Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų ypatumai vaikams

Vaistų sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos priklauso B tipo reakcijoms, kurios yra nenuspėjamos, nepriklauso nuo vaisto dozės, išsivysto vartojant įprastines gydomąsias dozes, gali kelti pavojų gyvybei. Padidėjusio jautrumo reakcijas galima apibūdinti kaip nepageidaujamą vaisto ar jo metabolito poveikį, kuris kliniškai primena alergiją [1].

Kai kurie vaistai, pavyzdžiui, beta laktaminiai antibiotikai, padidėjusio jautrumo reakcijas sukelia dalyvaujant specifiniams imunologiniams mechanizmams. Kiti vaistai, tokie kaip jodo kontrastinės medžiagos, miorelaksantai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), opioidai, padidėjusio jautrumo reakcijas gali sukelti per įvairius mechanizmus, taip pat ir neimunologinius. Kai dalyvauja specifiniai imunologiniai mechanizmai, tokios reakcijos vadinamos alerginėmis, o kai padidėjusio jautrumo reakcijų išsivystymas per neimunologinius mechanizmus yra įrodytas arba numanomas, tokios reakcijos klasifikuojamos kaip nealerginės padidėjusio jautrumo reakcijos [1, 2].

NVNU skiriami visų amžiaus grupių pacientams – nuo kūdikių iki vyresnių žmonių. Kai kurie NVNU parduodami be recepto, todėl jie yra lengvai prieinami. Mažiausiems vaikams dažniausiai skiriamas paracetamolis ir ibuprofenas, jau ūgtelėjusiems – diklofenakas, metamizolas, oksikamai, acetilsalicilo rūgštis. Esant tam tikroms medicininėms būklėms, gali būti skiriamas indometacinas, selektyvieji ciklooksigenazės 2 (COX-2) inhibitoriai ir kiti NVNU [3].

NVNU ir antibiotikai yra vaistai, kurie dažniausiai sukelia padidėjusio jautrumo reakcijas vaikams ir suaugusiesiems. Straipsnyje aprašomi NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų ypatumai vaikams.

NVNU apibūdinimas

NVNU – tai grupė chemiškai nesusijusių vaistų, kurie turi panašų terapinį poveikį. Jie klasifikuojami pagal cheminę struktūrą (1 lentelė). Šie vaistai dėl antipiretinio ir analgetinio poveikio dažnai skiriami vaikams. NVNU vaikams skiriami ir uždegimui mažinti, ypač sergant uždegiminėmis ligomis, pavyzdžiui, Kavasakio liga [4].

Farmakologinis NVNU veikimas susijęs su fermentų COX-1 ir COX-2 slopinimu. COX fermentai dalyvauja prostanoidų (prostaglandinų, prostaciklino ir tromboksano A2) sintezėje iš arachidono rūgšties. NVNU neleidžia arachidono rūgščiai jungtis prie aktyvios COX fermento srities ir užblokuoja prostanoidų gamybą arachidono rūgšties keliu. Užblokavus šį kelią, iš arachidono rūgšties, veikiant lipoksigenazėms, daugiau gaminama ir išskiriama sulfidoleukotrienų. COX-1 gaminamas daugelyje organizmo ląstelių ir atlieka ne vieną funkciją, pavyzdžiui, fiziologiškai saugo virškinimo trakto gleivinę, palaiko kraujotaką inkstuose, kraujagyslių homeostazę ir trombocitų agregaciją. COX-2 suaktyvinamas pasireiškus uždegimui, jo ekspresiją ir biosintezę skatina citokinai, mitogenai, endotoksinai, išskiriami aktyvintų makrofagų ir kitų uždegiminių ląstelių. Per COX-3 veikia paracetamolis, kuris mažomis dozėmis yra silpnas COX-1 ir COX-2 inhibitorius. COX-3 daugiausiai randama smegenų audinyje [4].

1 lentelė. NVNU klasifikacija pagal cheminę struktūrą [4]

NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos

NVNU vaikai toleruoja gerai. Literatūros duomenimis, iš daugiau nei 55 tūkst. vaikų, gydytų ibuprofenu dėl karščiavimo, astmos simptomai pasireiškė 0,08 proc., o daugiaformė eritema – 0,005 proc. vaikų. Dauguma šių simptomų galėtų būti siejami su infekcinėmis ligomis, o ne vien tik su NVNU vartojimu [3]. NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos gali išsivystyti dėl imuninių ir neimuninių mechanizmų, atitinkamai pacientai gali selektyviai reaguoti į vieną NVNU ar kryžmiškai į kelis NVNU. Esant selektyviam atsakui į NVNU, paprastai imuninė sistema reaguoja į vieną NVNU greitojo arba lėtojo tipo reakcijomis. Tam, kad galėtų išsivystyti imuninis atsakas, NVNU turi būti metabolizuojami į aktyvius metabolitus, kurie prisitvirtina prie serumo ar ląstelinių baltymų. Selektyvias greitojo tipo reakcijas gali sukelti pirazolonai, propiono rūgšties derivatai. Selektyvios reakcijos vystosi vartojant panašios cheminės struktūros vaistus, o kitos cheminės struktūros NVNU yra gerai toleruojami.

Kai yra kryžminės reakcijos į NVNU, vystantis padidėjusio jautrumo reakcijoms dalyvauja neimunologiniai mechanizmai. Šios reakcijos yra susijusios su COX-1 slopinimu ir sumažėjusia prostaglandino E2 sinteze. Prostaglandinas E2 slopina sulfidoleukotrienų (LT – LTC4, LTD4, LTE4) gamybą. Sumažėjus prostaglandino E2, daugiau gaminama LT, todėl vystosi dilgėlinė, angioedema ar kvėpavimo takų reakcijos. Šios reakcijos dažniausiai pasireiškia vartojant stiprius COX-1 inhibitorius [4]. Vaikams padidėjęs jautrumas NVNU dažniau pasireiškia kryžminėmis reakcijomis tarp NVNU, o selektyvios (alerginės) reakcijos retesnės nei suaugusiesiems [3].

NVNU pagal nurodomų padidėjusio jautrumo reakcijų dažnį yra antroje vietoje po beta laktaminių antibiotikų, kai kurių tyrimų duomenimis – net pirmoje vietoje [5]. Tikslių epidemiologinių duomenų, vertinančių NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų dažnį vaikams, trūksta, nes dauguma klinikinių tyrimų nagrinėja paauglius ir suaugusiuosius kartu, mažai tyrimų nagrinėja jaunesnio amžiaus vaikus [6]. Apklausos duomenimis, NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos nurodomos 0,32 proc. (2 iš 618) vaikų, atopiškiems vaikams nurodomas padidėjusio jautrumo reakcijų dažnis – 4 proc. [7]. Kitoje apklausoje [8], kurioje buvo nagrinėtos NVNU sukeltos kvėpavimo takų padidėjusio jautrumo reakcijos, jos buvo nurodytos 10 proc. 10–20 metų tiriamųjų, jaunesniems nei 10 metų – gerokai rečiau. 

Vaikams įsijautrinimas NVNU retesnis nei suaugusiesiems [3, 8]. Atopija yra rizikos veiksnys įsijautrinti NVNU vaikams ir suaugusiesiems. Lėtinė dilgėlinė, įsijautrinimas įkvepiamiesiems alergenams ir alerginis rinokonjunktyvitas yra nepriklausomi rizikos veiksniai vaikų įsijautrinimui NVNU [4]. Skirtingai nuo suaugusiųjų, vaikams (labiausiai jaunesniems) NVNU sukeltas padidėjusio jautrumo reakcijas taip pat dažnai arba net dažniau patiria berniukai nei mergaitės [3].

Daugumai vaikų nurodomos padidėjusio jautrumo reakcijos į vaistus yra ne dėl alergijos. Daugiacentriame tyrime iš 693 vaikų, 526 buvo atlikti provokaciniai mėginiai – padidėjęs jautrumas NVNU patvirtintas 19,6 proc. (103 iš 526) vaikų [9]. Įsijautrinimas aspirinui astma sergantiems vaikams patvirtinamas rečiau nei suaugusiesiems (atitinkamai 5 proc. (0–14 proc.) vaikų ir 21 proc. (14–29 proc.) suaugusiųjų) [10]. Tiriant vaikus, kuriems buvo nurodytos padidėjusio jautrumo reakcijos į vieną NVNU, iš 36 vaikų įsijautrinimas patvirtintas 5 (14 proc.), o nurodžiusiems reakcijas į kelis NVNU – 8 iš 18 (44 proc.) vaikų [11]. Turkijoje atliktame klinikiniame tyrime iš 56 vaikų, kuriems pasireiškė NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos, įsijautrinimas patvirtintas 21 vaikui (37,5 proc.) [12]. Kitame tyrime iš 106 vaikų įsijautrinimas patvirtintas 31 vaikui [13]. Portugalijoje atliktame tyrime dažniausiai nurodytas įtariamas vaistas buvo ibuprofenas. Simptomai, dėl kurių įtartas įsijautrinimas, buvo dilgėlinė ir angioedema, tačiau po provokacinio mėginio su vaistu įsijautrinimas NVNU patvirtintas tik 7,6 proc. vaikų; dažniau, kai pasireiškė su NVNU susijusi anafilaksija [14]. Astma sergantiems vaikams įsijautrinimas NVNU yra dažnesnis [15]. Didesnę tikimybę, kad bus patvirtintas įsijautrinimas NVNU, nulemia padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškimas iki 1 val. nuo vaisto vartojimo ir nurodomos buvusios reakcijos, sukeltos ne vieno NVNU [16]. Dažniausiai įtariami vaistai, kuriems patvirtinamas įsijautrinimas mažiems vaikams, yra ibuprofenas, paracetamolis, rečiau – metamizolas, paaugliams – diklofenakas, naproksenas, aspirinas ir ketoprofenas [4]. Reakcijas, kurioms vystantis dalyvauja specifiniai imunoglobulinai E (IgE), suaugusiesiems dažniausiai sukelia pirazolonai, rečiau – ibuprofenas ir diklofenakas, vaikams – paracetamolis ir ibuprofenas [17]. NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų pasikartojimas nėra susijęs su provokaciniais mėginiais įrodytu įsijautrinimu. Provokaciniais mėginiais įsijautrinimas dažniau patvirtinamas vyresniems vaikams [16].

Klinikiniai simptomai

NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos dažniausiai pasireiškia odos ir kvėpavimo takų sistemos simptomais. Odos simptomai, tokie kaip dilgėlinė ir angioedema, yra dažniausias NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškimas vaikams, o suaugusiesiems – dilgėlinė ir angioedema, kai kryžmiškai reaguojama į ne vieną NVNU, rečiau – kvėpavimo takų simptomai. Vaikams labai būdinga, kad padidėjęs jautrumas NVNU pasireiškia kaip izoliuota veido angioedema, lokalizuota ties lūpomis ar akių vokais [4]. NVNU sukelta veido angioedema atopiškiems vaikams ir paaugliams dažnėja su amžiumi, kūdikiams ir mažiems vaikams nurodoma iki 5 proc., o paaugliams ir jauniems suaugusiems – iki 20 proc. atvejų [7]. Kas nulemia tokius klinikinius simptomus jauniems atopiškiems pacientams, iki šiol nėra aišku. Žinoma, kad suaugusiesiems NVNU gali paūminti lėtinės dilgėlinės simptomus, tačiau vaikams tokių duomenų trūksta [5].

NVNU yra dažniausi arba antri pagal dažnį vaistai, sukeliantys anafilaksiją vaikams ir paaugliams. NVNU nurodomi kaip dažniausia vaistų sukeltos anafilaksijos vaikams priežastis [18–20]. Iš NVNU anafilaksiją dažniausiai sukelia COX-1 inhibitoriai. Anafilaksija yra ūminė gyvybei grėsminga sisteminė ar generalizuota padidėjusio jautrumo reakcija [21, 22]. Ji pasireiškia įvairiais simptomais ir požymiais. Anafilaksijai būdingas dviejų ir daugiau organų sistemų (širdies ir kraujagyslių, kvėpavimo, virškinimo, centrinės nervų sistemos) pažeidimas. Liga diagnozuojama remiantis anafilaksijos diagnostikos klinikiniais kriterijais (2 lentelė). Anafilaksinė reakcija išsivysto greitai, nuo kelių minučių iki 2 val. po kontakto su reakciją sukeliančiu veiksniu. Anafilaksija gali išsivystyti dėl imuninių su IgE susijusių ar nesusijusių mechanizmų, neimuninių mechanizmų (tiesioginio putliųjų ląstelių aktyvinimo) [23]. Tiksli anafilaksijos diagnostika vaikams gali būti sudėtinga, nes vaikai tiksliai negali apibūdinti simptomų, iki 40 proc. vaistų sukeltos anafilaksijos atvejų nebūna odos simptomų, daugeliu atvejų nematuojama triptazės koncentracija kraujyje, gali būti sunkumų tiksliai išmatuoti arterinį kraujospūdį (AKS), ypač kūdikiams [24–26]. Literatūroje nurodomas įvairus anafilaksijos paplitimas vaikų populiacijoje – nuo 10,5 iki 70 atvejų 100 tūkst. asmens metų [27, 28]. Dauguma klinikinių tyrimų nurodo, kad anafilaksija per pastaruosius dešimtmečius padažnėjo visose amžiaus grupėse, pavyzdžiui, JAV atliktame retrospektyviajame tyrime, kuriame buvo nagrinėti vizitai priėmimo skyriuje dėl anafilaksijos (2005–2014 metais), anafilaksija padažnėjo visose amžiaus grupėse, labiausiai – 5–17 metų vaikams (196 proc. dažniau), o medikamentinė anafilaksija padažnėjo 212 proc. [29].

NVNU sukeltai anafilaksijai būdinga sunki eiga, pasikartojimas, ypač esant kryžminėms reakcijoms tarp COX-1 inhibitorių [4]. Anafilaksinės reakcijos sudaro 9–40 proc. NVNU sukeltų reakcijų vaikams, o tai yra dažniau nei suaugusiesiems. Be to, NVNU gali būti svarbūs kofaktoriai, ypač paaugliams, maisto ir vaistų sukeltai arba su maistu susijusiai fizinio krūvio išprovokuotai dilgėlinei / anafilaksijai [3].

Suaugusiems retai aprašoma, tačiau vaikams dėl dažnų infekcijų dažnai nurodoma NVNU sukelta lėtojo tipo makulopapulinė egzantema [3, 30].

2 lentelė. Klinikiniai anafilaksijos diagnostikos kriterijai [23]  

NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų klasifikacija

Bendrai NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos klasifikuojamos į selektyvias tam tikram vaistui ar NVNU pogrupiui (dažniausiai imunologinės kilmės) ir neselektyvias (kryžmines). Neselektyvias (kryžmines) reakcijas sukelia daugiau nei vienas NVNU pogrupis. Kryžminės reakcijos tarp NVNU yra daug dažnesnės nei selektyvios [31]. Pagal EAACI / ENDA / GA2LEN klasifikaciją [32], NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos skirstomos į 5 tipus: 1) NVNU paūminta odos liga, 2) NVNU paūminta kvėpavimo takų liga, 3) NVNU sukelta dilgėlinė / angioedema, 4) vieno NVNU sukelta dilgėlinė / angioedema ir / ar anafilaksija, 5) vieno NVNU sukeltos lėtojo tipo reakcijos (3 lentelė). Atliktuose klinikiniuose tyrimuose vaikams rečiausiai pasitaikė vieno NVNU sukelta lėtojo tipo reakcija (tik po vieną pacientą dviejuose tyrimuose) [33, 34], vieno NVNU sukelta dilgėlinė, angioedema ir / ar anafilaksija pasireiškė 20 proc. [4, 33] arba 75 proc. [34] NVNU įsijautrinusių vaikų ir paauglių, NVNU sukelta dilgėlinė / angioedema – 15–45 proc., NVNU paūminta odos liga – 7–20 proc., NVNU paūminta kvėpavimo takų liga – 3–13 proc. pacientų [4]. Klasikinė NVNU paūminta kvėpavimo takų liga vaikams yra retesnė nei suaugusiesiems ir dažniau gali pasireikšti rinitu nei astma [3]. Tyrimuose, atliktuose su suaugusiais pacientais, skiriasi NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų fenotipų dažnis. Tam įtaką gali turėti NVNU vartojimo skirtumai tarp vaikų ir suaugusiųjų ir genetiniai skirtumai [4].

3 lentelė. NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų klasifikacija pagal EAACI / ENDA / GA2LEN [4]

Daugumai vaikų, patyrusių padidėjusio jautrumo reakcijas į NVNU, tokia klasifikacija tinka, tačiau kai kurių vaikų negalima priskirti nė vienai kategorijai [33, 35]. Todėl vaikams siūloma naudoti atskirą padidėjusio jautrumo reakcijų į NVNU klasifikaciją [33]:

1. Nealerginis padidėjęs jautrumas NVNU pasireiškia kaip dilgėlinė, angioedema, dusulys, rinitas, konjunktyvitas, anafilaksija, dažniausiai kaip greitojo tipo reakcija (per kelias valandas nuo vaisto vartojimo). Šioms reakcijoms išsivystyti didelę įtaka daro rizikos veiksniai (dilgėlinė, atopija, alerginis rinokonjunktyvitas, jaunas amžius, kai pirmą kartą pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU), taip pat dažnos kryžminės reakcijos tarp NVNU. Šios tipo padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU išsivysto dėl COX-1 slopinimo.

2. Vieno NVNU sukelta dilgėlinė / angioedema ar anafilaksija, kuri išsivysto greitai (<1 val. nuo vaisto vartojimo), rizikos veiksnių įtaka reakcijos išsivystymui nežinoma, kryžminės reakcijos tarp NVNU nepasireiškia. Manoma, kad šios reakcijos išsivystymo mechanizme dalyvauja specifiniai IgE.

3. Vieno NVNU sukeltos lėtojo tipo reakcijos gali pasireikšti įvairiais simptomais (fiksuotu medikamentiniu bėrimu, Stevenso-Johnsono sindromu / toksine epidermio nekrolize), nefritu). Jos dažniausiai pasireiškia praėjus daugiau nei 24 val. nuo vaisto vartojimo, nebūna kryžminių reakcijų su kitais NVNU. Manoma, kad jas sukelia T limfocitai.

Dar viena NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų klasifikacija siūloma išskiriant vaikus pagal amžių į jaunesnius nei 10 metų (4 lentelė) ir vyresnius nei 10 metų ir paauglius (5 lentelė). Klasifikacija pagal amžių pagrįsta tuo, kad jaunesniems vaikams dauguma NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų yra neimunologinės, dažnos kryžminės reakcijos, yra svarbūs kofaktoriai vystantis reakcijoms, o vyresniems vaikams ir paaugliams klinikinė išraiška panašesnė į suaugusiųjų [3].

4 lentelė. NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų klasifikacija vaikams iki 10 metų [3]

5 lentelė. NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų vaikams, vyresniems nei 10 metų, ir paaugliams klasifikacija [3]

Diagnostika

Idealu, kai alergologinis ištyrimas atliekamas praėjus 4–6 savaitėms po visiško padidėjusio jautrumo reakcijos klinikinių simptomų išnykimo [1]. Ilgas laikotarpis tarp reakcijos ir ištyrimo turi reikšmės ir dėl anamnezės tikslumo trūkumo, ji dažnai būna nepatikima, nes būna netiksli chronologija, ne visada aiškiai prisimenami simptomai, vartotas vaistas ar skirtas reakcijos gydymas [36]. Alergologinis ištyrimas dėl buvusių vaistų sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų vaikams, kaip ir suaugusiesiems, rekomenduojamas po 1–6 mėnesių po buvusios reakcijos. Diagnostikos metodai taip pat yra tokie patys kaip suaugusiųjų, t. y. anamnezė, odos mėginiai, laboratoriniai tyrimai (jei jie validuoti ir yra galimybė atlikti konkrečiam vaistui) bei provokaciniai mėginiai [5]. Bendrų protokolų, kai tirti dėl padidėjusio jautrumo reakcijų vaikus, nėra [37].

Alergologinis ištyrimas visada turi būti pradedamas nuo išsamios anamnezės, kuri padeda parinkti reikiamus diagnostinius testus ir nuspręsti, ar saugu pacientui pakartotinai skirti vaistą. Jei įmanoma, naudinga peržiūrėti originalų reakcijos į vaistą aprašymą. Anamnezės metu aiškinamasi apie buvusias reakcijas į vaistą, surenkant informaciją apie reakciją sukėlusį vaistą, jo dozę, reakcijos apibūdinimą, jos pradžią ir trukmę [38].

Kai tiriamas vaikas po buvusios vaistų sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos, skirtingai nuo suaugusiųjų, anamnezė dažniausiai renkama iš tėvų / globėjų, o ne iš padidėjusio jautrumo reakciją patyrusio asmens, todėl anamnezė gali būti ne visai tiksli arba perdėta. Labai naudingos yra nuotraukos, kuriose matyti buvę bėrimai, ar bėrimus (ar kitus simptomus padidėjusio jautrumo reakcijos metu) mačiusio gydytojo aprašymas ar išrašas [5].

Auksinis standartas diagnozuojant NVNU sukeltas padidėjusio jautrumo reakcijas yra provokacinis oralinis mėginys (POM) [3, 39]. Kai kuriais atvejais pacientui reikia atlikti daugiau negu vieną provokacinį mėginį su šia vaistų grupe. Kai kurie tyrėjai, kad reikėtų mažiau atlikti POM ir diferencijuoti tarp kryžmiškai reaguojančių ir selektyviai į vieną NVNU reaguojančių, rekomenduoja vaikams POM pradėti ne nuo įtariamo vaisto, o nuo aspirino [12, 40]. POM nerekomenduojami tiems vaikams, kurie patyrė NVNU sukeltą IV–V laipsnio anafilaksiją, Stevenso-Johnsono sindromą / TEN, vaisto sukeltą reakciją, susijusią su eozinofilija ir sisteminiais simptomais, sunkias organų reakcijas (pvz., alerginį hepatitą). Tokiais atvejais diagnozė turėtų būti grindžiama anamneze ir histopatologiniais duomenimis. Reliatyvios kontraindikacijos POM atlikti yra aktyvi paciento liga, pavyzdžiui, bronchų astmos, dilgėlinės paūmėjimas ar būklės, ribojančios gaivinimui skirtų vaistų (pvz., adrenalino) vartojimą. Pacientas neturėtų vartoti antihistamininių vaistų, sisteminių gliukokortikoidų, antileukotrienų [3].

POM turi būti atliekami specializuotuose centruose, kur yra reikiama įranga, gaivinimo ir pirmosios pagalbos priemonės ir kvalifikuotas, patyręs personalas, gebantis atlikti provokacinį mėginį su vaistu, atpažinti pirmuosius teigiamos reakcijos požymius ir pasirengęs atlikti gaivinimą, esant gyvybei pavojingoms reakcijoms [1]. Pradinė POM dozė turi būti maža, dažniausiai 1/10 – ¼ pagal amžių ir svorį nustatytos terapinės vaisto dozės dalis. POM tęsiamas, kol pasiekiama terapinė dienos dozė arba išsivysto alerginė reakcija. Jei išsivysto alerginė reakcija, mėginys iš karto sustabdomas ir skiriamas reakcijos gydymas. Vaikai turėtų būti stebimi 2–4 val. po paskutinės dozės arba kol stabilizuojama būklė. Jei POM neigiamas, po paskutinės dozės vaikai turėtų būti stebimi 1,5–2 val. [3].

Odos mėginiai, kai NVNU sukeltos reakcijos yra neimuninės kilmės, nėra tikslingi. Kai pasireiškė vieno NVNU sukelta dilgėlinė, angioedema ar anafilaksija, gali būti atliekami odos mėginiai su injekcinės formos metamizolu, paracetamoliu. Specifinių laboratorinių tyrimų tiriant dėl NVNU sukeltų padidėjusio jautrumo reakcijų, EAACI ir kitos draugijos šiuo metu nerekomenduoja atlikti [3, 39].

Alternatyvūs vaistai, kai patvirtintas įsijautrinimas NVNU

Patvirtinus įsijautrinimą NVNU, turi būti skiriami alternatyvūs, minimaliai ar visai nedidinantys padidėjusio jautrumo reakcijų rizikos vaistai. Kad pavyktų tai pasiekti, turi būti vengiama vaistų, turinčių tokią pačią ar panašią cheminę struktūrą [1].

Pacientai, kurių įsijautrinime NVNU dalyvauja imunologiniai mechanizmai, turėtų vengti įtariamo ir į jį struktūriškai panašių vaistų, o turinčius kitokią cheminę struktūrą NVNU vartoti galėtų. Tačiau dažniausiai įsijautrinimas NVNU vyksta ne per imunologinius mechanizmus, todėl būdingos kryžminės reakcijos tarp COX-1 inhibitorių ir pirazolonų (metamizolo, propifenazono) [32]. Vadinasi, pacientui, kuriam dėl acetilsalicilo rūgšties vystosi dilgėlinė, reikia NVNU. Tikėtina, kad jis reaguos ir į kitus NVNU, pavyzdžiui, ibuprofeną. Jei pacientui po buvusios reakcijos į NVNU COX-1 inhibitorių reikia skubiai numalšinti skausmą ir alergologinis ištyrimas dar nėra atliktas, tikėtina, kad dėl skirtingos cheminės struktūros jis toleruos opioidinius analgetikus. Dauguma toleruoja ir COX-2 inhibitorius, todėl skubių situacijų atvejais jie gali būti svarstomi kaip alternatyvūs vaistai [36]. Tačiau neūmiu periodu rekomenduojamas alergologinis ištyrimas, padedantis parinkti tinkamiausią NVNU.

Kaip alternatyvų vaistą karščiavimui gydyti dauguma vaikų, kuriems pasireiškia kryžminės padidėjusio jautrumo reakcijos į NVNU, gerai toleruoja nedideles (antipiretines) paracetamolio dozes. Tiems, kurie netoleruoja paracetamolio, padidėjusiai kūno temperatūrai sumažinti reiktų taikyti fizines priemones – maudymą drungname vandenyje, aplinkos temperatūros mažinimą, gerą hidratacijos palaikymą atvėsintais skysčiais. Daugumai tokių pacientų tinkami ir COX-2 inhibitoriai, tačiau mažiems vaikams COX-2 inhibitorių vartojimas yra nepatvirtintas. Tik kelios šalys turi tinkamą tokio amžiaus vaikams vaisto formą. Uždegimui gydyti vietoj NVNU vaikams gali būti naudojami gliukokortikoidai kartu su papildomu gydymu fizioterapija ar akupunktūra. Nors joks specifinis COX-2 inhibitorius nėra patvirtintas gydyti uždegimą jaunesniems nei 12 metų vaikams, jie dažnai ne pagal indikacijas naudojami ir, atrodo, yra saugaus profilio gydant vaikų reumatines ligas. Vaikų, kurie įsijautrinę NVNU, skausmui gydyti gali būti taikomos nefarmakologinės priemonės, opiatai, centrinio veikimo vaistai nuo skausmo, anestetikai. Temperatūrai ir uždegimui mažinti, skausmui slopinti gali būti skiriami COX-2 inhibitoriai, jei POM naudojant konkretų vaistą buvo neigiamas [3].

Apibendrinimas

NVNU yra plačiai vaikams skiriami vaistai dėl analgetinio, antipiretinio ir uždegimą mažinančio poveikio. Jie retai sukelia nepageidaujamas reakcijas, tačiau yra vieni iš dažniausiai padidėjusio jautrumo reakcijas vaikams sukeliančių vaistų. Padidėjusio jautrumo reakcijas į NVNU gali sukelti per imunologinius (dalyvaujant specifiniams IgE ir T limfocitams) ir neimunologinius (dėl COX-1 slopinimo) mechanizmus. Vaikams NVNU sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos dažniausiai pasireiškia odos simptomais, labai būdinga izoliuota veido angioedema. Be to, NVNU yra vieni dažniausių vaistų, sukeliančių anafilaksiją. Vaikų NVNU sukeltoms padidėjusio jautrumo reakcijoms apibūdinti siūloma naudoti kitokią klasifikaciją nei suaugusiųjų. Įsijautrinimui NVNU patvirtinti pagrindinis tyrimo metodas yra POM. Jis padeda parinkti ir tinkamiausią alternatyvų NVNU.

Neringa Stirbienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Vaikų ligų klinika

LITERATŪRA

1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69:420–37.
2. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001;56:813–24.
3. Kidon M, Blanca-Lopez N, Gomes E, et al. EAACI/ENDA Position Paper: Diagnosis and management of hypersensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:469–80.
4. Cavkaytar O, du Toit G, Caimmi D. Characteristics of NSAID-induced hypersensitivity reactions in childhood. Pediatr allergy Immunol. 2019;30:25–35.
5. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, et al. Drug hypersensitivity in children: Report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2016;71:149–61.
6. Blanca-Lopez N, Cornejo-Garcia JA, Plaza-Seron MC, et al. Hypersensitivity to Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Children and Adolescents: Cross-Intolerance Reactions. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25:259–69.
7. Capriles-Behrens E, Caplin J, Sanchez-Borges M. NSAID facial angioedema in a selected pediatric atopic population. J Investig Allergol Clin Immunol. 2000;10:277–9.
8. Makowska JS, Burney P, Jarvis D, et al. Respiratory hypersensitivity reactions to NSAIDs in Europe: the global allergy and asthma network (GA(2) LEN) survey. Allergy. 2016;71:1603–11.
9. Mori F, Atanaskovic-Markovic M, Blanca-Lopez N, et al. A Multicenter Retrospective Study on Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Children: A Report from the European Network on Drug Allergy (ENDA) Group. J allergy Clin Immunol Pract. 2019;
10. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ. 2004;328:434.
11. Yilmaz O, Ertoy Karagol IH, Bakirtas A, et al. Challenge-proven nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in children. Allergy. 2013;68:1555–61.
12. Eser Simsek I, Cogurlu MT, Aydogan M. Two approaches for diagnosis of nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in children. Ann allergy, asthma Immunol. 2019;123:389–93.
13. Arikoglu T, Aslan G, Yildirim DD, Batmaz SB, Kuyucu S. Discrepancies in the diagnosis and classification of nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity reactions in children. Allergol Int. 2017;66:418–24.
14. Alves C, Romeira AM, Abreu C, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in children. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45:40–7.
15. Guvenir H, Dibek Misirlioglu E, Capanoglu M, et al. The Frequency of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity in Children with Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176:26–32.
16. Topal E, Celiksoy MH, Catal F, Gamze Sayan Y, Sancak R. The value of the clinical history for the diagnosis of immediate nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity and safe alternative drugs in children. Allergy asthma Proc. 2016;37:57–63.
17. Blanca-López N, Cornejo-García JA, et al. Hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children and adolescents: Selective reactions. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25:385–95.
18. Atanaskovic-Markovic M, Gomes E, Cernadas JR, et al. Diagnosis and management of drug-induced anaphylaxis in children: An EAACI position paper. Pediatr allergy Immunol. 2019;30:269–76.
19. Aun MV, Kalil J, Giavina-Bianchi P. Drug-Induced Anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37:629–41.
20. Gabrielli S, Clarke AE, Eisman H, et al. Disparities in rate, triggers, and management in pediatric and adult cases of suspected drug-induced anaphylaxis in Canada: Immun Inflamm Dis. 2018;6:3–12.
21. Simons FER, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, et al. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015;8:32.
22. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: Guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014;69:1026–45.
23. Simons FER, Ardusso LRF, Bil MB, et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidelines: Summary. J Allergy Clin Immunol. 2011;127.
24. Simons FER, Sampson HA. Anaphylaxis: Unique aspects of clinical diagnosis and management in infants (birth to age 2 years). J Allergy Clin Immunol. 2015;135:1125–31.
25. Xing Y, Zhang H, Sun S, et al. Clinical features and treatment of pediatric patients with drug-induced anaphylaxis: a study based on pharmacovigilance data. Eur J Pediatr. 2018;177:145–54.
26. Goh SH, Soh JY, Loh W, et al. Cause and Clinical Presentation of Anaphylaxis in Singapore: From Infancy to Old Age. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175:91–8.
27. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS. Epidemiology of anaphylaxis among children and adolescents enrolled in a health maintenance organization. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:536–42.
28. Decker WW, Campbell RL, Manivannan V, Luke A, St Sauver JL, Weaver A, et al. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:1161–5.
29. Motosue MS, Bellolio MF, Van Houten HK, Shah ND, Campbell RL. Risk factors for severe anaphylaxis in the United States. Ann allergy, asthma Immunol. 2017;119:356-361.e2.
30. Qayoom S, Bisati S, Manzoor S, Sameem F, Khan K. Adverse cutaneous drug reactions–a clinico-demographic study in a tertiary care teaching hospital of the Kashmir Valley, India. Arch Iran Med. 2015;18:228–33.
31. Lutfeali S, Khan DA. Pediatric Drug Allergies: Updates on Beta-Lactam, Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, and Chemotherapeutic Reactions. Pediatr Clin North Am. 2019;66:1035–51.
32. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68:1219–32.
33. Cousin M, Chiriac A, Molinari N, Demoly P, Caimmi D. Phenotypical characterization of children with hypersensitivity reactions to NSAIDs. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:743–8.
34. Guvenir H, Dibek Misirlioglu E, Vezir E, Toyran M, Ginis T, Civelek E, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity among children. Allergy asthma Proc. 2015;36:386–93.
35. Cavkaytar O, Arik Yilmaz E, Karaatmaca B, Buyuktiryaki B, Sackesen C, Sekerel BE, et al. Different Phenotypes of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Hypersensitivity during Childhood. Int Arch Allergy Immunol. 2015;167:211–21.
36. Doña I, Caubet JC, Brockow K, Doyle M, Moreno E, Terreehorst I, et al. An EAACI task force report: Recognising the potential of the primary care physician in the diagnosis and management of drug hypersensitivity. Clin Transl Allergy 2018;8.
37. Foong RXM, Logan K, Perkin MR, du Toit G. Lack of uniformity in the investigation and management of suspected β-lactam allergy in children. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:527–32.
38. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S126-37.
39. Caffarelli C, Franceschini F, Caimmi D, Mori F, Diaferio L, Di Mauro D, et al. SIAIP position paper: provocation challenge to antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs in children. Ital J Pediatr. 2018;44:147.
40. Blanca-Lopez N, Haroun-Diaz E, Ruano FJ, Perez-Alzate D, Somoza ML, Vazquez de la Torre Gaspar M, et al. Acetyl Salicylic Acid Challenge in Children with Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Differentiates Between Cross-Intolerant and Selective Responders. J allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1226–35.