Dr. Eglė Varanauskienė
LSMU MA Endokrinologijos klinika
Gliukozės homeostazė (organizmo gebėjimas palaikyti nuolatinę gliukozės koncentraciją kraujyje) yra sudėtingas procesas, priklausantis nuo daugelio veiksnių. Pastaruoju metu nustatyta, kad gliukozės homeostazę, t. y. gliukozės kontrolę, daugiausia lemia ne tik insulino, bet ir gliukagono sekrecija (maždaug vienodai – po 50 proc.). Insulinas ir gliukagonas vadinami hormonais antagonistais. Dabartinėje literatūroje skelbiami duomenys leidžia teigti, kad abu šie hormonai vienodai veikia gliukozės koncentraciją kraujyje.
2010–2011 metais pasirodė mokslinių publikacijų, skelbiančių, jog sergant 2 tipo cukriniu diabetu gliukagono kiekis reikšmingai padidėja (hiperglikemijai po valgio didelę įtaką turi nepakankama gliukagono supresija). Tyrimuose pastebėta, kad, skiriant gliukagono išsiskyrimą slopinančius veiksnius, reikšmingai pagerėja glikemijos kontrolė – gliukozės koncentracija sumažėja 1,5–2 mmol/l nestebint hipoglikemijos. Sergant 2 tipo CD, sutrinka ir insulino, ir gliukagono sekrecija. Gliukagonas dažnai slopinamas nepakankamai, o kartais galima net paradoksinė padidėjusi gliukagono sekrecija – dėl to dar labiau pablogėja glikemijos kontrolė, padidėja glikemijos po valgio svyravimai ir kyla didesnė širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo rizika. Todėl nuolat ieškoma naujų efektyvių vaistų sėkmingai glikemijos kontrolei užtikrinti.
Inkretinų efektas
Inkretinai – žarnyne išskiriami hormonai: GLP-1 (į gliukagoną panašus peptidas) ir nuo gliukozės (patenkamo maisto) priklausomas insulinotropinis peptidas (GIP). Stimuliuojant kasos insulino sekreciją pagal gliukozės koncentraciją kraujyje, gerėja glikemijos kontrolė. Be to, GLP-1 slopina gliukagono sekreciją ir taip mažina kepenų gliukozės gamybą.
Visi šie hormonai (ypač GLP-1) veikia kasos alfa ir beta ląsteles. Stimuliuodami beta ląsteles, hormonai insulino sekreciją skatina pagal gliukozės koncentraciją kraujyje, o veikdami alfa ląsteles slopina gliukagono sekreciją ir mažina kepenų gliukozės gamybą. Jeigu glikemija mažesnė, tai mažesnė ir insulino sekrecija: vadinasi, kasa neišsekinama, aktyviau slopinamas gliukagono išsiskyrimas, todėl mažėja kepenų gliukozės gamyba.Taigi vaistai, slopinantys gliukagono išsiskyrimą ir skatinantys insulino sekreciją, yra ženkliai efektyvesni – iš šios naujos vaistų grupės daug tikimasi gydant 2 tipo CD. Neatsitiktinai pastaruoju metu moksliniuose kongresuose itin daug dėmesio skiriama įvairiems GLP-1 agonistams, nuolat apžvelgiamai ir įvertinami įvairių tyrimų rezultatai. Ypač domimasi nauju GLP-1 agonistu liksisenatidu, kuris buvo lyginamas su kitais GLP-1 agonistais, vartojamais 2 tipo CD gydyti.
GLP-1 agonistų farmakologinė klasifikacija
Visi GLP-1 agonistai skiriami į dvi pagrindines grupes. Pirmajai priklauso agonistai, pagaminti GLP-1 pagrindu (liraglutidas, taspogliutidas, albiglutidas, kt.), antrajai – eksenatido pagrindu (eksenatidas, ilgo veikimo eksenatidas, liksisenatidas, kt.).
Lyginant grupes nustatyta:
- Insulino sekreciją, priklausomai nuo gliukozės, abi vaistų grupės veikia vienodai.
- Antrajai grupei priklausantys vaistai labiau veikia maisto evakuaciją iš skrandžio. Abiejų grupių vaistų svorį mažinantis poveikis panašus.
- Poveikis glikozilintam hemoglobinui – antrajai grupei priklausantys vaistai sumažina maždaug 1 proc., o pirmajai – apie 1,5 proc.
- Poveikis glikemijai nevalgius – glikemiją nevalgius geriau veikia pirmosios grupės preparatai.
- Poveikis glikemijai po valgio – glikemiją po valgio geriau veikia antrosios grupės vaistai.
- Poveikis ŠKL rizikos veiksniams – teigiamą įtaką daro abiejų grupių vaistai.
- Nepageidaujamas vaistų poveikis (pvz., pykinimą dažniau sukelia antrajai grupei priklausantys vaistai). Pankretitas išsivysto labai retais atvejais vartojant abiejų grupių vaistus. Yra duomenų, jog pirmajai grupei priklausantys vaistai dažniau sukelia skydliaukės vėžį.
Pagrindiniai vaistų skirtumai
Šių grupių vaistai skiriasi pusiniu skilimo periodu: eksenatidas – 2 val., liraglutidas – 12 val., liksisenatidas – 2–4 val., eksenatidas (ilgo poveikio) – 8–12 dienų ir albiglutidas – 5–8 dienos.
Liksisenatido veikimo mechanizmas atitinka kitų GLP-1 agonistų mechanizmą. Klinikinių tyrimų duomenimis, liksisenatidas efektyviai atkuria pirmą insulino sekrecijos fazę. Viename iš tyrimų, kuriame buvo lyginamas liksisenatidas su liraglutidu, nustatyta, kad glikemijos po valgio svyravimai yra mažesni vartojant liksisenatidą. Liksisenatido ekskrecija per inkstus, kai glomerulų filtracijos greitis – 30–50 ml/min. beveik nesiskyrė arba skyrėsi mažai. Esant ženkliam inkstų funkcijos nepakankamumui (GFG < 30 ml/min.), liksisenatido išsiskyrimas sumažėjo apie 30 proc. Pacientams, gydomiems 20 mg liksisenatido vieną kartą per dieną ir lygia greta dėl ŠKL vartojantiems varfariną, lizinoprilį, digoksiną, nepastebėta reikšmingų sąveikų, todėl dozės koreguoti nereikia. Vaistų panašumus ir trūkumus padės įvertinti klinikinių tyrimų rezultatai ir, žinoma, klinikinė praktika.
Derinys: bazinis insulinas ir GLP-1 agonistas
Įvertinus tyrimų duomenis, galima teigti, kad bazinis insulinas daugeliui pacientų tebėra svarbiausia gydymo priemonė. Jis efektyviausiai palaiko rekomenduojamą HbA1c koncentraciją pacientams, kuriems ji yra vidutinė arba didelė (≥ 8 proc.). Kita vertus, tam tikrų grupių pacientams gali būti naudingi GLP-1 agonistai: pavyzdžiui, tais atvejais, kai HbA1c koncentracija padidėjusi nedaug (< 8,0 proc.) ir/arba kai KMI yra didelis (> 35 kg/m²). Svarbu nepamiršti to, kad kai kurie pacientai gali netoleruoti šalutinio šių vaistų poveikio virškinamajam traktui.
Tikėtina, kad, gydant bazinio insulino ir GLP-1 deriniu, galima pasiekti gerų rezultatų, nes:
– šių vaistų veikimo mechanizmas yra skirtingas, todėl galimas sinerginis poveikis;
– GLP-1 (pvz., liksenatidas, eksenatidas) mažina glikemiją po valgio, o jo poveikį gali papildyti insulinas, kuris veikia gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius;
– šių dviejų klasių vaistų derinys gali būti palankus 2 tipo CD sergančių pacientų kūno masei. Gydant insulinu, kūno masė dažniausiai padidėja, tuo tarpu gali būti kad, vartojant vaistų derinį, ji nepakistų.
Šie aspektai itin aktualūs klinikinėje praktikoje. Tiek GLP-1, tiek bazinis insulinas yra efektyvūs, anksčiau insulino nevartojusiems pacientams, kurių glikemijos nepavyksta gerai kontroliuoti gydant geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais.
Lietuvos gydytojo žurnalas