Valganciclovir Sandoz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valganciclovir Sandoz 450 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 496,3 mg valgancikloviro hidrochlorido, atitinkančio 450 mg valgancikloviro (laisvosios bazės pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Rožinės spalvos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (16,7 x 7,8 mm), kurių vienoje pusėje įspausta „J”, o kitoje – “156”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA  

4.1. Terapinės indikacijos

Valganciclovir Sandoz yra skirtas įgyto imunodeficito sindromu (AIDS) sergantiems suaugusiems pacientams citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito įvadiniam ir palaikomajam gydymui.

Valganciclovir Sandoz yra skirtas CMV sukeltos infekcinės ligos profilaktikai suaugusiesiems ir vaikams (nuo gimimo iki 18 metų), kurie neužsikrėtę CMV, tačiau jiems yra persodintas CMV infekuoto donoro solidinis organas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dėmesio! Kad vaisto nebūtų perdozuota, būtina griežtai laikytis dozavimo rekomendacijų (žr. 4.4 ir 4.9 skyrius).

Išgertas valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą. Geriamojo valgancikloviro 900 mg dukart per parą dozė gydomuoju poveikiu ekvivalentiška 5 mg/kg kūno svorio dukart per parą į veną leidžiamo gancikloviro dozei.

Citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito gydymas

Suaugusiesiems

CMV sukelto retinito pradinis gydymas

Aktyviu CMV retinitu sergantiems pacientams rekomenduojamoji dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) du kartus per parą 21 parą. Vaistinį preparatą geriau vartoti valgant. Užtęstas įvadinis gydymas didina toksinio poveikio kaulų čiulpams riziką (žr. 4.4 skyrių).

Palaikomasis CMV sukelto retinito gydymas

Po pradinio gydymo arba gydant neaktyvų CMV retinitą rekomenduojama dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) vieną kartą per parą. Vaistinį preparatą, jeigu įmanoma, reikia vartoti valgant. Pacientams, kurių retinitas blogėja, galima kartoti įvadinį gydymą, tačiau reikia turėti omenyje viruso atsparumo vaistiniam preparatui galimybę.

Vaikų populiacija

Valgancikloviro saugumas ir veiksmingumas gydant CMV sukeltą retinitą pakankamais ir gerai kontroliuotais pediatrinių pacientų klinikiniais tyrimais nenustatyti.

CMV ligos profilaktika persodinus solidinį organą

Suaugusiesiems

Pacientams, kuriems persodintas inkstas, rekomenduojamoji dozė yra 900 mg (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir tęsiant iki šimtosios paros po transplantacijos. Profilaktika gali būti tęsiama iki 200 parų po transplantacijos (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientams, kuriems persodintas kitoks nei inkstas solidinis organas, rekomenduojama dozė yra 900 mg (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po transplantacijos.

Jeigu tik įmanoma, tabletės turi būti geriamos valgant.

Vaikų populiacija

Persodintą solidinį organą turintiems vaikams (nuo gimimo), kuriems yra rizika susirgti CMV sukelta liga, rekomenduojama vieną kartą per parą Valganciclovir Sandoz dozė yra nustatoma remiantis  kūno paviršiaus plotu (KPP) ir kreatinino klirensu (KK), nustatytu pagal Schwartz‘o formulę (KrKlS). Ši dozė apskaičiuojama pagal žemiau pateiktą lygtį:

Dozė vaikui (mg) = 7 x KPP x KrKlS (žiūrėkite žemiau pateiktas Mosteller’io KPP formulę ir Schwartz’o Kreatinino Klirenso formulę).

Jeigu pagal Schwartz’o formulę apskaičiuotas kreatinino klirensas yra didesnis nei 150 ml/min/1,73 m², tuomet lygtyje reikia naudoti maksimalią reikšmę 150 ml/min/1,73 m².

Mosteller’io lygtis

KrKl apskaičiuojamas naudojant Schwartz’o lygtį:

kur k = 0,45* jaunesniems nei 2 metų pacientams, 0,55 - nuo 2 iki < 13 metų berniukams ir nuo 2 iki 16 metų mergaitėms bei 0,7 - nuo 13 iki 16 metų berniukams. Vyresniems nei 16 metų pacientams reikia dozuoti kaip suaugusiesiems.

Pateiktos koeficiento k reikšmės yra pagrįstos kreatinino kiekio serume matavimais Jaffe metodu, o naudojant fermentinius metodus jas gali reikėti koreguoti.

* tam tikriems pogrupiams k reikšmę taip pat gali reikėti sumažinti (pvz., mažos kūno masės vaikams).

Vaikams, kuriems persodintas inkstas, rekomenduojamą vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 parų po transplantacijos ir tęsti iki 200‑osios paros po transplantacijos.

Vaikams ir paaugliams, kuriems yra  persodintas kitoks negu inkstas solidinis organas, rekomenduojamą vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 parų po transplantacijos ir tęsti iki 100‑osios paros po transplantacijos.

Visas apskaičiuotas dozes reikia suapvalinti į viršų iki artimiausios 25 mg dalies, kad atitiktų faktiškai tiekiamą dozę. Jeigu apskaičiuotoji dozė viršija 900 mg, tuomet reikia skirti didžiausią paros dozę 900 mg. Tinkamesnė farmacinė forma yra geriamasis tirpalas, nes tai suteikia galimybę paskirti pagal aukščiau pateiktą formulę apskaičiuotą dozę. Vis dėlto valgancikloviro plėvele dengtų tablečių skirti galima, jeigu apskaičiuotos dozės nesiskiria daugiau kaip 10 % nuo turimų tablečių stiprumo ir pacientas geba tabletes nuryti. Pavyzdžiui, jeigu apskaičiuota dozė yra tarp 405 mg ir 495 mg, galima vartoti vieną 450 mg tabletę.

Profilaktikos taikymo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai stebėti kreatinino kiekį serume, atkreipti dėmesį į ūgio ir kūno masės pokyčius bei atitinkamai pritaikyti dozę.

Specialios dozavimo instrukcijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Reikia atidžiai stebėti kreatinino kiekį serume arba kreatinino klirensą. Dozavimo priderinimas yra būtinas pagal kreatinino klirensą, kaip parodyta toliau lentelėje (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Žinant kreatinino kiekį serume galima apskaičiuoti kreatinino klirensą (ml/min) pagal formulę:

Vyrų = 140 – amžius [metais]) × (kūno svoris [kg])            
            (72) × (0,011 × serumo kreatininas [mikromol/l])

Moterų = 0,85 x vyrų klirenso reikšmė

Pacientams, kuriems taikoma hemodializė

Pacientams, kuriems taikoma hemodializė (KrKl < 10 ml/min.), dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Taigi Valganciclovir Sandoz plėvele dengtų tablečių šie pacientai turi nevartoti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo valgancikloviro tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Dozavimas vaikams, kuriems persodintas solidinis organas, turi būti individualus ir pagrįstas paciento inkstų veiklos bei ūgio ir kūno masės rodmenimis.

Senyviems pacientams

Senyvų žmonių gydymo šiuo vaistiniu preparatu saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.

Pacientams, kuriems yra sunki leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija ir pancitopenija Prieš pradedant gydyti reikia atsižvelgti į 4.4 skyriuje pateiktus nurodymus.

Jei gydymo Valganciclovir Sandoz metu reikšmingai pablogėja hemograma, reikia spręsti, ar gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais, ir (arba) nutraukti dozavimą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Valganciclovir Sandoz tabletės vartojamos per burną ir, kai tik įmanoma, turi būti geriamos valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant vaistinį preparatą

Tablečių negalima laužyti ir smulkinti. Kadangi Valganciclovir Sandoz laikomas potencialiu teratogenu ir kancerogenu žmogui, tvarkant sulūžusias tabletes reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių). Reikia vengti lūžusių ar susmulkintų tablečių tiesioginio kontakto su oda ar gleivine. Jeigu toks kontaktas įvyksta, sąlyčio vietą kruopščiai nuplaukite vandeniu ir muilu, akis gerai išplaukite steriliu vandeniu, o jeigu jo nėra, – paprastu vandeniu.

Vaikams, kurie nesugeba nuryti, gali būti vartojama kita farmacinė forma, pvz., milteliai geriamajam tirpalui.

4.3. Kontraindikacijos

Valganciclovir Sandoz vartoti negalima pacientams, kurių padidėjęs jautrumas valganciklovirui, ganciklovirui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kadangi valgancikloviro cheminė struktūra yra panaši į acikloviro ir valacikloviro, tarp šių vaistinių preparatų gali būti kryžminė padidėjusio jautrumo reakcija. Taigi Valganciclovir Sandoz negalima vartoti pacientams, kurių jautrumas aciklovirui ir valaciklovirui yra padidėjęs.

Valganciclovir Sandoz draudžiama vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydyti valgancikloviru pacientas turi būti informuotas apie galimą riziką vaisiui. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad gancikloviras sukelia mutageninį, teratogeninį, aspermatogeninį, kancerogeninį poveikį ir slopina patelių vaisingumą. Taigi Valganciclovir Sandoz reikia laikyti potencialiu žmogaus teratogenu ir kancerogenu, galinčiu sukelti apsigimimus ir vėžį (žr. 5.3 skyrių). Taip pat manoma, kad Valganciclovir Sandoz tikriausiai sukelia laikiną arba nuolatinį spermatogenezės slopinimą. Vaisingo amžiaus moterį būtina informuoti, kad gydymo metu reikia taikyti patikimą kontracepciją. Vyrą būtina informuoti, kad gydymo metu ir bent 90 parų po to reikia taikyti barjerinį kontracepcijos metodą, nebent vyras būtų tikras, kad partnerei nėra pastojimo rizikos (žr. 4.6, 4.8 ir 5.3 skyrius).

Valganciklovirui būdinga galimybė sukelti kancerogeniškumą ir toksinį poveikis vaisingumui yra ilgalaikė.

Pacientams, gydomiems valgancikloviru (ir gancikloviru), buvo pastebėta sunki leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas ir aplazinė anemija. Jei absoliutus neutrofilų skaičius mažesnis kaip 500 ląstelių/ml, trombocitų skaičius mažesnis kaip 25 000/ml arba hemoglobino kiekis mažesnis kaip 8 g/dl, gydymo pradėti negalima (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Kai profilaktika tęsiama ilgiau nei 100 parų, turi būti pagalvota apie galimą leukopenijos ir neutropenijos riziką (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Valganciclovir Sandoz turi būti vartojamas atsargiai pacientams, kuriems yra iš anksčiau sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius arba anksčiau buvo su vaistiniais preparatais susijęs kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas, taip pat pacientams, kuriems taikoma radioterapija.

Gydymo metu rekomenduojama reguliariai stebėti bendro kraujo tyrimo rodmenis ir trombocitų skaičių. Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, bei vaikų kraują reikia tirti dažniau (bent jau kiekvieno apsilankymo transplantologijos klinikoje metu). Jeigu pasireiškia sunki leukopenija, neutropenija, anemija ir (arba) trombocitopenija, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikia gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais ir (arba) nutraukti dozavimą (žr. 4.2 skyrių).

Po vienkartinės 900 mg valgancikloviro dozės gancikloviro biologinis pasisavinimas yra apie 60 %, palyginti su maždaug 6 % biologiniu pasisavinimu išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulėmis). Pernelyg didelė ekspozicija gancikloviru gali būti susijusi su gyvybei pavojingomis nepageidaujamomis reakcijomis. Taigi pradedant gydyti ir pereinant nuo įvadinio gydymo prie palaikomojo reikia tiksliai laikytis dozavimo rekomendacijų. Taip reikia elgtis ir geriamą ganciklovirą keičiant valgancikloviru, nes gancikloviro kapsulių negalima pakeisti tokiu pačiu Valganciclovir Sandoz tablečių skaičiumi. Pereinantis nuo gancikloviro kapsulių pacientas turi būti informuotas apie perdozavimo riziką, jeigu vartos Valganciclovir Sandoz tablečių daugiau, negu paskirta (žr. 4.2 ir 4.9 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozavimą būtina priderinti remiantis kreatinino klirensu (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius ).

Valganciclovir Sandoz plėvele dengtų tablečių turi būti nevartojama hemodializuojamiems pacientams (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Gauta pranešimų apie traukulius pacientams, kurie vartojo imipenemo-cilastatino kartu su gancikloviru. Valgancikloviro turi būti nevartojama kartu su imipenemu-cilastatinu, nebent galima nauda persvertų galimą riziką (žr. 4.5 skyrių).

Vienu metu gydant valgancikloviru ir (a) didanozinu, (b) vaistiniais preparatais, kurie slopina kaulų čiulpus (pvz., zidovudinu) arba (c) inkstų funkciją veikiančiomis medžiagomis, pacientą reikia atidžia stebėti dėl papildomo toksinio poveikio požymių (žr. 4.5 skyrių).

Atliekant pacientų, kuriems persodinami organai, CMV infekcijos profilaktinio gydymo valgancikloviru kontroliuojamą klinikinį tyrimą (detalizuotą 5.1 skyriuje), į jį nebuvo įtraukti pacientai, kuriems persodinti plaučiai ir žarnos. Taigi patirtis šioje pacientų grupėje yra ribota.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistų sąveikos su valgancikloviru

In vivo vaistų sąveika su Valganciclovir Sandoz netirta. Kadangi valgancikloviras ekstensyviai ir greitai metabolizuojamas į ganciklovirą, su gancikolviru susijusios vaistų sąveikos galima laukti ir valganciklovirui.

Vaistų sąveikos su gancikloviru

Imipenemas-cilastatinas

Gauta pranešimų apie traukulius pacientams, vartojusiems imipenemo-cilastatino kartu su gancikloviru. Šių vaistinių preparatų kartu turi būti nevartojama, nebent galima nauda nusveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

Probenecidas

Dėl probenecido, vartojamo kartu su geriamuoju gancikloviru, statistiškai reikšmingai sumažėjo gancikloviro klirensas (20 %), sukėlęs statistiškai reikšmingą gancikloviro ekspozicijos padidėjimą (40 %). Šie pokyčiai atitinka sąveikos mechanizmą, susijusį su konkurencija dėl sekrecijos inkstų kanalėliuose. Taigi pacientus, vartojančius probenecido kartu su Valganciclovir Sandoz, reikia atidžiai stebėti dėl gancikloviro toksinio poveikio.

Trimetoprimas

Kartu vartojant trimetoprimo ir geriamojo gancikloviro kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta. Vis dėlto, toksinio poveikio galimybė būna didesnė, nes abu vaistiniai preparatai slopina kaulų čiulpus, todėl vartoti kartu abiejų vaistinių preparatų galima tik jeigu potenciali nauda persveria riziką.

Mikofenolato mofetilis

Kadangi tiek mikofenolato mofetilis (MMF), tiek gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir leukopeniją, pacientai turi būti stebimi dėl papildomo toksinio poveikio.

Stavudinas

Kartu vartojant stavudino ir geriamojo gancikloviro kliniškai reikšmingų sąveikų nepastebėta.

Zidovudinas

Zidovudino vartojant kartu su geriamuoju gancikloviru, nedaug (17 %), bet statistiškai reikšmingai, padidėjo zidovudino AUC. Be to, vartojant kartu su zidovudinu buvo polinkis į mažesnes gancikloviro koncentracijas, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga. Kadangi ir zidovudinas, ir gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir anemiją, kai kurie pacientai gali netoleruoti kartu taikomo gydymo visa doze (žr. 4.4 skyrių).

Didanozinas

Nustatyta, kad kartu su gancikloviru (tiek leidžiamuoju į veną, tiek geriamuoju) vartojant didanozino jo koncentracija plazmoje visada būdavo didesnė. Yra stebėta, kad vartojant po 3 ir 6 gramus geriamojo gancikloviro per parą, didanozino AUC padidėja nuo 84 % iki 124 %; leidžiant gancikloviro į veną po 5 mg/kg ir 10 mg/kg dozėmis per parą, didanozino AUC padidėja nuo 38 % iki 67 %. Kliniškai reikšmingo poveikio gancikloviro koncentracijai nebuvo. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia didanozino toksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Kiti antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai (įskaitant ŽIV, HBV/ HCV infekcijai gydyti)

Esant kliniškai reikšmingoms gancikloviro ir kitų antivirusinių vaistų, slopinančių žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) arba HBV/ HCV, koncentracijoms plazmoje vargu ar galimas sinergistinis arba antagonistinis poveikis tiek gancikloviro, tiek ir kitų antivirusinių vaistinių preparatų veiklumui.

Kadangi citochromas P450 menkai dalyvauja valgancikloviro ir gancikloviro metabolizme, valgancikloviro ar gancikloviro metabolinės sąveikos galimybė yra maža. Be to, gancikloviras nėra nei P-glikoproteino substratas, nei daro poveikį UDP-gliukuroniltransferazei (fermentui UGT). Dėl to laikoma neįtikėtina valgancikloviro ar gancikloviro metabolinė ir vaistų transporto sąveika su šių klasių antivirusiniais vaistiniais preparatais:

• ne nukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), pavyzdžiui, rilpivirinu, etravirinu, efavirenzu;
• proteazės inhibitoriais (PI), pavyzdžiui, darunaviru, bocepreviru ir telapreviru;
• skverbties inhibitoriais (susijungimo inhibitoriais ir CCR5 koreceptorių antagonistais), pavyzdžiui, enfuvirtidu ir maraviroku;
• ŽIV integrazės gijos pernašos inhibitoriais (angl. INSTI), pavyzdžiui, raltegraviru.

Kadangi gancikloviras išskiriamas pro inkstus glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos kanalėliuose būdu (žr. 5.2 skyriuje), valgancikloviro vartojimas kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, kurie taip pat šalinami sekrecijos kanalėliuose būdu, gali pakeisti valgancikloviro ir (arba) kartu vartojamo vaistinio preparato koncentraciją plazmoje. Tokių vaistinių preparatų pavyzdžiai yra nukleozido (nukleotido) analogo atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) (įskaitant vartojamus HBV infekcijos gydymui), pavyzdžiui, lamivudinas, emtricitabinas, tenofoviras, adefoviras ir entekaviras. Be to, gancikloviro inkstų klirensas gali būti sumažėjęs dėl vaistinių preparatų, tokių kaip cidofoviras, foskarnetas, NATI (pvz., tenofoviras, adefoviras), sukelto toksinio poveikio inkstams. Valgancikloviro vartojimas kartu su bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų turi būti svarstomas tik tuomet, kai manoma, kad galima nauda nusveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

Kitos galimos vaistų sąveikos

Kai valgancikloviro vartojama kartu ar skiriama prieš pat ar iškarto po kitų vaistinių preparatų, slopinančių greitai besidalijančių ląstelių replikaciją (tokių ląstelių yra kaulų čiulpuose, sėklidėse, odos pamatiniame sluoksnyje ir virškinamojo trakto gleivinėje), gali padidėti toksinis poveikis. Tokio tipo vaistinių preparatų pavyzdžiai yra dapsonas, pentamidinas, flucitozinas, vinkristinas, vinblastinas, adriamicinas, amfotericinas B, trimetoprimo ir sulfonamidų deriniai, nukleozido analogai, hidroksikarbamidas bei pegiliuoti interferonai ir (arba) ribavirinas (kartu su bocepreviru ar telapreviru arba be jų).

Valgancikloviro vartojimas kartu su visais minėtais vaistiniais preparatais turi būti apsvarstytas tik jeigu galima nauda viršija galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Valganciclovir Sandoz vartojimą nėštumo metu nėra. Jo veiklus metabolitas gancikloviras lengvai prasiskverbia per žmogaus placentą. Remiantis gancikloviro farmakologiniu veikimo mechanizmu ir tyrimuose su gyvūnais nustatytu gancikloviro toksiniu poveikiu reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), yra teorinė teratogeninio poveikio žmogui rizika. Valganciclovir Sandoz nėštumo metu turi būti nevartojama,  nebent gydymo nauda moteriai persveria galimą teratogeninio pakenkimo riziką kūdikiui.

Žindymas

Nežinoma, ar gancikloviras išskiriamas su motinos pienu, bet į tokią galimybę ir sunkų šalutinį poveikį žindomam kūdikiui negali būti neatsižvelgta. Taigi žindymas turi būti nutrauktas (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Vaisingo amžiaus moterį būtina informuoti, kad gydymo metu reikia taikyti patikimą kontracepciją. Vyrą būtina informuoti, kad gydymo metu ir bent 90 parų po to reikia taikyti barjerinį kontracepcijos metodą, nebent vyras būtų tikras, kad partnerei nėra pastojimo rizikos  (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Gauta pranešimų apie sukeltus traukulius, mieguistumą, svaigulį, ataksiją ir/ar konfūziją, susijusius su Valganciclovir Sandoz ir gancikloviro vartojimu. Jeigu jie pasireiškia, toks poveikis gali paveikti budrumo reikalaujančias užduotis, įskaitant paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

a) Saugumo duomenų santrauka

Išgertas valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą, taigi valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Tikėtina, kad nepageidaujamas poveikis, kuris, kaip žinoma, yra susijęs su gancikloviro vartojimu, taip pat gali pasireikšti vartojant valgancikloviro. Visi nepageidaujami reiškiniai, nustatyti atliekant klinikinius valgancikloviro tyrimus, anksčiau buvo pastebėti vartojant gancikloviro.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, vartojant valgancikloviro suaugusiesiems, yra neutropenija, anemija ir viduriavimas.

Valgancikloviras dažniau gali sukelti viduriavimą negu į veną leidžiamas gancikloviras. Be to, neutropeniją ir leukopeniją valgancikloviras sukelia dažniau, negu per burną vartojamas gancikloviras.

Valgancikloviru gydant CMV retinitu sergančius AIDS pacientus sunki neutropenija (< 500 neutrofilinių ląstelių/mikrolitre) pastebėta dažniau, negu gydant valgancikloviru pacientus, kuriems persodintas solidinis organas (žr. 4.4 skyrių).

Toliau lentelėje yra pateiktas nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta valgancikloviro, geriamojo gancikloviro arba į veną vartojamo gancikloviro klinikinių tyrimų metu, dažnumas. Šios reakcijos klinikinių tyrimų metu pastebėtos AIDS sergantiems pacientams CMV retinito pradinio arba palaikomojo gydymo metu, taip pat pacientams, kuriems buvo atliekama CMV infekcijos profilaktika po kepenų, inkstų arba širdies persodinimo. Šioje lentelėje žodis skliaustuose „sunkus” reiškia, kad konkrečiu dažnumu pasitaikė tiek lengva ar vidutinio sunkumo, tiek sunki ar pavojinga gyvybei reakcija.

Profilaktiką suaugusiems pacientams su persodintu inkstu, kuriems buvo didelė CMV sukeltos ligos (D+ / R-) rizika, pratęsus iki 200 dienų, valganciclovir bendrasis saugumo pobūdis nepakito. Leukopenija buvo pastebėta šiek tiek dažniau 200 dienų pogrupyje, o neutropenijos, anemijos ir trombocitopenijos dažnis abiejose grupėse buvo panašus.

b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Sunki trombocitopenija gali būti susijusi su gyvybei pavojingu kraujavimu.

Tinklainės atšoka yra pastebėta tik AIDS sergantiems pacientams, valgancikloviru gydytiems nuo CMV sukelto retinito.

c) Vaikų populiacija

Valgancicloviras  tirtas 179 vaikams (nuo 3 savaičių iki 16 metų amžiaus) su persodintu solidiniu organu, kuriems buvo rizika susirgti CMV sukeliama liga, bei 133 naujagimiams (nuo 2 iki 31 dienos amžiaus), sergančiais simptomine įgimta CMV sukelta liga, esant ekspozicijos gancikloviru trukmei nuo 2 iki 200 parų.

Klinikinių tyrimų su vaikais metu su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo viduriavimas, pykinimas, neutropenija, leukopenija ir anemija.

Pacientų, kuriems persodintas solidinis organas, atveju, bendrasis saugumo pobūdis vaikams ir suaugusiesiems buvo panašus. Vis dėlto, tam tikri nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip viršutinių kvėpavimo takų infekcija, karščiavimas, pilvo skausmas ir dizurija, kurie gali būti būdingi vaikų populiacijai, buvo pastebėti dažniau vaikams, negu suaugusiesiems. Be to, dviejų atliktų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems vaikams buvo persodintas solidinis organas, metu neutropenija pasireiškė šiek tiek dažniau, palyginus su suaugusiųjų klinikiniais tyrimais, tačiau sąsajos tarp neutropenijos ir infekcinių nepageidaujamų reiškinių vaikų populiacijoje nebuvo.

Vaikų, kuriems persodintas inkstas, gydymo valgancikloviru pratęsimas iki 200 parų nebuvo susijęs su bendruoju nepageidaujamų reiškinių dažnio padidėjimu. Sunkios neutropenijos (absoliutus neutrofilų skaičius < 500/mikrolitre) dažnis buvo didesnis vaikams su persodintu inkstu, gydytiems iki 200‑osios paros, palyginus su iki 100‑osios paros gydytais vaikais ir palyginus su suaugusiais pacientais, kuriems persodintas inkstas, gydytais iki 100‑osios paros arba 200‑paros (žr. 4.4 skyrių).

Duomenų apie naujagimių ar kūdikių, sergančių simptomine įgimta CMV infekcija, gydymą valgancikloviru yra nedaug, tačiau atrodo, kad jo saugumas atitinka žinomą valgancikloviro/ gancikloviro saugumo pobūdį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Valgancikloviro perdozavimo patirtis

Vienam suaugusiam žmogui, keletą parų vartojusiam bent 10 kartų didesnes dozes už rekomenduojamas pagal jo inkstų veiklos sutrikimo laipsnį (kreatinino klirensą), išsivystė mirtinas kaulų čiulpų slopinimas (aplazija).

Manoma, kad perdozavus valgancikloviro gali padidėti ir toksinis poveikis inkstams (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Mažinant perdozuoto valgancikloviro kiekį kraujo plazmoje pacientams gali būti naudinga hemodializė ir hidracija (žr. 5.2 skyrių).

Į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimo patirtis

Pranešimų apie į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimą gauta atliekant klinikinius tyrimus ir vaistiniam preparatui jau patekus į rinką. Keliuose iš šių atvejų pranešimų apie šalutinius reiškinius nebuvo. Daugumai pacientų pasireiškė vienas ar daugiau iš toliau išvardytų šalutinių reiškinių:

• Toksinis poveikis kraujodarai: pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija.
• Toksinis poveikis kepenims: hepatitas, kepenų veiklos sutrikimas.
• Toksinis poveikis inkstams: pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi iš anksčiau, hematurijos padidėjimas, ūminis inkstų nepakankamumas, kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.
• Toksinis poveikis virškinimo traktui: pilvo skausmas, viduriavimas, vėmimas.
• Toksinis poveikis nervų sistemai: išplitęs tremoras, traukuliai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai vaistai, nukleozidai ir nukleotidai, išskyrus atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, ATC kodas – J05A B14.

Veikimo mechanizmas

Valgancikloviras yra gancikloviro L-valilo esteris (vaisto pirmtakas). Išgertą valganciklovirą žarnų ir kepenų esterazės greitai ir ekstensyviai metabolizuoja į ganciklovirą. Gancikloviras yra sintetinis 2’-deoksiguanozino analogas; in vitro ir in vivo jis slopina pūslelinės (herpes) virusų replikaciją. Jam jautrūs šie žmonių virusai: žmogaus citomegalovirusas (HCMV), paprastosios pūslelinės 1 tipo ir 2 tipo virusas (HSV-1 ir HSV-2), žmogaus pūslelinės 6 tipo, 7 tipo ir 8 tipo virusas (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virusas (EBV), juostinės pūslelinės virusas (VZV) ir hepatito B virusas (HBV).

CMV infekuotose ląstelėse virusų proteinkinazė pUL97 iš pradžių ganciklovirą fosforilina į gancikloviro monofosfatą. Toliau jį fosforilina ląstelių kinazės į gancikloviro trifosfatą, kuris paskui ląstelėse lėtai metabolizuojamas. Nustatyta, kad vykstant gancikloviro trifosfato metabolizmui HSV ir HCMV infekuotose ląstelėse jo pusinės eliminacijos periodas yra atitinkamai 18 valandų ir nuo 6 iki 24 valandų po gancikloviro pašalinimo iš tarpląstelinio tarpo. Kadangi fosforilinimas daugiausia priklauso nuo virusų kinazės, gancikloviras pirmiausiai fosforilinamas virusų infekuotose ląstelėse.

Gancikloviras veikia virusus slopindamas jų DNR sintezę. Tai vyksta tokiu būdu: a) konkurenciškai slopinamas viruso DNR polimerazės atliekamas deoksiguanozino trifosfato įjungimas į DNR, b) gancikloviro trifosfatas įsijungia į viruso DNR, dėl to nutrūksta viruso DNR ilgėjimas (elongacija) arba jis vyksta labai ribotai.

Antivirusinis veiksmingumas

In vitro gancikloviro antivirusinis veiksmingumas vertinant pagal IC₅₀ CMV atžvilgiu svyruoja nuo 0,08 mM (0,02 mg/ml) iki 14 mM (3,5 mg/ml).

Klinikinis antivirusinis valgancikloviro veiksmingumas nustatytas gydant AIDS sergančius pacientus, kuriems neseniai diagnozuotas CMV retinitas. CMV išsiskyrimas su šlapimu sumažėjo nuo 46 % (32 iš 69 pacientų) tyrimo pradžioje iki 7 % (4 iš 55 pacientų) po keturių savaičių gydymo valgancikloviru.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Suaugusieji

CMV sukelto retinito gydymas

Pacientai, kuriems neseniai nustatytas CMV retinitas, atsitiktiniu būdu suskirstyti į įvadinio gydymo grupes: gydomi valgancikloviro tabletėmis po 900 mg dukart per parą arba į veną leidžiamu gancikloviru po 5 mg/kg dukart per parą. Pacientų, kuriems nustatyta fotografinis CMV retinito progresavimas, dalis ketvirtąją savaitę abiejose gydymo grupėse buvo panaši – 7 iš 70 intraveniniu gancikloviru ir 7 iš 71 valgancikloviru gydytų pacientų.

Po įvadinio gydymo visiems šiame tyrime dalyvavusiems pacientams buvo tęsiamas palaikomasis gydymas valgancikloviru po 900 mg kartą per parą. Laiko nuo randomizacijos iki CMV retinito progresavimo vidurkis (mediana) įvadinio ir palaikomojo gydymo valgancikloviro grupėje buvo 226 (160) paros, o įvadinio gydymo intraveniniu gancikloviru ir palaikomojo gydymo valgancikloviru grupėje – 219 (125) parų.

CMV infekcijos profilaktika po transplantacijos

Dvigubai koduoto, dvigubai aklo su aktyviu klinikiniu palyginimu tyrimo metu tirti pacientai, kuriems persodinta širdis, kepenys arba inkstas (pacientai, kuriems persodinti plaučiai arba virškinimo traktas, netirti) ir kuriems buvo didelė CMV ligos rizika (D+/R-). Pacientams buvo skiriama arba valgancikloviro (po 900 mg kartą per parą), arba gancikloviro (po 1000 mg triskart per parą), pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po persodinimo. CMV ligos (CMV sindromo + invazinės audinių ligos) dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius po persodinimo buvo 12,1 % valgancikloviro vartojusių pacientų grupėje (n=239) ir 15,2 % gancikloviro vartojusių pacientų grupėje (n=125). Dauguma pacientų susirgo baigus profilaktiką (po šimtosios paros); profilaktikos valgancikloviru grupėje tai įvyko vėliau negu profilaktikos gancikloviru grupėje. Ūminio atmetimo dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius buvo 29,7 % valgancikloviro grupėje, palyginti su 36,0 % gancikloviro grupėje; transplantą prarado tiek pat, t. y. po 0,8 %, abiejų grupių pacientų.

Dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo metu tirti 326 pacientai, kuriems persodintas inkstas ir kuriems grėsė didelė CMV ligos rizika (D+/R-), siekiant įvertinti pratęstos nuo 100 iki 200 parų po transplantacijos CMV profilaktikos valgancikloviru veiksmingumą ir saugumą. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti (1:1) į vartojančius valgancikloviro (po 900 mg kartą per parą) pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant 200-tąja para po organo persodinimo, arba baigiant 100-tąja para po transplantacijos, toliau tiems pacientams 100 parų skiriant placebo.

Pacientų, kurie susirgo CMV liga per pirmuosius 12 mėnesių po organo persodinimo, dalis nurodyta toliau lentelėje.

Numatytų gydyti pacientų, kurie po inksto persodinimo per 12 mėnesių ^A susirgo CMV liga¹, procentas

¹ CMV liga apibūdinama kaip CMV sindromas arba kaip CMV invazija į audinius.

² Patvirtinta CMV – tai kliniškai patvirtintas CMV ligos atvejis.  Pacientams CMV liga buvo įtariama, jei 52 savaitę nebuvo atliktas vertinimas ir CMV liga nebuvo patvirtinta iki šio laiko.

^A Rezultatai, nustatyti tiriant iki 24 mėnesių atitiko rezultatus, gautus tiriant iki 12 mėnesių. Patvirtinta arba įtariama CMV liga sirgo 48,5% pacientų, gydytų 100 parų, palyginti su 34,2% % pacientų, kurie gydyti 200 parų; skirtumas tarp gydomųjų grupių buvo 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Pacientams, po inksto persodinimo profilaktiškai vartojusiems valgancikloviro iki 200-tosios paros po transplantacijos, buvo reikšmingai mažesnė rizika susirgti CMV liga, negu pacientams, kurie CMV profilaktiką valgancikloviru baigė šimtąją parą po transplantacijos.

Transplanto išlikimo, kaip ir biopsija patvirtinto ūminio jo atmetimo, dažnis abiejose grupėse buvo panašus. Transplanto išlikimo procentas 12-tą mėnesį po organo persodinimo buvo 98,2 % (160 iš 163) skiriant profilaktiką 100 parų ir 98,1 % (152 iš 155), kai profilaktika truko 200 parų. Gauta pranešimų, kad iki 24 mėnesių po organo persodinimo įvyko keturi papildomi transplanto netekimo atvejai – visi 100 parų vaisto vartojusiųjų grupėje. Biopsija patvirtintų ūminių atmetimų dažnis 12-tą mėnesį po transplantacijos taikant profilaktiką 100 parų buvo 17,2% (28 iš 163) ir 11,0% (17 iš 155) – 200 parų. 200 parų profilaktikos grupėje iki 24 mėnesio po transplantacijos buvo vienas papildomas transplanto netekimo atvejis.

Virusų atsparumas

Ilgai vartojant valganciklovirą virusai gali tapti atsparūs ganciklovirui dėl virusinės kinazės geno (UL97), lemiančio gancikloviro monofosforilinimą, mutacijų arba virusinės polimerazės geno (UL54) mutacijų selekcijos. Virusai, kuriuose yra UL97 geno mutacijų, būna atsparūs tik ganciklovirui, o virusai, kuriuose yra UL54 geno mutacijų, gali būti kryžmiškai atsparūs ir kitiems antivirusiniams vaistiniams preparatams, kurių taikinys taip pat yra virusinė polimerazė.

CMV retinito gydymas

CMV, išskirtų iš viename klinikiniame tyrime dalyvavusių CMV retinitu sergančių 148 pacientų polimorfonuklearinių leukocitų (PMNL), genotipo analizės duomenimis, po 3, 6, 12 ir 18 gydymo valgancikloviru mėnesių buvo atitinkamai 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % ir 15,3 % UL97 mutacijų.

CMV ligos profilaktika po transplantacijos

Aktyvaus palyginamojo preparato vartojimas

Genotipo analizės būdu tirtas polimorfonukleariniuose leukocituose esančių CMV atsparumas. Vienais atvejais bandiniai atrinkti šimtąją parą (profilaktikos tiriamuoju vaistu pabaigoje), kitais – įtarus CMV ligą iki 6 mėnesių po transplantacijos. Iš 245 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti valganciklovirą, šimtąją parą tyrimui buvo atrinkti 198 bandiniai; atsparumo ganciklovirui mutacijų nenustatyta. Tai nesiskiria nuo atsparumo ganciklovirui mutacijų dažnumo po profilaktikos gancikloviru: šioje grupėje mutacijų nustatyta dviejuose iš 103 (1,9 %) tirtų bandinių.

Iš 245 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti valganciklovirą, ištirti 50 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; atsparumo mutacijų nenustatyta. Iš 127 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti ganciklovirą, ištirti 29 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; dviejuose bandiniuose nustatyta mutacijų, taigi atsparumo dažnumas – 6,9 %.

Pratęstos profilaktikos nuo 100 iki 200 parų po transplantacijos tyrimas

Buvo atlikta genotipinė analizė, naudojant UL54 ir UL97 genus, išskirtus iš virusų, ekstrahuotų iš 72 pacientų, kurie atitiko atsparumo analizės kriterijus: tai pacientai, kuriems buvo teigiama viremija (> 600 kopijų/ml) baigus profilaktiką ir (arba) pacientai, kuriems patvirtinta CMV liga iki 12 mėnesio (52 savaičių) po transplantacijos. Kiekvienoje gydymo grupėje trims pacientams buvo iš anksčiau nustatyta atsparumo ganciklovirui mutacija.

Vaikų populiacija

CMV sukelto retinito gydymas

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Valganciclovir Sandoz tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis apie CMV infekcijos gydymą pacientams, kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

CMV sukeltos ligos profilaktika po transplantacijos

II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavusiems vaikams (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63) su persodintu solidiniu organu vartojant valgancikloviro vieną kartą per parą iki 100 parų pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusiųjų organizme (žr. 5.2 skyrių). Stebėsena po gydymo truko 12 savaičių. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo: 40 % atvejų D+/R-, 38 % - D+/R+, 19 % - D-/R+ ir 3 % - D-/R-. CMV virusas buvo nustatytas 7 pacientams. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo panašaus pobūdžio, kaip suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

IV fazės toleravimo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai su persodintu inkstu (nuo 1 iki 16 metų amžiaus, n = 57), vartoję valgancikloviro dozę vieną kartą per parą ne ilgiau kaip 200 parų pagal dozavimo algoritmą (žr. 4.2 skyrių), metu CMV infekcijos dažnis buvo mažas. Stebėsena po gydymo truko 24 savaites. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo tokia: D+ / R+ - 45 %, D+ / R- - 39 %, D- / R+ - 7 %, D- / R- - 7 %, o ND / R+ - 2 % visų atvejų. CMV viremija buvo nustatyta 3 pacientams, o vienam pacientui CMV sindromas buvo įtartas, tačiau nepatvirtintas CMV PGR centrinėje laboratorijoje. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo panašaus pobūdžio, kaip ir suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).

Šie duomenys pagrindžia veiksmingumo suaugusiesiems duomenų ekstrapoliaciją vaikams ir suteikia dozavimo rekomendacijas vaikams.

I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), su persodinta širdimi, kurie 2 dienas iš eilės gavo vieną valgancikloviro dozę pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), organizme susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusių pacientų organizme (žr. 5.2 skyrių). Saugumo pobūdis atitiko kitų klinikinių tyrimų su vaikais ir suaugusiaisiais metu nustatytą saugumo pobūdį, nors pacientų skaičius ir ekspozicija valgancikloviru šio klinikinio tyrimo metu buvo riboti.

Įgimta CMV infekcija

Gancikloviro ir (arba) valgancikloviro veiksmingumas ir saugumas buvo tirtas dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu.

Pirmojo tyrimo metu vienkartinės valgancikloviro dozės (dozės intervalas 14-16-20 mg/kg dozei) farmakokinetika ir saugumas buvo tirtas su 24 naujagimiais (nuo 8 iki 34 parų amžiaus), sirgusiais simptomine įgimta CMV liga (žr. 5.2 skyrių). Antivirusinis gydymas naujagimiams buvo taikytas 6 savaites, 19 iš 24 pacientų 4 savaites buvo taikytas gydymas geriamuoju valgancikloviru, o likusias 2 savaites jie buvo gydyti gancikloviru į veną. Kitiems 5 pacientams beveik visą tyrimo laiką buvo taikytas gydymas gancikloviru į veną. Antrojo tyrimo metu buvo palygintas šešių savaičių trukmės gydymo valgancikloviru veiksmingumas ir saugumas su gydymu šešis mėnesius 109 naujagimiams ir kūdikiams nuo 2 iki 30 parų amžiaus, sirgusiems įgimta simptomine CMV liga. Visi kūdikiai 6 savaites vartojo geriamojo valgancikloviro 16 mg/kg dozę du kartus per parą. Norint užbaigti 6 mėnesių trukmės gydymo kursą, po 6 gydymo savaičių šiems kūdikiams atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo paskirta arba tęsti gydymą tokia pačia valgancikloviro doze, arba vartoti priderintą placebą.

Pagal tirtąją indikaciją šiuo metu skirti valganciklovirą nerekomenduojama. Išvadų apie valgancikloviro saugumą ir veiksmingumą padarymui minėtų tyrimų sandara ir gauti rezultatai buvo pernelyg riboti.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės valgancikloviro savybės nustatytos tiriant pacientus, kuriems buvo teigiamos ŽIV ir CMV serologinės reakcijos, AIDS ir CMV retinitu sergančius pacientus, taip pat pacientus, kuriems persodintas solidinis organas.

Absorbcija

Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Jis gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto ir žarnos sienelėje bei kepenyse greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą. Sisteminė gancikloviro ekspozicija yra laikina ir maža. Absoliutus gancikloviro biologinis pasisavinimas iš valgancikloviro pagal visų pacientų grupių tyrimo rezultatus yra apie 60 %; organizmo ekspozicija gancikloviru būna panaši kaip ir jo suleidus į veną (žr. toliau). Palyginimui – išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulių), jo biologinis pasisavinimas yra 6–8 %.

Valgancikloviras pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, organizme

Sisteminė pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, ekspozicija vartojant vieną savaitę du kartus per parą gancikloviro ir valgancikloviro

Nustatyta, kad gancikloviro veiksmingumas ilginant laiką iki CMV retinito progresavimo koreliuoja su sistemine ekspozicija (AUC). 

Valgancikloviras pacientams, kuriems persodintas solidinis organas

Pacientų, kuriems persodintas solidinis organas, sisteminė ekspozicija, kai nusistovėjusi pusiausvyrinė apykaita) kasdien geriamais gancikloviru ir valgancikloviru:

Pacientų, kuriems persodinta širdis, inkstas ar kepenys, gydytų geriamuoju valgancikloviru, vartojamu pagal inkstų funkcijos dozavimo algoritmą, sisteminė ekspozicija gancikloviru buvo panaši.

Maisto poveikis

Gancikloviro AUC buvo proporcinga valgancikloviro dozei (nuo 450 iki 2625 mg) tik jei vaistinis preparatas vartojamas su maistu. Vartojant rekomenduojamą valgancikloviro 900 mg dozę su maistu vidutinės gancikloviro AUC ir C_max reikšmės buvo didesnės, negu vartojant vaistą prieš valgį (atitinkamai apie 30 % ir 14 %). Kai valgancikloviro vartojama su maistu, ekspozicijos gancikloviru svyravimai tarp individų būna mažesni. Atliekant klinikinius tyrimus valgancikloviras buvo vartojamas tik su maistu. Dėl to rekomenduojama, kad valgancikloviras būtų vartojamas su maistu (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Kadangi valgancikloviras greitai paverčiamas gancikloviru, valgancikloviro jungimasis su baltymais netirtas. Kai gancikloviro koncentracija nuo 0,5 iki 51 mg/ml, susijungusio su plazmos baltymais jo būna nuo 1 % iki 2 %. Į veną leidžiamo gancikloviro pasiskirstymo tūris (V_d) esant jo pusiausvyrinei apykaitai yra 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformacija

Valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą; kitokių metabolitų nenustatyta. Davus išgerti žymėtojo gancikloviro vienkartinę 1000 mg dozę, išmatose ir šlapime nė vieno metabolito nebūna daugiau kaip 1–2 %.

Eliminacija

Vartojant valgancikloviro pagrindinis valgancikloviro (gancikloviro pavidalu) išsiskyrimo būdas yra glomerulų filtracija ir aktyvi sekrecija inkstų kanalėliuose. Inkstų klirensas sudaro 81,5 % ± 22 % (n = 70) gancikloviro sisteminio klirenso. Gancikloviro vidutinis populiacijos tariamasis klirensas pacientams, kurių kreatinino klirensas didesnis nei 60 ml/min, , apskaičiuotas post-hoc Bajeso metodu yra 14,05 ± 4,13 l/valandą. Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas yra nuo 40 iki 60 ml/min), vidutinis tariamasis gancikloviro klirensas yra 8,46 ± 1,67 l/val., ir 7,00 ± 1,08 l/val., kai kreatinino klirensas yra nuo 25 iki 40 ml/min. Valgancikloviro metabolito gancikloviro pusinės eliminacijos iš ŽIV ir CMV seropozityvių ligonių organizmo laikas yra 4,1 ± 0,9 valandos.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Silpnėjant inkstų veiklai mažėja iš valgancikloviro susidarančio gancikloviro klirensas ir atitinkamai ilgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas. Todėl pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozavimą reikia koreguoti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Hemodializuojami pacientai

Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, valgancikloviro 450 mg plėvele dengtų tablečių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima, nes viena valgancikloviro dozė, reikalinga šiems pacientams, yra mažesnė už esančią tabletėje 450 mg dozę. Taigi šiems pacientams valgancikloviro plėvele dengtų tablečių vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo Valganciclovir Sandoz plėvele dengtomis tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas. Dėl kepenų funkcijos sutrikimo gancikloviro farmakokinetika neturėtų kisti, nes jis yra šalinamas per inkstus, todėl konkrečios dozavimo rekomendacijos nėra pateiktos.

Cistine fibroze sergantys pacientai

I fazės farmakokinetikos klinikinio tyrimo metu 31 pacientui su persodintais plaučiais, kuriam yra cistinė fibrozė (CF) arba jos nėra (16 CF / 15 CF nėra), buvo taikyta profilaktika po transplantacijos valgancikloviro 900 mg paros doze. Šis tyrimas parodė, kad cistinė fibrozė bendrajai vidutinei sisteminei pacientų, kuriems persodinti plaučiai, ekspozicijai gancikloviru statistiškai reikšmingos įtakos nedaro. Pacientų, kuriems persodinti plaučiai, ekspozicija gancikloviru buvo panaši į tą, kuri, kaip buvo įrodyta, yra veiksminga CMV sukeltos ligos profilaktikai pacientams, kuriems yra persodintas kitoks solidinis organas.

Vaikų populiacija

II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63), kuriems persodintas solidinis organas, valgancikloviro vartojo vieną kartą per parą iki 100 parų. Farmakokinetikos parametrai pagal organo tipą ir amžiaus grupes buvo panašūs ir palygintini su suaugusių tiriamųjų. Modeliuojant populiacinę farmakokinetiką parodyta, kad biologinis prieinamumas buvo maždaug 60 %. Teigiamą įtaką klirensui darė tiek kūno paviršiaus plotas, tiek inkstų veikla.

I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), kuriems persodinta širdis, valgancikloviro vartojo dvi tyrimo dienas vieną kartą per parą. Remiantis populiacine farmakokinetika apskaičiuota, kad vidutinis biologinis prieinamumas buvo 64 %.

Šių dviejų klinikinių tyrimų ir suaugusiųjų populiacinės farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad visose amžiaus grupėse, įskaitant suaugusiuosius, AUC_0-24h intervalai buvo labai panašūs. Vidutinės AUC_0‑24h ir C_max vertės taip pat buvo panašios visose jaunesnių nei 12 metų amžiaus vaikų amžiaus grupėse, nors per visas vaikų amžiaus grupes buvo vidutinių AUC_0-24h ir C_max verčių mažėjimo tendencija, kuri, pasirodė, koreliuoja su amžiaus didėjimu. Ši tendencija buvo dar akivaizdesnė klirenso ir pusinio gyvavimo laiko (t_1/2) vidurkiams, tačiau to galima tikėtis, nes klirensas priklauso nuo kūno masės, ūgio ir inkstų veikos pokyčių, susijusių su pacientų augimu, kaip parodyta populiacinės farmakokinetikos modeliavimu.

Iš šių dviejų klinikinių tyrimų modeliavimu apytikriai apskaičiuotas gancikloviro AUC_0-24h intervalas, taip pat AUC_0-24h, C_max, Kl, t ½ vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai atitinkamose vaikų amžiaus grupėse, lyginant su suaugusiųjų duomenimis, yra apibendrinti žemiau pateiktoje lentelėje:

* parinkta iš klinikinio tyrimo PV 16000 ataskaitos

Valgancicloviro dozavimas vieną kartą per parą abiejų aukščiau aprašytų klinikinių tyrimų metu buvo pagrįstas kūno paviršiaus ploto (KPP) ir kreatinino klirenso (KK) rodmenimis, gautais pagal modifikuotą Schwartz’o formulę, ir buvo apskaičiuotas naudojant 4.2 skyriuje pateiktą dozavimo algoritmą.

Be to, gancikloviro farmakokinetika vartojant valgancikloviro buvo vertinta dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu. Pirmojo tyrimo metu 24 simptomine įgimta CMV liga sirgusiems nuo 8 iki 34 parų amžiaus naujagimiams buvo švirkščiamos 6 mg/kg gancikloviro dozės į veną du kartus per parą. Po to pacientai buvo gydyti geriamuoju valgancikloviru, kuomet valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė buvo nuo 14 mg/kg iki 20 mg/kg du kartus per parą, o bendroji gydymo trukmė buvo 6 savaitės. Vartojama 16 mg/kg du kartus per parą valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė naujagimiams sykėlė tokią pačią ekspoziciją gancikloviru, kaip ir 6 mg/kg du kartus per parą gancikloviro dozė į veną, ir taip pat pasiekė panašią ekspoziciją gancikloviru, kokia sbūna suaugusių pacientų organizme vartojant veiksmingą 5 mg/kg dozę į veną.

Antrojo klinikinio tyrimo metu 109 naujagimiai nuo 2 iki 30 parų amžiaus 6 savaites vartojo 16 mg/kg kūno masės valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozę du kartus per parą, o po to 96 iš 109 tyrime dalyvavusių pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirta 6 mėnesius toliau vartoti arba valgancikloviro, arba placebo. Vis dėlto AUC_0-12val. vidurkis buvo mažesnis, palyginus su vidutinėmis AUC_0-12val reikšmėmis pirmajame tyrime. Toliau esančioje lentelėje pateikti AUC, C_max, ir t ½ vidurkiai bei jų standartiniai nuokrypiai, lyginant su suaugusių pacientų duomenimis.

GAN = Gancikloviras, vartotas į veną. VAL = Valgancikloviras, geriamasis.

Šie duomenys yra per maži, kad leistų daryti išvadas apie veiksmingumą ir pateikti dozavimo rekomendacijas vaikams, kuriems yra įgimta CMV infekcija.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas, todėl tai, kas žinoma apie gancikloviro poveikį, tinka ir valganciklovirui. Valgancikloviro toksiškumas, pastebėtas atliekant ikiklinikinius jo saugumo tyrimus, buvo toks pat, kaip ir gancikloviro; jį sukėlė ekspozicija gancikloviru, kuri buvo tokia pati arba mažesnė už ekspoziciją, kuri būna žmogui, vartojančiam pradinę dozę.

Buvo pastebėtas gonadotoksinis (sėklidžių ląstelių netekimas) ir nefrotoksinis poveikis (uremija, ląstelių degeneracija), kuris buvo negrįžtamas, taip pat mielotoksinis poveikis (anemija, neutropenija, limfocitopenija) ir toksinis poveikis virškinimo traktui (gleivinės ląstelių nekrozė), kurie buvo laikini.

Kitais tyrimais nustatyta, kad gancikloviras veikia mutageniškai, kancerogeniškai, teratogeniškai, embriotoksiškai, aspermatogeniškai (mažina patinų vaisingumą), taip pat slopina patelių vaisingumą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė (PH101)

Krospovidonas (A tipo)

Povidonas K-30

Stearino rūgštis 50

Tabletės plėvelė

Opadry Pink 15B24005, kurio sudėtis:

Hipromeliozė (3 cP)

Hipromeliozė (6 cP)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Polisorbatas 80

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

Talpyklės:

Po pirmojo atidarymo: 2 mėnesiai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC/aliuminio/OPA lizdinė plokštelė: 10, 30, 60, 90, 120 plėvele dengtų tablečių.

DTPE talpyklė užsukta vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju polipropileno dangteliu su aliuminio masės įdėklu ir medvilnės užpildu: 60 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.