AGENOREM

Meropenemas, 1g, milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Medochemie Ltd., Kipras
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Meropenemas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr.1A- 83 redakcija)

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

AGENOREM 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

AGENOREM 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

Meropenemas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

CODAL SYNTO LTD

33 Theklas Lysioti St.

3030 Limassol

Kipras

1.2. Gamintojas

Medochemie Ltd., (Factory C)

2 Michael Erakleous Street

Agios Athanassios Industrial Area

4101 Agios Athanassios, Limassol

Kipras

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Flakonas N1, N10, N25, N50, N100

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Taip. 2009 metais referenciniam vaistiniam preparatui buvo taikyta arbitražo procedūra Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 30 straipsnį, kuriai pasibaigus buvo parengta suderinta vaistinio preparato charakteristikų santrauka, pakuotės ženklinimo informacija ir pakuotės lapelis. Procedūros metu buvo rekomenduota iš dalies pakeisti preparato Meronem ir susijusių pavadinimų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santrauką, pakuotės ženklinimą ir pakuotės lapelį.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Taip.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

2010 m. rinkodaros teisė atnaujinta referenciniam vaistiniam preparatui Meronem 500 mg ir 1 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

2013 m. rinkodaros teisė suteikta vaistiniam preparatui Meropenem Actavis 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui (Actavis Group PTC ehf., Islandija).

2013 m. rinkodaros teisė atnaujinta vaistiniam preparatui MEROPENEM RANBAXY 500 mg ir 1000 mg milteliai injekciniam tirpalui (Ranbaxy (UK) Limited, Jungtinė Karalystė).

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

MERONEM 500 mg/1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui (Astra Zeneca UK, Limited, Jungtinė karalystė)

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas AGENOREM 500 mg / 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruojamas pagal

Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Originalus vaistinis preparatas yra MERONEM 500 mg/1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui, kurio rinkodaros teisė priklauso Astra Zeneca UK, Limited, JK ir kuris Europoje pirmą kartą registruotas Švedijoje 1995 m. Lietuvoje MERONEM 500 mg/1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruoti 1997 m. (LT/1/97/1860/001-002). Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra meropenemas. Tai karbapenemų grupės antibakterinis preparatas, skirtas infekcinių ligų gydymui.

2.3. VEIKLIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Meropenemas yra aprašytas Europos farmakopėjos monografijoje „Meropenemas trihidratas“.

Veikliosios medžiagos kokybė vertinama pagal veikliosios medžiagos gamintojo pateiktą gamybos bylą (DMF).

Leidimas naudotis gamybos byla pateiktas.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Tarptautinis bendrinis pavadinimas (INN) Meropenemas

Europos farmakopėjos pavadinimas

Meropenemas trihidratas Cheminis pavadinimas

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimetilamino)karbonil]pirolidin-3-il]sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroksietil]-4-metil-7-okso-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilo rūgšties trihidratas

CAS Nr. 119478-56-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C17H25N3O5S,3H2O Santykinė molekulinė masė: 437,5 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar šviesiai gelsvi kristaliniai milteliai, šiek tiek tirpūs vandenyje, praktiškai netirpūs etanolyje (96%) ir metileno chloride.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Uždarojoje gamybos bylos dalyje pateiktas detalus veikliosios medžiagos gamybos proceso aprašymas. S.2.3. Medžiagų kontrolė

Sintezės metu naudojamų medžiagų kokybės kontrolė vykdoma tinkamai. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Duomenys pateikti.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Byloje validacijos duomenys pateikti. Sintezės procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis. S.2.6. Gamybos proceso raida

Meropenemo gamybos procesas vykdomas taip, kad atitiktų Europos farmakopėjos reikalavimus, tinkamai kontroliuojant giminingas priemaišas.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas Meropenemo struktūrą įrodantys spektrai pateikti. S.3.2. Priemaišos

Veikliojoje medžiagoje kontroliuojamos organinės, neorganinės priemaišos bei likutinių organinių tirpiklių likutinis kiekis.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija sudaryta atsižvelgiant į galiojančius Europos farmakopėjos reikalavimus meropenemui trihidratui ir bendruosius ICH reikalavimus. Specifikacijos kokybė priimtina.

S.4.2. Analizės procedūros

Visų analitinių procedūrų aprašymai byloje pateikti. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Farmakopėjinių analitinių procedūrų validacija nėra būtina, kitų analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka

ICH keliamus reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės sertifikatai

Pateikti veikliosios medžiagos gamybinių serijų analizės sertifikatai. Veikliosios medžiagos kokybė atitinka specifikacijos reikalavimams.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas. Esminių prieštaravimų dėl jos kokybės nėra. Veikliosios medžiagos specifikacija ruošta pagal Europos farmakopėjos reikalavimus meropenemui trihidratui ir ICH rekomendacijas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Referencinių standartų kokybė yra tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Meropenemas yra pakuojamas į sterilius maišus, kurie vėliau patalpinami į DTPE statinaites. Pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir EK direktyvos reikalavimams.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumas tirtas pagal ICH keliamus reikalavimus. Laikant sandarioje gamintojo pakuotėje, reglamentuojamas 2 metų pakartotinės patikros laikotarpis.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinis preparatas yra balti ar šviesiai gelsvi kristaliniai milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui. AGENOREM sudėtis pateikiama žemiau esančioje lentelėje:

Vaistinio preparato pakuotė yra I tipo skaidraus stiklo 20 ml talpos (AGENOREM 500 mg) arba 30 ml talpos (AGENOREM 1 g) flakonai su sandariu 20 mm guminiu kamščiu ir aliumininiu dangteliu.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga yra meropenemas trihidratas. Jis kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Tai balti ar šviesiai gelsvi milteliai, tirpūs dimetilformamide, šiek tiek tirpūs vandenyje, praktiškai netirpūs etanolyje, acetone, eteryje. Kadangi meropenemas yra tik šiek tiek tirpus vandenyje, todėl nėra galimybės jo vandeninio tirpalo tiesiogiai vartoti į veną, tačiau meropenemo ir natrio karbonato mišinys yra gerai tirpus ir gali būti vartojamas parenteraliai.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Gatavo produkto sudėtyje yra bevandenio natrio karbonato, kurio kokybė yra kontroliuojama pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui4

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaistinis preparatas kuriamas kaip sterilūs milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui, palyginami su referenciniu preparatu Meronem, kurio rinkodaros teisė priklauso Astra Zeneca. Gatavas produktas yra sterilus meropenemo trihidrato ir natrio karbonato mišinys, kuris aseptiniu būdu išfasuojamas į flakonus.

P.2.2.2. Perviršiai

Gamybos metu perviršiai netaikomi.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gamybos metodo raida byloje pateikta. Sterilus meropenemo trihidrato ir bevandenio natrio karbonato mišinys A švarumo klasės patalpose yra aseptiniu būdu išfasuojamas į sterilizuotus / depirogenizuotus stiklinius flakonus.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Milteliai fasuojami į 20 ml/30 ml talpos, bespalvio I tipo stiklo flakonus, kurie užkemšami bromobutilo gumos kamščiais ir užsandarinami aliumininiais dangteliais. Pasirinkta gatavo produkto talpyklė yra įprasta tokio tipo farmacinėms formoms pakuoti ir atitinka galiojančius Europos farmakopėjos reikalavimus. Pakuotės medžiagų tinkamumas buvo patvirtintas ir stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Vaistinis preparatas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, keliamus steriliems preparatams.

P.2.6. Suderinamumas

Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos tarpusavyje yra suderinamos. Suderinamumas su tirpikliais (injekciniu vandeniu, natrio chlorido ir gliukozės tirpalais) buvo patvirtintas stabilumo tyrimų metu.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Flakonų užpildymas, kokybės kontrolė, pakavimas, serijų išleidimas: Medochemie Ltd., (Factory C)

2 Michael Erakleous Street

Agios Athanassios Industrial Area

4101 Agios Athanassios, Limassol Kipras

P.3.2. Serijos formulė:

Serijos formulė byloje pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Byloje pateiktas išsamus gamybos proceso aprašymas ir proceso schema bei nurodyti gatavo produkto gamybos proceso metu naudojami kontrolės etapai. Gamyba vykdoma aseptinio pildymo būdu.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kritiniai gamybos etapai byloje įvardinti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gatavo produkto gamybos proceso validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P.4)

P.4.1. Specifikacijos

Bevandenis natrio karbonatas yra kontroliuojamas pagal galiojančios Europos farmakopėjos monografijos reikalavimus. Pagalbinės medžiagos kokybę patvirtinantis analizės sertifikatas pateiktas.

P.4.2. Analizės procedūros

Taikomos Europos farmakopėjoje aprašytos analitinės procedūros. P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Taikomos farmakopėjinės analitinės procedūros, todėl validacija nebūtina. P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Specifikacija atitinka Europos farmakopėjos monografiją. P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių nėra.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui5

AGENOREM 500 mg/1 g miltelių injekciniam ar infuziniam tirpalui išleidimo ir tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos pateiktos. Esminių prieštaravimų, dėl specifikacijų kokybės nėra. Gatavo produkto kokybės kontrolė atliekama tinkamai.

P.5.2.Analizės procedūros

Byloje pateikti analizės procedūrų aprašymai specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui. Analizės procedūros parinktos tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH keliamus reikalavimams. P.5.4.Serijos analizė

Analizuoti visi parametrai pateikti gatavo produkto specifikacijose. Analizės rezultatai atitinka reglamentuojamas priimtinumo ribas.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Byloje specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys apie naudojamų referencinių standartų kokybę pateikti. Jų kokybė priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė talpyklė yra I tipo skaidraus stiklo flakonai: 20 ml talpos (AGENOREM500 mg) ir 30 ml talpos (AGENOREM 1 g). Flakonai užkemšami bromobutilo gumos uždoriais ir užsandarinami aliumininiais dangteliais. Pakuotėse yra 1, 10, 25, 50 arba 100 flakonų. Pakuotės kokybė atitinka Europos farmakopėjos bei EK reglamento reikalavimams.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Vadovaujantis ICH Q1A ir ICH Q1E galiojančiomis gairėmis, gatavam produktui yra reglamentuojamas 3 metų tinkamumo laikas, specialių laikymo sąlygų nereikalaujant.

Paruoštą injekcinį ar infuzinį tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Laikas nuo miltelių tirpinimo pradžios iki injekcijos ar infuzijos į veną pabaigos negali būti ilgesnis kaip 1 val.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys pateikti.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenys nebūtini. Tokių nėra.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenys pateikti.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Sertifikatai dėl TSE byloje pateikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui6

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Veiklioji medžiaga yra meropenemas trihidratas. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė veikliosios medžiagos gamybos bylą (DMF). Veikliosios medžiagos kokybė yra kontroliuojama pagal galiojančius Europos farmakopėjos ir ICH gairių reikalavimus. Gatavas produktas yra balti ar šviesiai gelsvi kristaliniai milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui. Tai sterilus meropenemo trihidrato ir bevandenio natrio karbonato mišinys, kuris aseptiniu būdu išfasuojamas į stiklinius flakonus. Gamybos procesas yra kontroliuojamas ir atsikartojantis. Gatavo produkto kokybės kontrolė vykdoma tinkamai. Vidinė talpyklė yra I tipo skaidraus stiklo flakonai: 20 ml talpos (AGENOREM500 mg) ir 30 ml talpos (AGENOREM 1 g). Flakonai užkimšti bromobutilo gumos uždoriais ir užsandarinti aliumininiais dangteliais. Kartono dėžutėje, kartu su pakuotės lapeliu būna 1, 10, 25, 50 arba 100 flakonų. Talpyklės ir uždorio kokybė atitinka galiojančius Europos farmakopėjos bei Europos Komisijos reglamento reikalavimus. Gatavo produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH rekomendacijas. Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. Tinkamumo laikas – 3 metai. Paruoštą injekcinį ar infuzinį tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Laikas nuo miltelių tirpinimo pradžios iki injekcijos ar infuzijos į veną pabaigos negali būti ilgesnis kaip 1 valanda.

Išvada:

Kokybės dalies duomenimis, AGENOREM 500 mg/ 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

Vaistinis preparatas AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra MERONEM

500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui (Astra Zeneca UK, Limited, Jungtinė Karalystė) Europoje pirmą kartą registruotas Švedijoje 1995 m. Lietuvoje MERONEM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruoti 1997 m.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra meropenemas. Tai karbapenemų grupės antibakterinis preparatas, skirtas infekcinių ligų gydymui.

Vaistinio preparato farmakodinamika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakodinamikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje vaistinio preparato farmakodinamika aptarta. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakodinamikos aspektus pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika ištirta anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliosios vaistinio preparato medžiagos meropenemo aspektai aptarti. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinius farmakokinetikos aspektus pakanka.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vaistinio preparato toksiškumas ištirtas anksčiau registruotam referenciniam vaistiniam preparatui. Naujų ikiklinikinių toksiškumo tyrimų duomenų nepateikta. Klinikinėje apžvalgoje veikliosios vaistinio preparato medžiagos meropenemo toksiškumas aptartas. Duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį toksiškumą pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje pateikti esminiai ikiklinikinių tyrimų duomenys atspindi ikiklinikinio toksiškumo aspektus.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• • Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikiniai vaistinio preparato farmakodinamikos, farmakokinetikos ir toksinis poveikio aspektai anksčiau atliktais referencinio vaistinio preparato tyrimais su gyvūnais yra gerai ištirti. meropenemo toleravimas tirtiems gyvūnams geras, jo saugumo ribos priimtinos.

Nuosavų ikiklinikinės farmadinamikos tyrimų pareiškėjas nepateikia (remiantis Direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d., nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pateikti nereikia). Vaistinio preparato farmakodinamika grindžiama literatūros duomenimis. Duomenų, pagrindžiančių vaistinio preparato ikiklinikinį saugumą pakanka.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Vaistinis preparatas AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra MERONEM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui (Astra Zeneca UK, Limited, Jungtinė Karalystė)

Europoje pirmą kartą registruotas Švedijoje 1995 m. Lietuvoje MERONEM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruoti 1997 m.

4.2. Klinikinė farmakokinetika

Farmakokinetikos duomenys

Sveikiems savanoriams vidutinis plazmos pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1 valanda, vidutinis pasiskirstymo tūris – apie 0,25 l/kg kūno svorio (11 – 27 l) ir vidutinis klirensas, suvartojus 250 mg vaistinio preparato yra 287 ml/min ir sumažėja iki 205 ml/min suvartojus 2 g. 30 minučių infuzavus į veną 500 mg, 1000 mg arba 2000 mg meropenemo, didžiausia vaisto koncentracija plazmoje (Cmax), pasiekia atitinkamai 23 g/ml, 49 g/ml arba 115 g/ml, o AUC reikšmės atitinkamai yra tokios: 39,3, 62,3 ir 153 g val./ml. Per 5 minutes sulašinus į veną 500 mg arba 1000 mg meropenemo dozę, didžiausia vaisto koncentracija plazmoje atitinkamai būna 52 g/ml arba 112 g/ml. Skiriant kartotines meropenemo dozes kas 8 valandas, asmenų organizme, kurių inkstų funkcija nepakitusi, medikamento nesikaupia.

Tyrimo, kurio metu buvo tirta 12 pacientų duomenimis, šiems pacientams po operacijos profilaktiškai prieš pilvo organų infekciją kas 8 valandas suleidžiant meropenemo, Cmax ir pusinės eliminacijos periodas buvo panašūs į sveikų žmonių reikšmes, bet pasiskirstymo tūris buvo didesnis ir siekė 27 l.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia apie 2  meropenemo, ir jungimasis prie plazmos baltymų nuo vaisto koncentracijos kraujyje nepriklauso. Greitai suleidus (per 5 minutes ar trumpesnį laikotarpį), farmakokinetika buvo bieksponentinė, tačiau po 30 minučių trukmės injekcijos ji būna daug mažiau aiški. Meropenemo prasiskverbia į daugelį organizmo skysčių ir audinių: plaučius, bronchų sekretą, tulžį, galvos ir nugaros smegenų skystį, moters mažojo dubens organų audinius, odą, raiščius, raumenis, pilvaplėvės uždegiminį skystį.

Metabolizmas

Meropenemas metabolizuojamas hidrolizuojant jo betalaktaminį žiedą. Šio proceso metu atsiranda neaktyvus metabolitas. In vitro meropenemo jautrumas žmogaus dehidropeptidazės – I (DHP-I) hidroliziniam poveikiui yra mažesnis, lyginant su imipenemu, todėl nėra reikalavimo kartu vartoti DHP-I inhibitorių.

Eliminacija

Daugiausiai nepakitusio meropenemo pasišalina pro inkstus. Apie 70  (50 -75%) pavartoto meropenemo pasišalina su šlapimu nepakitusio, 12 valandų laikotarpiu. Kiti jo 28 % randami neaktyvaus metabolito pavidalu. Su išmatomis jo išsiskiria maždaug tik 2 . Išmatuotas inkstų klirensas bei probenecido efektas rodo, kad meropenemas išsiskiria tiek filtracijos, tiek ir kanalėlių sekrecijos būdu.

Farmakokinetika ypatingųjų grupių pacientams

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Dėl inkstų funkcijos sutrikimo kraujo plazmoje būna didesnis meropenemo AUC ir ilgesnis pusinės eliminacijos periodas. Pacientams, kurių inkstų funkcija buvo vidutiniškai sutrikusi (kreatinino klirensas – 33-74 ml/min) AUC buvo 2,4 karto didesnis, pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (kreatinino klirensas – 4-23 ml/min.) – 5 kartus didesnis, o hemodializuojamų (kreatinino klirensas < 2 ml/min.) – 10 kartų didesnis, lyginant su sveikais žmonėmis (kreatinino klirensas > 80 ml/min). Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, mikrobiologiškai neaktyvaus atviro žiedo metabolito AUC kraujo plazmoje taip pat buvo gerokai didesnis. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama koreguoti meropenemo dozę (žr. 4.2 skyrių).

Meropenemas pašalinamas hemodializės būdu, o hemodializės klirensas būna maždaug 4 kartus didesnis negu pacientams, kuriems yra anurija.

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Su pacientais, sergančiais alkoholine kepenų ciroze, atlikti tyrimai parodė, kad kepenų liga meropenemo kartotinių dozių farmakokinetikai įtakos nedaro.

Vaikai

Tyrimai atlikti su kūdikiais ir vaikais, sergančiais infekcine liga, parodė, kad vartojant meropenemo 10, 20 ar 40 mg/kg kūno svorio dozėmis, farmakokinetika (Cmax) jų organizme yra panaši į suaugusių žmonių, vartojančių, atitinkamai, 500 mg, 1000 mg ar 2000 mg meropenemo dozes. Palyginamieji tyrimai parodė, kad dozių farmakokinetika bei pusinės eliminacijos laikas yra panašus suaugusių žmonių ir vaikų, išskyrus jaunesniems (jaunesniems kaip 6 mėnesių t 1/2 yra 1,6 val.).

Vidutinės meropenemo klirenso reikšmės 6 – 12 metų vaikų organizme buvo 5,8 ml/min/kg kūno svorio, 2 – 5 metų - 6,2 ml/min/kg kūno svorio, 6 – 23 mėnesių – 5,3 ml/min/kg kūno svorio.

Maždaug 60% pavartotos dozės per 12 valandų išsiskiria meropenemo pavidalu, kiti 12% - metabolito pavidalu. Vaikams, sergantiems meningitu, meropenemo koncentracija smegenų skystyje būna maždaug 20% tos vaisto koncentracijos kuri yra plazmoje, tačiau šis rodiklis kiekvienam ligoniui būna labai įvairus.

Naujagimių, kuriems reikalinga skirti gydymą prieš infekciją, meropenemo farmakokinetikos tyrimai rodo didesnį klirensą tų naujagimių organizme, kurie gimė išnešioti arba jų gestacinis amžius buvo didesnis. Jų organizme meropenemo pusinės eliminacijos laikas buvo 2,9 valandos. Monte Carlo modelio pagal populiacijos farmakokinetikos modelį rezultatai rodo, kad kas 8 valandas vartojant 20 mg/kg kūno svorio meropenemo dozę, pasiekiama 60 % (T>MIK) P.aeruginosa, todėl vaistinis preparatas veiksmingas 95% prieš laiką gimusių naujagimių ir 91% išnešiotų naujagimių.

Senyvi pacientai

Sveikų senyvų (65- 80 metų) asmenų farmakokinetikos tyrimų duomenimis, plazmos klirensas mažėja ir koreliuoja su kreatinino klirenso mažėjimu, kuris susijęs su amžiumi, bei ne inkstinis klirensas sumažėjo ne taip stipriai. Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia, išskyrus tuos atvejus, kai inkstų nepakankamumas yra vidutinio sunkumo laipsnio arba sunkus (žr. 4.2 skyrių).

Biologinis ekvivalentiškumas

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų duomenys nepateikti. Remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Gudeline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**) biologinio ekvivalentiškumo tyrimų nereikia, jei vaistinis preparatas yra vandeninis į veną vartojamas tirpalas, kurio sudėtis tokia pati kaip referencinio vaistinio preparato. Vaistinis preparatas AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui gairėse nurodytus kriterijus, kuriais remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia, atitinka.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Veikimo mechanizmas

Meropenemas veikia bakteriocidiškai trikdydamas gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų ląstelių sienelės sintezę, prisijungdamas prie penicilinus prisijungiančių baltymų.

Farmakokinetikos ir farmakodinamikos (FK/FD) santykis

Meropenemo, kaip ir kitų betalaktaminių antibakterinių vaistinių preparatų, laikas, per kurį meropenemo koncentracija viršija MIK (minimali inhibuojanti koncentracija) (T>MIK), geriausiai koreliuoja su veiksmingumu. Ikiklinikinių modelių metu nustatyta, kad meropenemo poveikis pasireiškia, kai infekuoto organizmo plazmoje preparato MIK viršijamas maždaug 40 . Šio reiškinio klinikinė reikšmė nežinoma.

Atsparumo mechanizmas

Bakterijų atsparumas meropenemui gali būti dėl šio mechanizmo:

• sumažėjęs gramneigiamų bakterijų išorinės membranos pralaidumas (dėl sumažėjusios porinų gamybos).

• sumažėjęs afinitetas tiksliniams peniciliną prijungiantiems baltymams (PBP).

• padidėjusi efliuksinio siurblio komponentų ekspresija.
• suaktyvėjusi karbapenemus hidrolizuojančių betalaktamazių gamyba.

Gauta pranešimų apie lokalius karbapenemui atsparių mikroorganizmų sukeltų infekcinių ligų protrūkius Europos Sąjungoje.

Su veikimo taikiniais susijusio kryžminio atsparumo meropenemui ir chinolonų, aminoglikozidų, makrolidų bei tetraciklinų grupės vaistiniams preparatams nėra. Tačiau, bakterijos gali būti atsparios daugiau kaip vienai antibakterinių vaistų grupei, kai atsparumo mechanizmas susijęs su išorinės membranos nepralaidumu ir (arba) padidėjusia siurblio (-ių) išstūmimo galia.

Jautrumo ribos

Toliau yra pateiktos Europos jautrumo antimikrobiniams vaistams tyrimų komiteto (EUCAST) nustatytos MIK tyrimų klinikinės ribos. EUCAST pateikia šias klinikines MIK jautrumo ribas meropenemui (2009-06-05, 3.1 versija)

• Meropenemo jautrumo kriterijai Streptococcus pneumoniae ir Haemophilus Influenzae meningito atveju yra 0,25 mg/l.

• Padermės, kurių MIK yra didesnis nei S/I jautrumo kriterijai, yra retos arba iki šiol apie jas duomenų nėra. Nustatant bet kokio tokio izoliato tapatybę ir atliekant jautrumo testą antimikrobiniam poveikiui, testas turi būti kartojamas ir jei rezultatai yra patvirtinti, izoliatai siunčiami į referencinę laboratoriją. Kol nebus gauti klinikinio atsako duomenys, išskirtus mikroorganizmus, kurių MIK didesnė už dabartinę atsparumo ribą (pasviręs šriftas), reikia laikyti atspariais.
• Neisseria meningitidis jautrumo kriterijai meropenemui nustatyti tik meningito atveju.

• Su nerūšinėmis padermėmis susijęs atsparumo mechanizmas vertintas daugiausiai remiantis FK/FD santykiu ir nepriklauso nuo MIK pasiskirstymo specifinėms rūšims. Tokia metodika taikoma tik rūšims, nenurodytoms lentelėje arba išnašose.

Įgyto konkrečių rūšių atsparumo paplitimas gali būti skirtingas įvairiose geografinėse srityse ir skirtingu laiku, todėl pageidautina turėti vietinę informaciją apie atsparumą, ypač kai gydomos sunkios infekcinės ligos. Jeigu vietinis vyraujantis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad vaistinio preparato veiksmingumas nors tik kai kurių mikroorganizmų rūšių atžvilgiu yra abejotinas, patarimo reikia kreiptis į ekspertą.

Bakterijų jautrumas

Dažniausiai jautrios padermės

Gramteigiami aerobai

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticilinui jautrūs)x

Staphylococcus rūšys (meticilinui jautrūs), įskaitant Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (B grupė)

Streptococcus milleri grupė (S. anginosus, S. Constellatus ir S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A grupė)

Gramneigiami aerobai

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gramteigiami anaerobai

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus padermės (įskaitant P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gramneigiami anaerobai

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupė

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Rūšys, kurių įgytas atsparumas gali būti problema

Gramteigiami aerobai

Enterococcus faeciumy,z

Gramneigiami aerobai

Acinetobacter rūšys

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Natūraliai (iš prigimties) atsparūs mikroorganizmai

Gramneigiami aerobai

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella rūšys

Kiti mikroorganizmai

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

xRūšys, kurių natūralus jautrumas vidutinis.

yVisi meticilinui atsparūs stafilokokai yra atsparūs meropenemui. zAtsparumo rodiklis vienoje ar daugiau ES valstybių 50 %.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinių vaistinio preparato saugumo tyrimų neatlikta. Referencinio vaistinio preparato saugumo duomenys ir šio vaistinio preparato tyrimo duomenys rodo, kad veikliosios vaistinio preparato medžiaga meropenemas gerai toleruojamas ir specifinio pavojaus žmogui nekelia.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui12

Šalutinis meropenemui poveikis būdingas visiems beta laktaminiams antibiotikams. Tai neurotoksinis poveikis (vartojant didelėmis dozėmis, neatsižvelgiant į inkstų funkciją ar kūno masę). Lyginant su kitais karbapenemų grupės antibiotikais, vartojant meropenemo traukulių rizika mažesnė.

Meroenemui, kaip ir kitiems šios grupės antibiotikams, būdingas kryžminis padidėjęs jautrumas kitiems be laktaminiams antibiotikams.

Saugumas vaikams

Literatūros duomenimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo vaikai, nustatyta, kad meropenemo saugumas reikšmingai nesiskyrė nuo cefalosporinų grupės antibiotikų saugumo. Dažniausi nepageidaujami poveikiai buvo viduriavimas, pykinimas ar vėmimas, bėrimas, injekcijos vietos uždegimas ar burnos kandidamikozė.

Apibendrinant klinikinėje santraukoje pateiktą informaciją, galima daryti išvadą, jog vaistinio preparato saugumas yra žinomas. Preparato charakteristikos santraukoje aprašyti nepageidaujami poveikiai sutampa su referencinio vaistinio preparato atitinkamais duomenimis.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato klinikinė dokumentacijos dalis grindžiama referencinio vaistinio preparato duomenimis, aprašytas prieinamuose literatūros šaltiniuose.

Vaistinio preparato indikacijos buvo suderintos 2009 metais referenciniam vaistiniam preparatui taikytos arbitražo procedūros pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 30 straipsnį metu.

Registracijai teikiamo vaistinio preparato indikacijos, dozavimo nurodymai ir kontraindikacijos nesiskiria nuo

Lietuvoje anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparato vaistinio preparato vartojimo indikacijų ir atitinka informaciją aptvirtintą arbitražo metu.

Kadangi nuo anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparatų registracijai teikiamas vaistinis preparatas iš esmės nesiskiria, papildomų klinikinių tyrimų (įskaitant veiksmingumo, dozės paieškos tyrimus) atlikti nereikia. Remiantis pateikta dokumentacija, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato veiksmingumas yra žinomas.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į byloje pateiktus duomenis galima daryti išvadą, kad AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, kurį galima vartoti, kaip alternatyvą referenciniam vaistiniam preparatui.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui naudos ir rizikos santykis yra palankus.

<...>

Siūloma suteikti vaistiniams preparatams AGENOREM 500 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui ir AGENOREM 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui rinkodaros teisę.

Suteikiant rinkodaros teisę, siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

AGENOREM skirtas suaugusiųjų ir vyresnių kaip 3 mėnesių vaikų, žemiau išvardytoms infekcinėms ligoms gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius):

• sunkiai pneumonijai (įskaitant hospitalinę ir susijusią su dirbtine plaučių ventiliacija);

• cistine fibroze sergančių pacientų infekcinėms bronchų ir plaučių ligoms;

• komplikuotoms šlapimo takų infekcinėms ligoms;

• komplikuotoms pilvo ertmės infekcinėms ligoms;

• gimdymo metu ar po gimdymo pasireiškusioms infekcinėms ligoms;

• komplikuotoms odos ir poodinių audinių infekcinėms ligoms;

• ūminiam bakteriniam meningitui.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui13

AGENOREM galima vartoti esant neutropenijai ir karščiavimui, kurio įtariama priežastys yra bakterijų sukelta infekcinė liga.

Bakteremijai gydyti nustačius arba įtarus, kad ji susijusi su kuria nors iš anksčiau išvardytų infekcinių ligų. Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas.

Apžvalga apie vaistinį preparatą

Vaistinis preparatas AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruotas pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. - generinę paraišką. Referencinis vaistinis preparatas yra MERONEM

500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui (Astra Zeneca UK, Limited, Jungtinė Karalystė) Europoje pirmą kartą registruotas Švedijoje 1995 m. Lietuvoje MERONEM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui registruoti 1997 m.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis

Meropenemas veikia baktericidiškai trikdydamas gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų ląstelių sienelės sintezę, prisijungdamas prie penicilinus prisijungiančių baltymų.

Indikacijos

AGENOREM skirtas suaugusiųjų ir vyresnių kaip 3 mėnesių vaikų, žemiau išvardytoms infekcinėms ligoms gydyti (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius):

• sunkiai pneumonijai (įskaitant hospitalinę ir susijusią su dirbtine plaučių ventiliacija);

• cistine fibroze sergančių pacientų infekcinėms bronchų ir plaučių ligoms;

• komplikuotoms šlapimo takų infekcinėms ligoms;

• komplikuotoms pilvo ertmės infekcinėms ligoms;

• gimdymo metu ar po gimdymo pasireiškusioms infekcinėms ligoms;

• komplikuotoms odos ir poodinių audinių infekcinėms ligoms;

• ūminiam bakteriniam meningitui.

AGENOREM galima vartoti esant neutropenijai ir karščiavimui, kurio įtariama priežastis yra bakterijų sukelta infekcinė liga.

Bakteremijai gydyti nustačius arba įtarus, kad ji susijusi su kuria nors iš anksčiau išvardytų infekcinių ligų.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

Vartojimo metodas. Leidžiamas į veną.

Išdavimo tvarka. Receptinis vaistas.

AGENOREM 500 mg ir 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui14