6,0).

- Ekstrakcijos tirpiklis: etanolis 70 % (V/V)

S.1.2. Struktūra Čiobrelių žolės sudėtis:

• eterinis aliejus (1,0 – 2,5%), kurio pagrindiniai komponentai yra timolis (20 - 55%), p-cimenas (14 - 45%), karvakrolis (1 - 10%), gama-terpinenas (5 - 10%), borneolis (iki 8%), linaloolis (iki 8%),

• kavos rūgšties dariniai: rozmarino rūgštis (0,15 – 1,35%),

• flavonoidai: luteolinas, apigeninas, cirsilineolis, cirsimaritinas, eriodiktiolis, naringeninas, salvigeninas, timoninas, timusinas,

• triterpenai, įskaitant ursolio rūgštį (apie 1,9%), oleanolio rūgštį (apie 0,6%).

Analizei naudojami analitiniai markeriai: timolis ir karvakrolis

S.1.3. Bendrosios savybės - Išvaizda

Skystasis ekstraktas yra rudas skystis, pasižymintis į timolį panašiu kvapu.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas augalinės žaliavos tiekėjo patvirtinimas, kad žaliava atitinka geros žemdirbystės praktikos reikalavimus. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph. Eur. Dezinfekavimo medžiagos, iradiacija ir CO2 kultivavimo metu nenaudojamos.

Byloje pateiktas išsamus čiobrelių skystojo ekstrakto visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pradinė medžiaga: vaistinių čiobrelių žolė aprašyta Ph. Eur. 04/2009:0865.

Visų medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančio leidimo Ph. Eur. reikalavimus. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Gamybos proceso metu nėra kritinių priemonių, kadangi ekstrakcija yra standartinis gamybos procesas. S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenys nebūtini.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys nebūtini.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2 Priemaišos

Augalinė žaliava

Pesticidai, sunkieji metalai, mikrobinis užterštumas, aflatoksinai, šalutinės medžiagos, vandens kiekis, bendras pelenų kiekis ir pelenų, netirpių HCl atitinka Ph. Eur. reikalavimus.

Skystasis ekstraktas

Metanolio ir 2-propanolio likučių kiekis analizuojamas pagal Ph. Eur.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos vaistinių čiobrelių skystojo ekstrakto specifikacijos kokybė yra priimtina. S.4.2. Analizės procedūros

Analizės procedūrų aprašymai pateikti. Analitinės procedūros naudojamos ekstrakto kokybei įvertinti yra tinkamos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti, analitiniai metodai validuoti pagal ES gairių

(CPMP/ICH/281/95) reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Čiobrelių žolės skystojo ekstrakto specifikacija sudaryta pagal EVA „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2819/00 current version), the EMA Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2820/00 current version)“ ir Ph. Eur. „Ekstraktai“ straipsnio reikalavimus.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Vaistinių čiobrelių žolės skystasis ekstraktas yra pakuojamas į nerūdijančio plieno talpykles. Stabilumo tyrimams atlikti pavyzdžiai laikomi rudo stiklo buteliukuose po 50 ml. Medžiagų specifikacijos pateiktos.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH,

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75 % RH.

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys tyrimo parametrai kaip specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas veikliosios medžiagos. tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

ŠALAVIJŲ LAPŲ SKYSTASIS EKSTRAKTAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

• Augalo botaninis mokslinis vardas

Salvia officinalis (L.)

• Augalinė žaliava

Šalavijų lapai, Ph. Eur.

• Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose)

Sage leaf (Eur. Farm. 1370)

• Augalinis preparatas

Šalavijų skystasis ekstraktas

- Augalinės žaliavos ir augalinio preparato santykis (DER): (1:4,0-6,0).

• Ekstrakcijos tirpiklis: etanolis 70 % (V/V)

S.1.2. Struktūra Šalavijų lapų sudėtis:

• eterinis aliejus (1,5 – 3,5%), kurio pagrindiniai komponentai yra alfa ir beta tujonas (20 - 60%), 1,8-cineolas (6 - 16%), kamparas (14 - 37%), borneolis, bornil acetatas, linalolis, alfa ir beta pienas, alfa ir beta kariofilenas (humulenas), viridiflorolis.

• kavos rūgšties dariniai (3 – 15%): rozmarino rūgštis, chlorogeno rūgštis.

• diterpenai: karnozolio rūgštis (pikrosalvinas, 0,2-0,4%), įskaitant rosmanolį ir saficinolidą.
• flavonoidai: luteolinas, apigeninas, meilinti agligonai: genkvaninas, genkvanin-6-metilo eteris.

• triterpenai, įskaitant ursolio rūgštį (apie 5%).

Analizei naudojami analitiniai markeriai: tujonas S.1.3. Bendrosios savybės

- Išvaizda

Skystasis ekstraktas yra žalai rudas skystis, aromatinio šalavijų kvapo.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas augalinės žaliavos tiekėjo patvirtinimas, kad žaliava atitinka geros žemdirbystės praktikos reikalavimus. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph. Eur. Dezinfekavimo medžiagos, iradiacija ir CO2 kultivavimo metu nenaudojamos.

Byloje pateiktas išsamus šalavijų lapų skystojo ekstrakto visų gamybos proceso etapų ir proceso kontrolės aprašymas.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Šalavijų lapų žolės specifikacija atitinka Ph. Eur. 1370 straipsnio reikalavimus. Papildomai specifikacijoje pagal Ph. Eur. kontroliuojami šie parametrai: sunkieji metalai, pesticidai, aflatoksinai ir mikrobinis užterštumas.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Gamybos proceso metu nėra kritinių priemonių, kadangi ekstrakcija yra standartinis procesas. S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Duomenys nebūtini.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Duomenys nebūtini.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas S.3.2. Priemaišos

Augalinė žaliava

Pesticidai, sunkieji metalai, mikrobinis užterštumas ir aflatoksinai atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Šalutinės medžiagos, vandens kiekis, bendras pelenų kiekis ir pelenų, netirpių HCl, kiekis atitinka Ph.Eur.

Skystasis ekstraktas

Metanolio ir 2-propanolio likučių kiekis analizuojamas pagal Ph. Eur.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Šalavijų skystojo ekstrakto specifikacijos kokybė yra priimtina. S.4.2. Analizės procedūros

Analizės procedūrų aprašymai pateikti. Analitinės procedūros naudojamos ekstrakto kokybei įvertinti yra tinkamos.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijų protokolai byloje pateikti, analitiniai metodai validuoti pagal ES gairių

(CPMP/ICH/281/95) reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Šalavijų skystojo ekstrakto specifikacija sudaryta pagal EVA „Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2819/00 current version), the EMA Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products (CPMP/QWP/2820/00 current version)“ ir Ph. Eur. „Ekstraktai“ straipsnio reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Šalavijų lapų skystasis ekstraktas yra pakuojamas į nerūdijančio plieno talpykles. Medžiagų specifikacijos pateiktos.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 C/60  RH,

• pagreitintas tyrimas: 40 C/75 % RH.

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys tyrimo parametrai kaip specifikacijoje. Visi nustatyti parametrai atitiko gamintojo specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas veikliosios medžiagos. tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas yra skaidrus rudas būdingo kvapo ir skonio tirpalas.

1 ml burnos gleivinės purškalo yra:

• 350 mg vaistinių čiobrelių žolės skystojo ekstrakto (1:4 6), ekstrakcijos tirpiklis: 70 % (V/V) etanolis,

• 350 mg vaistinių šalavijų lapų skystojo ekstrakto (1:4 6), ekstrakcijos tirpiklis: 70 % (V/V) etanolis. Pagalbinės medžiagos nurodytos PCS 6.1 skyriuje.

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Čiobrelių žolės skystasis ekstraktas ir šalavijų lapų skystasis ekstraktas tradiciškai ilgą laiką vartojami faringitui gydyti.

Pradinės medžiagos čiobrelių žolė ir šalavijų lapai atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Čiobrelių žolės skystasis ekstraktas ir šalavijų lapų skystasis ekstraktas gaminamas pagal Ph. Eur. monografijos „Ekstraktai“ aprašytus principus.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos. Pagalbinių medžiagų funkcijos nurodytos. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. P.2.2.2. Perviršiai

Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Duomenys nebūtini.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Galutinio produkto gamybai naudojamos standartinės procedūros. Sudėtis parinkta tinkamai, gamyba vykdoma pagal GGP reikalavimus.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra gintaro spalvos III tipo (Ph. Eur.) stikliniai buteliukai su mechaniniu purkštuku ir antgaliu. Buteliuke yra 15 ml tirpalo.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Ph. Eur. reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis sąveikos tarp galutinio produkto ir talpyklės nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas ir serijų išleidėjas: Kwizda Pharma GmbH

Effingergasse 21

A-1160 Vienna Austrija

P.3.2. Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamyba atliekama pagal GGP reikalavimus. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas pateiktas. metodas.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Byloje pateikti išsamūs galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Vaistinio preparato byloje pateiktas išsamus trijų gamybinių serijų gamybos proceso validacijos įvertinimo duomenys. Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, išskyrus pipirmėčių skystojo ekstrakto (DER: 1:4-6, ekstrahentas – etanolis 70 % V/V), atitinka Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pipirmėčių skystasis ekstraktas analizuojamas pagal gamintojo specifikaciją.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami farmakpėjiniai metodai. Visų pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti byloje.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos farmakopėjiniai analizės metodai. TLC metodas validuotas pagal specifiškumo parametrą.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos, jų analizei taikomi farmakopėjiniai metodai, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ICH gairių reikalavimus.

P.5.2 Analitinės procedūros

Byloje pateikti visų analizės procedūrų aprašymai. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Atlikta analitinių procedūrų validacija atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95). P.5.4 Serijų analizė

Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti 3-jų gamybinių serijų analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6 Specifikacijos (-ų) patvirtinimas

Detalus galutinio produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Referencinių standartų analizės sertifikatai pateikti, jų kokybė yra tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavas produktas yra pakuojamas į gintaro spalvos, III tipo stiklinius buteliukus su polipropileniniu mechaniniu dozavimo purkštuku ir antgaliu. Buteliuke yra 15 ml purškalo. Pakuotės sudėtinių medžiagų specifikacijos pateiktos, jų kokybė yra priimtina. Stiklas ir polietilenas atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pakuotės sudėtinių medžiagų specifikacijos pateiktos, jų kokybė yra priimtina.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus:

• ilgalaikis tyrimas: 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5 % RH,

• tarpinės sąlygos: 30 °C ± 2 °C/65 % ± 5 % RH,

•  pagreitintas tyrimas: 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % RH. Preparatas buvo laikomas talpyklėje, kuri yra registruojama.

Taip pat atlikti vienos serijos stabilumo tyrimai pirmą kartą atidarius talpyklę.

• ilgalaikis tyrimas: 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5 % RH.

Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys tyrimo parametrai kaip ir produkto tinkamumo laiko pabaigos specifikacijoje. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas, laikant preparatą ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Įvertinus stabilumo tyrimus pirmą kartą atidarius talpyklę, nustatytas tirpalo tinkamumo laikas 8 savaitės, laikant jį ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

• PRIEDAI (CTD 3.2.A)
  • Patalpos ir įranga

• • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas
  • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)
  • Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

• • Išvados dėl medicininių priemonių
  • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

PL atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos rinkodaros teisės suteikimo taisyklių reikalavimus.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS 2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) rinkodaros teisę suteikti galima.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 16a str. “tradicinis augalinis vaistinis preparatas”.

Vaistinės medžiagos yra vaistinių čiobrelių žolės skystasis ekstraktas ir šalavijų lapų skystasis ekstraktas. Šių vaistinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal gamintojo paruoštą specifikaciją, kurioje įtraukti visi parametrai, kuriuos reglamentuoja Ph. Eur. ir ES kokybės gairės (ICH Q6A). Visi analizės metodai aprašyti pakankamai, jų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus ir yra priimtinos. Vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Ph. Eur. ir Europos Komisijos Reglamento dėl plastikinių medžiagų ir gaminių, skirtų liestis su maisto produktai, reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis, nustatytas vaistinių medžiagų tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos.

BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas yra skaidrus rudas būdingo kvapo ir skonio tirpalas. Gatavas produktas gaminamos standartiniu gamybos metodu. Gamybos procesas yra validuotas.

Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra adekvatus ir atkartojamas. Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos kokybė atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. Analizė procedūrų aprašymai pateikti, metodai validuoti. Serijų analizės sertifikatai atitinka specifikacijos reikalavimus. Gatavas produktas pakuojamos į gintaro spalvos stiklinius buteliukus su polipropileniniu mechaniniu dozavimo purkštuku ir antgaliu. Buteliuke yra 15 ml purškalo. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ES gairių reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 3 metų tinkamumo laikas, laikant preparatą ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Įvertinus stabilumo tyrimus pirmą kartą atidarius talpyklę, nustatytas tirpalo tinkamumo laikas 8 savaitės, laikant jį ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Kompanija pateikė tradicine augalinių vaistinių preparatų paraiška registruoti vaistinį preparatą BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas). Tai 0,32 g čiobrelių žolės skystojo ekstrakto ir 0,32 g šalavijų lapų skystojo ekstrakto (kiekvieno ekstrakcijos santykis 1:4-6, ekstrahentas 70

% etanolis) kombinuotas preparatas, kuriame kaip pagalbinė, aromatą gerinanti medžiaga yra pipirmėčių ekstraktas (1 : 4-6, ekstrakcijos tirpiklis 70 % etanolis) bei kitos pagalbinės medžiagos (0,003 g mentolo,

0,003 g natrio sacharino, 0,034 g hidroksipropilmetilceliuliozė) 1 g tirpalo.

BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) – toliau „BRONCOPHEN“, yra skirtas lokaliam vartojimui, burnos ir ryklės uždegimo simptomams malšinti. Pareiškėjo siūlomos registruoti indikacijos:

Tradicinis augalinis vaistinis preparatas vartojamas peršalimo sukeltiems simptominiams burnos ir gerklės gleivinės uždegimams (pvz., gerklės skausmui, užkimimui ir sunkumui nuryti) gydyti.

Tradicinis augalinis vaistinis preparatas, kurio indikacijos pagrįstos tik ilgalaikiu vartojimu.

Su paraiška pateikta ikiklinikinių tyrimų publikacijų ekspertės Dr. Margit Gneist apžvalgą. Daugelis su čiobrelių žolė ar šalavijų lapais atliktų tyrimų nėra atlikti laikantis GLP reikalavimų arba negalima nustatyta, ar tokio standarto buvo laikytasi. Tačiau genotoksiškumo tyrimai tokius standartus atitinka. Nepaisant to, duomenų apie tradicinį saugų čiobrelių žolės ir šalavijų lapų vartojimą medicinoje tiek atskirai, tiek ir derinyje pakanka, ir šiuolaikinių ikiklinikinių tyrimų nebuvimas neprieštarauja supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo reikalavimams bei EVA gairėms –

EMEA/HMPC/32116/05.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Čiobrelių žolė

Išdžiovintoje čiobrelių augalinėje medžiagoje yra iki 2,5 % eterinio aliejaus (jame dominuoja timolis ir karvakrolis), flavonoidų (pvz., apigenino, luteolino, 6-hidroksiluteolino) ir metilintų flavonoidų (pvz., cirsilineolio, eriodiktiolio, timonino), kavos rūgšties, rozmarinų rūgšties, angliavandenių ir triterpenų. Daugiausia yra tyrinėta paprastųjų čiobrelių (kurių yra žinomi 6 chemotipai) eterinio aliejaus farmakologinės savybės.

Ikiklininė apžvalga remiasi daugiausia Komisijos E monografija. Ikiklinikinis ekspertas pateikia trejopo farmakologinio poveikio hipotezę:

• antioksidacinis poveikis;

• spazmolitinis poveikis (Wienkötter et al, 2007; Beer et al, 2007; Boskabady et al, 2006);

• antibakterinis poveikis (PSO, ESCOP monografijos).

Remiantis pateiktais duomenimis, yra duomenų, kad čiobrelių preparatai gali turėti antispazminį ir antibakterinį / antigrybelinį poveikį. Nors daugiausia duomenys gauti tiriant eterinį čiobrelių aliejų ir jo komponentus, tačiau tikslus veikimo mechanizmas nėra žinomas.

Šalavijų lapai

Šalavijų lapų sudėtyje esantys eteriniai aliejai turi monoterpenoidų α ir β tujonų, kamparo, 1,8-cineolio, o taip pat seskviterpenų α-humuleno, β-kariofileno ir viridiflorolio. Taip pat sudėtyje aptinkama flavanoidų ir taninų. Šalavijų lapų ekstraktas pasižymi stipriu antioksidaciniu poveikiu, siejamu su fenoliniais dariniais. Taip pat tyrimuose buvo parodytas imunomoduliacinis poveikis, siejamas su polisacharidais.

Paraiškoje pateikta bibliografinių duomenų apie ikiklinikinius farmakodinamikos tyrimus, kurie rodo, kad šalavijų lapai gali veikti:

Antimikrobinis, priešgrybelinis, priešvirusinis poveikis

Prieš S. aureus, B. cereus, Pseudomonas sp. ir S. Typhimurium (Shelef et al, 1984), prieš Acinetobacter baumanii, Aeromonas sobria, Candida albicans ir Escherichia coli (MIC = 0.5 %), Serratia marcescens und Staphylococcus aureus (MIC = 1.0 %), Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae ir Salmonella typhimurium (MIC = 2.0 %). Didžiausias inhibuojantis poveikis nustatytas prieš Pseudomonas aeruginosa

(MIC > 2 %) (Hammer et al, 1999).

Šalavijų aliejus in vitro slopino Prevotella intermedia, Streptoccoccus sanguis arba Actinobacillus actinomycetemcomitans). Prieš visus 16 štamų aliejus veikė slopinančiai (MIC 0.5 – 0.06 %) (Shapiro et al, 1994).

Antivirusinės šalavijų lapų ekstraktų savybės buvo tirtos ir publikuotos ankstyvesniuose darbuose: Herrmann and Kucera (1967), May ir Willuhn (1978) prieš herpes simplex virusą (Herrmann and Kucera, 1967; May and Willuhn, 1978), influencos (A2 Mannheim 57) ir vaccine virusą (May and Willuhn, 1978), tačiau poveikio nebuvo prieš 1 tipo poliovirusą (May and Willuhn, 1978).

Antioksidacinis poveikis

Tyrimų apžvalga pateikta ESCOP monografijoje.

Spazmolizinis poveikis

Giachetti (1987) ir Reiter and Brandt (1985) tyrimuose nustatė silpną šalavijų aliejaus spazmolitinį poveikį.

Priešuždegiminis poveikis

ESCOP monografijoje pateikiamas tyrimo aprtašymas, kuriame pelės ausies sukeltą edemą šalavijų ekstrakto izoliuota medžiaga ursolinė rūgštis slopino beveik dvigubai stipriau nei indometacinas ID50 of 0.14 μmol/cm2 versus ID50 of 0.26 μmol/cm2 (ESCOP Monographs Sage Leaf).

3.3. FARMAKOKINETIKA

Remiantis supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo reikalavimais, tokių duomenų pateikti neprivaloma.

Šiuolaikinius reikalavimus atitinkančių farmakokinetikos tyrimų nėra. Spėjama, kad čiobrelių aliejus rezorbuojasi iš virškinimo trakto, tačiau nežinoma, kokia apimtimi.

Su šalavijų lapų preparatais ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų neatlikta.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Čiobrelių žolė

Vienos dozės toksiškumas

Tyrimai yra atlikti tik su čiobrelių eteriniu aliejumi. Skiriant žiurkėms p/os LD50 yra 2,84 g/kg kūno svorio

(Von Skramlik E 1959).

Kartotinių dozių toksiškumas

Nors ikiklinikinėje apžvalgoje yra teigiama, kad tokių tyrimų nėra, literatūros duomenimis (Qureshi S et al 1991) ), šeriant pelėms etanolinio ekstrakto, ekvivalentiško 0,9 g išdžiovintos čiobrelių žolės, tris mėnesius, nugaišo 30 % vyr. lyties ir 10 % mot. lyties eksperimentinių gyvūnų. Kitame tyrime (Haroun EM et al (2002)) šeriant žiurkes maistu, kuriame buvo 10 % Thymus vulgaris lapų šešias savaites, toksiškumo nepastebėta.

Mutageniškumas

Čiobrelių eterinis aliejus Ames teste ar bacillus subtilis rec-Assay teste mutageninio poveikio ar DNR pažeidimų nesukėlė (Zani F et al. (1991)). Tyrimuose su S. typhimurium štamais TA97, TA98, TA100 su ir be S9 metabolinės aktyvacijos timolis nebuvo mutageniškas (Azizan A et al (1995)). Timolio iki 520 gMol nepadidino chromosomų aberacijos dažnio Sirijos žiurkėnų embrioninėse ląstelėse, lyginant su ląstelėmis kontrolėje (Hikiba H et al (2005)). Rozmarinų rūgštis koncentracijoje iki 8 mg/kg DNR pokyčių triušių smegenų audiniuose nesukėlė (Pereira et al (2005)).

Kancerogeniškumas

Tyrimų neatlikta.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Remiantis kitais literatūros šaltiniais (Domaracky et al (2006)), čiobrelių eterinis aliejus neįtakoja pelių embrionų augimo ir vystymosi in vivo.

Lokalus toleravimas

Duomenys neaktualūs.

Kiti toksiškumo tyrimai

Duomenų nepateikta.

Ekologinis toksiškumas ir pavojus aplinkai

Ekstraktas yra natūraliai gamtoje augančios žolės preparatas. Augaliniams vaistiniams preparatams tokio vertinimo pateikti nereikia, atsižvelgiant į gaires CPMP/SWP/4447/00.

Šalavijų lapai

Vienos dozės toksiškumas

Toliau lentelėje pateikiami šalavijų lapų komponentų ūminio toksiškumo tyrimų rezultatai:

Kartotinių dozių toksiškumas

Patikimų tyrimų duomenų nepateikiama.

Mutageniškumas

Daugelis tyrimų parodė, kad šalavijų lapų frakcijos turi antimutageninį poveikį Salmonella typhimurium, Escherichia coli štamams (Brandt, 5. Auflage Band 6; Simic et al, 1998), pelėms (Vujosevic and Blagojevic,

2004).

Kitame tyrime gauta duomenų apie kai kurių šalavijų diterpoenų silpną mutageninį poveikį (Slamenova et al, 2004).

Eksperto komentaras. Nors duomenys kontraversiški, klinikinės reikšmės šie laboratorinių tyrimų rezultatai neturi.

Kancerogeniškumas

Tyrimų neatlikta.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Remiantis kitais literatūros šaltiniais (Domaracky et al (2006)), šalavijų eterinis aliejus neįtakoja pelių embrionų augimo ir vystymosi in vivo.

Lokalus toleravimas

Duomenys neaktualūs.

Kiti toksiškumo tyrimai

Duomenų nepateikta.

Ekologinis toksiškumas ir pavojus aplinkai

Ekstraktas yra natūraliai gamtoje augančios žolės preparatas. Augaliniams vaistiniams preparatams tokio vertinimo pateikti nereikia, atsižvelgiant į gaires CPMP/SWP/4447/00.

Išvados dėl toksikologinių savybių

Ūmaus ir kartotinų dozių toksiškumo tyrimų duomenys rodo, kad nei čiobrelių ekstraktas nei šalavijų lapų ekstraktas nepasižymi kokiom nors toksinėm savybėm. Nėra duomenų, kad čiobrelių aliejus, šalavijų aliejus ar šių augalų kitokios chemonės frakcijos turėtų toksinį poveikį reprodukcijai ar in vitro genotoksiškumo tyrimuose. Iš kitos pusės, remiantis labai ilga šių vaistinių augalų vartojimo patirtimi, nėra kokių nors klinikinių duomenų apie jų toksinį poveikį.

Visos pagalbinės BRONCOPHEN medžiagos yra aprašytos Europos farmakopėjoje, jų toksiškumas yra gerai žinomas ir nekelia pavojaus pacientų sveikatai.

BRONCOPHEN neturėtų kelti kokio nors pavojaus, vartojant jo pagal paskirtį rekomenduojamomis dozėmis..

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.1, 5.2, ir 5.3 skyriai atitinka reikalavimų tradiciniam augaliniam vaistiniam preparatui. Pastabos dėl tksto formatavimo pateiktos RPP, pareiškėjui pataisyti.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikiniais čiobrelių žolės ir šalavijų lapų tyrimų duomenimis, vaistinis preparatas pagal siūlomą vartoti paskirtį yra saugus. Siūloma tradiciniam augaliniam vaistiniam preparatui BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) rinkodaros teisę suteikti.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB „Sveikuva“ pateikė tradicine augalinių vaistinių preparatų paraiška registruoti vaistinį preparatą BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas). Tai 0,32 g čiobrelių žolės skystojo ekstrakto ir 0,32 g šalavijų lapų skystojo ekstrakto (kiekvieno ekstrakcijos santykis 1:4-6, ekstrahentas 70 % etanolis) kombinuotas preparatas, kuriame kaip pagalbinė, aromatą gerinanti medžiaga yra pipirmėčių ekstraktas (1 : 4-6, ekstrahentas 70 % etanolis) bei kitos pagalbinės medžiagos (0,003 g mentolo, 0,003 g natrio sacharino, 0,034 g hidroksimetilceliuliozės) 1 g tirpalo.

Su paraiška pateikta klinikinės ekspertės ERNESTUS, Mag. Pharm. Dr. Eva bibliografinių duomenų apžvalga (viso 18 šaltinių nuo 1860 iki 2009 metų), kuria grindžiamas ilgalaikis tradicinis tokios sudėties ir paskirties preparatų vartojimas.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Remiantis supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo reikalavimais, tokių duomenų pateikti neprivaloma.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Remiantis supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo reikalavimais, tokių duomenų pateikti neprivaloma.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pareiškėjas pateikė bibliografinių duomenų apie tai, kad čiobrelių žolės skysto ekstrakto ir šalavijų lapų sirupo derinys EB valstybėse yra registruotas ilgiau ne 30 metų. Atsižvelgiant į bibliografinius šaltinius, pavieniais atvejais čiobrelių preparatai gali sukelti alergines reakcijas. Dažnis nežinomas. klinikiniuose tyrimuose, kurie cituojami paraiškoje, nepageidaujami reiškiniai vertinti nebuvo.

Duomenų iš šalavijų lapų preparatų stebėjimo rinkoje bei pavienių klinikinių tyrimų duomenimis, šalavijų lapų preparatai nepageidaujamų reakcijų nesukėlė.

Nėščiosioms ir žindyvėms vaisto vartoti nerekomenduojama, nes pakankamai duomenų apie saugumą šiai populiacijai nėra.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

PSUR pareiškėjas pateikia tik VVKT pareikalavus.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Tradicinis augalinis“

Pirmą kartą registruojamas vaistinis preparatas pavadinimu Bronchostop Sage-Thyme spray Austrijoje buvo užregistruotas 1991 metais. 2012 jis buvo perregistruotas pagal direktyvo 2004/24/EC 16a straipsnį kaip tradicinis augalinis vaistinis preparatas.

Eksperto komentaras. Tokiu būdu šis preparatas daugiau nei 22 metus yra registruotas EB rinkoje, t.y. atitinka pirmąją sąlygą (daugiau nei 15 metų Bendrijoje). Duomenys apie preparato registraciją pateikiami toliau lentelėje:

Referuodamas į panašias šalavijų – čiobrelių kombinacijas, naudotas ilgiau nei 30 metų pareiškėjas kaip referencinį produktą nurodo sudėtinį preparatą Salviathymol, buvusį Vokietijos rinkoje nuo 1960:

Eksperto komentaras. Pareiškėjas pateikė duomenų apie šalavijų – čiobrelių derinio buvimą rinkoje ilgiau 50 metų. Bibliografiniai šaltiniai įrodantys preparato buvimą rinkoje toliau lentelėje:

Pareiškėjas siūlo registruoti indikaciją, kuri atitinka tiek EMA, tiek ir kitas (ESCOP; PSO) monografijas, be to ši indikacija yra registruota EB šalyse (pvz Austrijoje).

Eksperto komentaras. Pareiškėjas pateikė ne visiškai tikslią indikacijų formuluotę. Jam siūloma koreguoti indikacijas taip:

Tradicinis augalinis vaistinis preparatas, kurio indikacijos pagrįstos tik ilgalaikiu vartojimu, skirtas peršalimo sukelto burnos ir ryklės gleivinės uždegimo simptomams (pvz., gerklės skausmui, užkimimui ir sunkumui nuryti) malšinti.

Dozavimas

2-4 kartus per parą purkšti į burną ar ryklę (1–2 papurškimai kiekvieną kartą).

Eksperto komentaras. Toks dozavimas yra nusistovėjęs ir atitinka monografijų rekomendacijas. Kadangi duomenų apie vartojimą vaikams nepakanka, o genotoksiškumo tyrimų pagal šiuolaikinius reikalavimus neatlikta, vaikams iki 18 metų, nėščiosioms ir žindyvėms BRONCOPHEN nerekomenduojama vartoti.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pareiškėjas savų klinikinių tyrimų su BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) neatliko, o pateikė bibliografinių duomenų apie į šį preparatą panašių derinių buvimą rinkoje ilgiau 15/30 metų. Atsižvelgiant į augalinių vaistinių preparatų supaprastintos registravimo procedūros aprašo reikalavimus, šio tipo paraišką gali būti grindžiama bibliografiniais duomenimis, kurie įrodo panašios sudėties ir paskirties preparatų tradicinį vartojimą.

4.7.2. Išvada

BRONCOPHEN tradicinių augalinių vaistinių preparatų supaprastintos registravimo procedūros aprašo reikalavimus tenkina.

• KOMENTARAI DĖL PCS, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

RPP atitinka reikalavimus tradiciniam augaliniam vaistiniui preparatui.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Pastabos dėl teksto formatavimo bei informacijos pateikimo pagal šabloną, nurodytos RPP, kuris siunčiamas koreguoti pareiškėjui.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Įvertinus tradicinio augalinio vaistinio preparato BRONCOPHEN 350 mg/350 mg/ml burnos gleivinės purškalas (tirpalas) dokumentaciją, siūloma šiam vaistiniam preparatui rinkodaros teisę suteikti.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar ne netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar ne netiesioginį pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia ne tirti toliau