2017 metais rugsėjo mėnesį Europos širdies žurnale (angl. European Heart Journal) buvo publikuotas straipsnis apie pacientų, sergančių ūmiu išeminiu sindromu (miokardo infarktu su ir be ST pakilimo, nestabiliąja krūtinės angina) ir trombocitopenija, gydymą trombocitų funkciją slopinančiais vaistais.
Gydymas dviem trombocitų funkciją slopinančiais medikamentais (dviguba antiagregacinė terapija aspirinu ir P2Y12 receptorių inhibitoriumi) sudaro ūminio išeminio sindromo gydymo pagrindą. Tokį gydymą parengtose diagnostikos ir gydymo gairėse rekomenduoja tiek Europos kardiologų draugija (angl. European Society of Cardiology), tiek Amerikos širdies asociacija (angl. American Heart Association), tiek Amerikos kardiologų kolegija (angl. American College of Cardiology Foundation) [1, 2]. Dviguba antiagregacinė terapija sumažina stentų trombozės ir miokardo išemijos riziką, tačiau kaip ir visi gydymo metodai sukelia nepageidaujamų reiškinių, kurių grėsmingiausias yra kraujavimas [3, 4]. Trombocitopenija sergančių pacientų, susirgusių dar ir ūminiu išeminiu sindromu, gydymas yra tikras iššūkis gydytojams dėl didesnės šių pacientų kraujavimo ir, kad ir kaip būtų paradoksalu, didesnės pakartotinės išemijos rizikos [5].
Deja, šiuo metu nėra patvirtintų rekomendacijų, kaip gydytojui praktikui elgtis susidūrus su tokia klinikine situacija. Šio straipsnio tikslas buvo išnagrinėti turimus mokslu pagrįstus įrodomus ir pateikti rekomendacijas, kaip gydyti miokardo išemiją patiriančius ir trombocitopenija sergančius pacientus.
Trūksta įrodymais pagrįstų rekomendacijų
Trombocitopenijos paplitimas tarp pacientų, kuriems diagnozuojamas ūminis išeminis sindromas, įvairių tyrimų duomenimis, yra skirtingas ir priklausomo nuo vartotų būklių apibrėžimų (trombocitopenija, ūminis išeminis sindromas), tyrimo modelio. Tyrimų, kuriuose trombocitopenija apibrėžiama kaip trombocitų skaičiaus sumažėjimas <150×109/l, duomenys rodo, kad trombocitopenijos paplitimas tarp ūmiu išeminiu sindromu sergančių pacientų yra apie 5 proc. [6, 7], iš kurių 13 proc. nustatoma atsitiktinai (atsitiktinė trombocitopenija) [6]. Atsitiktinė trombocitopenija dažniau nustatoma vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, inkstų nepakankamumu, širdies funkcijos nepakankamumu pacientams arba tiems, kuriems jau anksčiau buvo nustatyta išeminė širdies liga [6].
Nepaisant to, kad trombocitopenija sergantys pacientai sudaro didelę ūminiu išeminiu sindromu sergančiųjų dalį, šie pacientai nebuvo įtraukiami į klinikinius tyrimus, kuriais siekta įvertinti antiagregantų efektyvumą ir saugumą. Pacientai, kuriems diagnozuota trombocitopenija, nebuvo įtraukti į tokius tyrimus kaip TRITON-TIMI 38 (prasugrelis) [8], PLATO (tikagreloras) [9], CHAMPION PHOENIX (kangreloras) [10] ir sudarė tik 0,8 proc. CURE tyrimo dalyvių. CURE klinikinio tyrimo vykdytojai siekė ištirti klopidogrelio efektyvumą apsaugant nuo išemijos pasikartojimo [11].
Prognostinė reikšmė
Ūminiu išeminiu sindromu sergančių pacientų, kuriems nustatoma dar ir trombocitopenija, prognozė yra blogesnė nei tų, kurie trombocitopenija neserga [6, 7]. Trombocitopenijos įtaka ligų baigtims buvo tirta išanalizavus dviejų didelių atsitiktinės imties klinikinių tyrimų, į kuriuos įtraukti 10 623 pacientai po atliktos perkutaninės koronarinės intervencijos dėl miokardo infarkto (su ir be ST segmento pakilimo), duomenis [7]. Atlikus daugiamatę dispersinę analizę (angl. multiviariate analysis), nustatyta, kad trombocitopenija tyrimo pradžioje yra nepriklausomas rizikos veiksnys, lemiantis didesnį mirštamumą po 1 metų (RS 1,74, 95 proc. PI 1,12–2,69, p=0,01 ) bei nepageidaujamas širdies ir kraujagyslių ligos baigtis (RS 1,39, 95 proc. PI 1,09–1,79, p=0,009) [7]. Ryšio tarp pradinės trombocitopenijos ir mažųjų bei didžiųjų kraujavimų per 30 dienų nebuvo nustatyta, tačiau tokius rezultatus galėjo nulemti tai, kad į patį tyrimą buvo įtraukti tik lengva trombocitopenija (trombocitų skaičius 100–150×109/l) sergantys pacientai.
Trombocitopenijos įtaka ūminio koronarinio sindromo be ST segmento pakilimo baigtims buvo tirta pasitelkus CRUSADE iniciatyvos duomenis [6]. Tyrėjai nustatė tiesioginį ryšį tarp trombocitopenijos lygio ir mirštamumo bei kraujavimo hospitaliniu laikotarpiu. Pastebėta, kad net ir nedidelio laipsnio trombocitopenija (trombocitų skaičius 100–149×109/l) padidina pacientų mirštamumo (RS 2,01, 95 proc. PI 1,69–3,28) ir kraujavimo (RS 3,76, 95 proc. PI 3,43–4,12) riziką (p<0,05). Tyrėjų išvadose nurodoma, kad net ketvirtadalis pacientų, kuriems išsivystė vidutinio sunkumo ar sunki trombocitopenija, neišgyveno [6]. Vis dėlto trombocitopeniją nulėmusių priežasčių įtaka prognozei nebuvo išsamiai tirta. Kepenų ligomis sergantiems pacientams dažnai nustatomi įvairūs krešumo sutrikimai, trombocitopenija šių asmenų gretose gali sukelti dar didesnį pavojų.
Trombocitopenijos ir padidėjusios išeminių įvykių rizikos ryšys vis dar nėra išsamiai ištirtas. Manoma, kad šį ryšį gali nulemti įvairios lėtinės ligos, kurių įtaka nėra gerai įvertinta. Kiti teigia, kad trombocitopenija yra aterosklerozės proceso rezultatas ir atspindi didelį trombocitų sunaudojimą ir aktyvią trombozę – šių autorių nuomone, trombocitopeniją reikėtų vertinti kaip ligos sunkumo žymenį [5, 12].
Gydymo strategijos ir ateities perspektyvos
Ši klinikinėje praktikoje dažna būklė ilgai nesulaukė tinkamo gydytojų praktikų ir tyrėjų dėmesio. Įrodymų, kuriais remiantis būtų galima priimti klinikinius sprendimus, šiandien labai trūksta [12]. Norint išsklaidyti abejones ir pagerinti tiekiamų paslaugų kokybę, reikia kuo skubiau inicijuoti atsitiktinės imties klinikinius tyrimus, kad kuo greičiau nustatytume įvairių trombocitų agregaciją slopinančių medikamentų efektyvumo ir saugumo ypatybes gydant trombocitopenija sergančius pacientus.
Klinikinis tyrimas, lyginantis dvigubos antiagregacinės terapijos ir aspirino arba P2Y12 inhibitorių monoterapijos efektyvumą ir saugumą gydant ūminiu koronariniu sindromu ir trombocitopenija sergančius pacientus, neabejotinai įneštų daugiau aiškumo į kasdienę klinikinę praktiką. Atlikus tokį tyrimą, būtų galima nustatyti efektyviausią ir saugiausią antiagreganto dozę. Svarbu pažymėti, kad P2Y12 inhibitorius klopidogrelis sukelia mažesnę kraujavimo riziką nei tikagreloras ar prasugrelis [3, 8]. Vadinasi, būtent šio antiagreganto efektyvumo ir saugumo savybės turėtų būti ištirtos pirmiausiai. Kitas klinikinio tyrimo objektas galėtų būti į veną švirkščiamas antiagregantas kangreloras, kuris pasižymi trumpu veikimo pusperiodžiu (3–6 min.), todėl nutraukus vaisto skyrimą trombocitų funkcija atsikuria per 1 val. Šios farmakokinetikos savybės nulemia kangreloro pranašumą prieš kitus antiagregantus, kai gydomi didelę kraujavimo riziką patiriantys pacientai. Klinikiniu tyrimu CHAMPION PHOENIX įrodyta, kad kangreloras efektyviau nei klopidogrelis sumažina išeminių įvykių dažnį (įskaitant stento trombozių), be to, kangreloras nepadidina kraujavimų rizikos bei kraujo perpylimo poreikio labiau nei klopidogrelis [10]. Vis dėlto minėtame klinikiniame tyrime nedalyvavo tiriamieji, kurių kraujyje nustatyta <100×109/l trombocitų koncentracija. Dėl to kraujavimo rizika šių pacientų populiacijoje išlieka nežinoma ir gali būti didesnė. Kita vertus, kangreloro efektyvumo ir saugumo savybių tyrimas įtraukiant asmenis, kurių kraujyje sumažėjęs trombocitų skaičius, būtų ypač vertingas.
Trombocitopeniją galima skirstyti į lengvą, vidutinę ir sunkią (1 lentelė). Nors kraujavimo rizika padidėja net ir esant nedidelio laipsnio trombocitopenijai [6], šio dokumento autoriai mano, kad <100×109/l trombocitų skaičius kraujyje yra kliniškai reikšmingas; nustačius tokią trombocitų koncentraciją, reikėtų imtis papildomų saugumo priemonių, mažinančių kraujavimo riziką (2 lentelė). Pirmiausia reikėtų laiku nustatyti visas potencialiai koreguojamas trombocitopenijos priežastis ir, jei įmanoma, jas gydyti. Išsivysčius trombocitopenijai, reikėtų nutraukti ją galinčių sukelti medikamentų vartojimą: nefrakcionuotą hepariną, glikoproteino IIb/IIIa inhibitorius, furozemidą, nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, tam tikrus beta laktaminius antibiotikus.
Sunkumas Trombocitų skaičius Lengva 100–149×109/l Vidutinio sunkumo 50–99×109/l Sunki <50×109/l
Kraujavimo riziką mažinančios strategijos sergant trombocitopenija Vengiama gydymo nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo
Vengiama gydymo glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais
Skiriami protonų siurblio inhibitoriai (jei nėra kontraindikacijų)
Jei reikia gydyti aspirinu, skiriamos mažos vaisto dozės
Vengiama trigubos terapijos
Jei atliekama perkutaninė koronarinė intervencija:
a) renkamasi prieiga per stipininę arteriją
b) dviguba antiagregacinė terapija skiriama 1 mėnesį
c) pasirenkamas ne metalinis, o vaistus išskiriantis antros kartos stentas
Autorių manymu, jei ūminis koronarinis sindromas gydomas konservatyviai (neimplantuojamas stentas) ir trombocitų skaičius kraujyje yra <100×109/l, bet ≥50×109/l, pacientui turėtų būti skiriama monoterapija klopidogreliu (jei nenustatomas kraujavimas). Monoterapijos klopidogreliu alternatyva siūloma remiantis atsitiktinės imties klinikinio tyrimo CAPRIE, kuriame lygintas aspirinas ir kloidogrelis, rezultatais. Tyrimu CAPRIE nustatyta, kad 75 mg klopidogrelis sukelia statistiškai reikšmingai mažesnę kraujavimo iš virškinimo trakto riziką nei 325 mg aspirinas (santykinė rizika sumažinama 32 proc., 95 proc. PI 7,9–49,5, p=0,012) [13]. Kadangi prasugrelis ir tikagreloras gali padidinti kraujavimo riziką [3], tyrimo autoriai rekomenduoja vengti trombocitopenija sergančių pacientų gydymo šiais medikamentais, tačiau šių medikamentų klinikiniai tyrimai galėtų atsakyti į gerokai daugiau klausimų. Jei nustatoma sunki trombocitopenija (trombocitų skaičius kraujyje <50×109/l) ar aktyvus kraujavimas, autoriai rekomenduoja neskirti gydymo antiagregantais ir, jei įmanoma, susilaikyti nuo perkutatinės koronarinės intervencijos. Protonų siurblio inhibitoriai gali sumažinti kraujavimo iš virškinimo trakto riziką, todėl juos skirti rekomenduojama [14]. Jei ūminis koronarinis sindromas pacientui, kuriam diagnozuojama trombocitopenija, gydomas perkutaninės koronarinės intervencijos metodu, derėtų implantuoti antros kartos vaistais dengtą stentą. Iki šiol buvo manoma, kad vaistų neišskiriantis metalinis stentas yra saugesnė gydymo alternatyva pacientams, patiriantiems padidėjusią kraujavimo riziką, tačiau atlikus du atsitiktinės imties, prospektyviuosius tyrimus (LEADERS FREE ir ZEUS) paaiškėjo, kad gydymas antros kartos vaistus išskiriančiais stentais yra pranašesnis ir nulemia palankesnes ligos baigtis net ir trombocitopenija sergančių pacientų grupėje [15, 16]. Remdamiesi šių klinikinių tyrimų rezultatais, autoriai rekomenduoja asmenis, kurių kraujyje nustatomas <100×109/l, bet ≥50×109/l trombocitų skaičius, po perkutaninės koronarinės intervencijos dėl ūminio koronarinio sindromo gydyti dviguba antiagregacine terapija aspirinu ir klopidogreliu 1 mėnesį, o po mėnesio vartoti tik vieną antiagregantą.
Kadangi įrodymais pagrįstų rekomendacijų nėra, autoriai rekomenduoja susilaikyti nuo perkutaninės koronarinės intervencijos ir antiagregantų skyrimo gydant stabiliąja krūtinės angina sergančius pacientus, kurių kraujyje nustatomas <50×109/l trombocitų skaičius. Jei trombocitų skaičius kraujyje yra ≥50×109/l, bet <100×109/l, autoriai rekomenduoja gydyti klopidogreliu ir kartu skirti protonų siurblio inhibitorius. Jei gydant trimis vaistais nuo krūtinės anginos, kurie skiriami maksimaliomis toleruojamomis dozėmis, išlieka krūtinės anginos simptomai, įvertinus rizikos ir naudos santykį, autoriai rekomenduoja svarstyti gydymo perkutaninės koronarinės intervencijos metodu klausimą. Jei priimamas sprendimas skirti intervencinį gydymą, rekomenduojama rinktis antros kartos vaistus išskiriantį stentą, po kurio implantavimo gydymas aspirinu ir klopidogreliu turėtų būti tęsiamas 1 mėnesį. Po mėnesio gydoma tik klopidogreliu. Šie pacientai taip pat turėtų būti gydomi protonų siurblio inhibitoriumi.
Parengta pagal McCarthy CP, Steg G, Bhatt DL. The management of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients with thrombocytopenia: a clinical conundrum. Eur Heart J. 2017 Dec 14;38(47):3488-3492. doi: 10.1093/eurheartj/ehx531. PubMed PMID: 29020292; PubMed Central PMCID: PMC5837661.
Gyd. Aurimas Mikalauskas
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Literatūra:
1. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines: An update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation 2016;134:e123–e155.
2. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation, the task force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33:2569–2619.
3. Bhatt DL, Hulot J-S, Moliterno DJ, Harrington RA. Antiplatelet and anticoagulation therapy for acute coronary syndromes. Circ Res 2014;114:1929–1943.
4. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: A collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2016;37:390–399.
5. McClure MW, Berkowitz SD, Sparapani R, et al. Clinical significance of thrombocytopenia during a non-ST-elevation acute coronary syndrome. The platelet glycoprotein IIb/IIIa in unstable angina: Receptor suppression using integrilin therapy (PURSUIT) trial experience. Circulation 1999;99:2892–2900.
6. Wang TY, Ou F-S, Roe MT, Harrington RA, et al. Incidence and prognostic significance of thrombocytopenia developed during acute coronary syndrome in contemporary clinical practice. Circulation 2009;119:2454–2462.
7. Yadav M, Généreux P, Giustino G, et al. Effect of baseline thrombocytopenia on ischemic outcomes in patients with acute coronary syndromes who undergo percutaneous coronary intervention. Can J Cardiol 2016;32:226–233.
8. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001–2015.
9. James S, Akerblom A, Cannon CP, et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y (12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: rationale, design, and baseline characteristics of the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Am Heart J 2009;157:599–605.
10. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013;368:1303–1313.
11. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med2001;345:494–502.
12. Warkentin TE, Crowther MA. Adverse prognostic significance of thrombocytopenia in acute coronary syndrome. Can anything be done about it? Circulation 2009;119:2420–2422.
13. Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J 2000;140:67–73.
14. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909–1917.
15. Urban P, Meredith IT, Abizaid A, et al. Polymer-free drug-coated coronary stents in patients at high bleeding risk. N Engl J Med 2015;373:2038–2047.
16. Valgimigli M, Patialiakas A, Thury A, et al. Zotarolimus-eluting versus bare-metal stents in uncertain drug-eluting stent candidates. J Am Coll Cardiol 2015;65:805–815.
