Fabry liga: kada ją diagnozuoti?

Fabry liga (FL,OMIM numeris 301500) – tai reta su X chromosoma susijusi, daugelį organų sistemų pažeidžianti lipidų apykaitos liga, kuri išsivysto dėl dalinės ar visiškos lizosomų fermento α-galaktozidazės A (α-GAL A) stokos. Nesuskaldyti sfingolipidai, daugiausiai globotriaozilkeramidas (Gb3), kaupiasi inkstų, širdies, smegenų ir kitų organų kraujagyslių endotelinių ląstelių lizosomose, ilgainiui negrįžtamai sutrikdydami normalią organų veiklą ir sukeldami gyvybei grėsmingų komplikacijų – galutinės stadijos lėtinę inkstų ligą (LIL), širdies aritmiją, miokardo infarktą ir išeminį insultą. Pakaitinė fermentų terapija yra vienas pagrindinių FL gydymo metodų, kuris padeda sumažinti komplikacijų riziką, gerina bendrą pacientų išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę. Ankstyvoji FL diagnostika ir genetinis šeimos konsultavimas yra viena svarbiausių gydytojų užduočių kasdienėje medicinos praktikoje.

Genetika ir patogenezė

FL priklauso lizosominių kaupimo ligų grupei ir pasireiškia vidutiniškai 1:17 000–1:117 000 vyrų. Genas, koduojantis fermentą α-GAL A, lokalizuojasi X chromosomos ilgajame petyje (GLA genas, Xq22.1).

Šiuo metu žinoma daugiau kaip 700 mutacijų, sukeliančių FL. Dažniausiai nustatomos keičiančioji, tačiau neretai pasitaiko ir stabdančioji mutacijos. Dauguma mutacijų lemia sumažėjusį ar visai nesantį fermento α-GAL A aktyvumą (I tipo klasikinė FL). Kitoms mutacijoms būdingas išlikęs dalinis fermento aktyvumas ir vėlyvasis ligos pasireiškimas (II tipo atipinė FL forma).

FL serga tiek vyrai (XY, ♂), tiek moterys (XX, ♀). Sergančio vyro sūnūs ligos nepaveldės (viena X chromosoma iš motinos), tačiau visos dukterys bus heterozigotės ir turės 50 proc. tikimybę FL perduoti visiems savo vaikams, įskaitant sūnus ir dukteris.

Sunkesnė FL forma būdinga vyrams, o heterozigočių, mutaciją turinčių moterų klinikinė ligos eiga varijuoja nuo besimptomės iki labai išreikštų klinikinių simptomų. Naujausi tyrimai įrodė, kad platus FL sergančių moterų klinikinių simptomų spektras yra susijęs su atsitiktine patologinės (mutavusios) X chromosomos inaktyvacija ankstyvuoju vystymosi laikotarpiu.

Klinikiniai požymiai ir simptomai

FL yra įgimta, progresuojanti liga, pažeidžianti daugelį organų sistemų ir pasireiškianti įvairiais gyvenimo laikotarpiais. Klasikinė FL forma dažniausiai prasideda vaikystėje ar paauglystėje ir pasireiškia:

• odos pokyčiais – angiokeratomomis, smulkiomis kraujagyslinės kilmės raudonai melsvomis papulėmis, daugiausiai išsidėsčiusiomis sėdmenų, juosmens, bambos, kirkšnies, vyrams – kapšelio srityse;
• periferinės nervų sistemos pažeidimais – deginančio pobūdžio neuropatiniu skausmu galūnėse (akroparestezijos), ypač paduose, delnuose;
• virškinimo trakto sutrikimais – viduriavimu, konstipacijomis, pilvo skausmais;
• oftalmologiniais pokyčiais – cornea verticillata ragenoje, tinklainės kraujagyslių vingiuotumu;
• nosies, gerklės, ausų pažeidimais – ūžesiu ausyse, susilpnėjusia klausa;
• fizinio krūvio, karščio tolerancijos sumažėjimu, nuovargiu;
• pakitusiu prakaitavimu – anhidroze, hiperhidroze, hipohidroze.

 Ligai progresuojant,20–30 metų suaugusiesiemspasireiškia ir pirmieji pažeistų organų simptomai:

• širdies ir kraujagyslių sistema: dažniausiai pasireiškia ritmo sutrikimai (nuo sinusinio mazgo iki laidžiosios sistemos pažeidimų), koncentrinė kairiojo skilvelio hipertrofija, ligai progresuojant – miokardo fibrozė. Būdinga padidėjusi rizika sirgti miokardo infarktu;
• inkstai: dažniausiai prasideda nedidele mikroalbuminurija, kuri vėliau progresuoja iki didelio laipsnio proteinurijos ir galutinės stadijos LIL. Būdinga izostenurija;
• nervų sistema: išeminiai židiniai galvos smegenyse, praeinantysis smegenų kraujagyslių išeminis priepuolis, insultas;
• psichosocialiniai sutrikimai: depresija, nerimas, nemiga.

Negydant FL, vyresniems nei 50 metų suaugusiesiems didėja pažeistų organų komplikacijų, tokių kaip gyvybei grėsmingos širdies aritmijos, miokardo infarktas, galutinės stadijos LIL, insultai, rizika.

Atipinei II tipo FL formai, priklausomai nuo mutacijos, būdinga vėlesnė ligos eiga ir dominuojantis organų pažeidimas (kardialinė ar inkstinė forma).

Diagnostika

Remiantis klinikiniais simptomais ir įtarus FL, dažniausiai imamas sausojo kraujo lašo mėginys (1 pav.). Jis siunčiamas į specializuotas laboratorijas, atliekančias biocheminius ir genetinius tyrimus. Pagrindiniai metodai, patvirtinantys FL diagnozę:

• fermento α-GAL A aktyvumo nustatymas kraujo plazmoje, leukocituose: sumažėjęs α-GAL A aktyvumas vyrams patvirtina diagnozę, o moterims šio fermento kiekis dažniausiai būna normalus ar ties apatine normos riba, todėl būtina atlikti genetinį tyrimą;
• genotipavimas: molekulinė DNR analizė, siekiant identifikuoti mutaciją GLA gene. Atliekama vyrams ir moterims;
• perinatalinė diagnostika: FL gali būti diagnozuojama vaisiui iki gimimo imant amniono skysčio ląstelių kultūrą ir tiriant choriono gaurelius.

FL gali būti įtariama nustačius patognominius, ligai būdingus simptomus. Tokiu atveju būtina atlikti:

• inksto biopsiją: šviesiniu mikroskopu gali būti stebimas podocitų mažųjų kojyčių susiliejimas ir / ar vakuolizacija. Elektroniniu mikroskopu dažnai nustatomos lipidų sankaupos – daugiaplokšteliniai mieloidiniai (zebra) kūneliai (2 pav.);
• plyšine lempa tiriant akį: cornea verticillata – verpstės formos depozitų sankaupa ragenoje. Būdingas junginės ir tinklainės kraujagyslių vingiuotumas, subkapsulinė katarakta.

Gydymas

Pagrindinis ligos gydymas

• Pakaitinė fermentų terapija: Lietuvoje šiuo metu registruoti 2 pagrindiniai preparatai, kurių cheminė sandara atitinkanka rekombinuotą žmogaus fermentą α-GAL: agalzidazė alfa (Replagal^®, Shire) ir agalzidazė beta (Fabrazyme^®, Genzyme / Sanofi). Abiejų vaistų efektyvumas patvirtintas atsitiktinių imčių tyrimais, klinikinių atvejų analizės registravimo studijomis. Skiriama ir vaikams, ir suaugusiesiems.
• Molekulinė šaperonų terapija: farmakologinės molekulės ligandai, prisijungiantys prie mutavusio fermento α-GAL A, su išlikusiu, tačiau nepakankamu kataliziniu aktyvumu, ir stabilizuojantys pakitusią baltymo struktūrą, taip užtikrindami normalią jo funkciją. Skiriama tik esant tam tikroms mutacijoms.
• Substrato redukcijos terapija: nauja terapija, pagrįsta fermento, gaminančio α-GAL A neskaldomą substratą Gb3, inhibicija. Šiuo metu metodo gydymo efektyvumas tikrinamas klinikiniais tyrimais.

Simptominis gydymas

• Inkstų: arterinio kraujo spaudimo ir proteinurijos mažinimas antihipertenziniais vaistais, pavyzdžiui, angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB) ar angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI). Galutinės stadijos LIL gydoma dializėmis ar atlieka inkstų transplantacija.
• Širdies ir kraujagyslių sistemos: širdies aritmijos ir širdies dažnio pokyčiai gydomi antiaritminiais vaistais, implantuojamas širdies stimuliatorius. Diagnozavus piktybinę skilvelinę aritmiją, implantuojamasis kardioverteris-defibriliatorius.
• Periferinės nervų sistemos: akroparestezijų mažinimui skiriamas gabapentinas ar karbamazepinas.
• Centrinės nervų sistemos: insulto ar praeinančiojo išeminio galvos smegenų priepuolio ir insulto profilaktikai gali būti skiriami antiagregantai.

Prognozė

Vyrams, sergantiems FL, gyvenimo trukmė sumažėja 15 metų, moterims – 10 metų. Dažniausia mirties priežastis yra širdies ir kraujagyslių ligos. Ilgalaikės stebėsenos tyrimais įrodyta, kad pakaitinė fermentų terapija gerina gyvenimo kokybę, mažina FL simptomus ir lėtina progresavimą.

Kada įtarti ir ką daryti įtarus FL?

Neretai dėl akroparestezijų, padidėjusių uždegiminių rodiklių FL gali klaidingai imituoti reumatoidinį artritą, sisteminę raudonąją vilkligę. Norint įtarti ir laiku diagnozuoti FL, svarbu tinkamai įvertinti paciento klinikinius simptomus ir šeiminę anamnezę (1 lentelė).

Gyd. nefrologė Agnė Čerkauskaitė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Nefrologijos centras

Literatūra:

1. Raphael Schiffmann, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney International, Volume 91, Issue 2, February 2017, Pages 284-293

2. Germain DP. Fabry disease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 22 November, 2010.

3. Mehta A, et al. Chapter 1 History of lysosomal storage diseases: an overview. Oxford, Oxford PharmaGenesis, 2006.

4. Mehta A, Hughes DA. Fabry disease. GeneReviews® [Internet]: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/.

5. Spada M, et al. High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet., 2006;79:31-40.

6. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease.