Cukrinis diabeto gydymas, sergant širdies ir kraujagyslių ir inkstų ligomis (I)

Lina Zabulienė

Vilniaus Universitetas, Reumatologijos, traumatologijos-ortopedijos ir rekonstrukcinės chirurgijos klinika

Cukrinis diabetas sparčiai plinta, o jo sukeltos lėtinės mikrovaskulinės ir makrovaskulinės komplikacijos didina sergamumą, negalią ir trumpina gyvenimo trukmę [1, 2, 3]. Smulkiųjų kraujagyslių pažeidimas siejamas su hiperglikemija, o stambiųjų kraujagyslių aterosklerozę lemia lipidų ir hemostazės pakitimai, arterinė hipertenzija ir daugelis kitų žinomų veiksnių [4, 5, 6, 7]. Diabetu sergantiems pacientams ūmūs išeminiai sindromai (dėl vainikinių, miego ar kojų arterijų aterotrombotinių įvykių) yra 2–5 kartus dažnesni nei nesergantiems juo, tai lemia lytis, diabeto trukmė, metabolinė kontrolė, arterinio kraujo spaudimas, pilvinis nutukimas ir rūkymas [4]. Tyrimų duomenimis, sergančiųjų diabetu miokardo infarkto rizika yra tokia pati didelė kaip ir nesergančių diabetu asmenų, jau persirgusių miokardo infarktą [8]. Nustatyta, kad siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų pavojų sergantiesiems diabetu, būtina griežta glikemijos kontrolė ir visų žinomų rizikos veiksnių šalinimas. Jungtinės Karalystės prospektyvinis diabeto tyrimas (angl. – United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) parodė, kad nutukusiems sergantiems antrojo tipo diabetu asmenims, vartojusiems metforminą, rizika susirgti miokardo infarktu buvo mažesnė nei vartojusiems sulfanilkarbamidus ar insuliną, tad ir pirmo pasirinkimo vaistas turėtų būti metforminas [9].

Metformino veikimo ypatumai

Antrojo tipo cukrinis diabetas metforminu gydomas daugiau nei 50 metų, tačiau kai kurie šio vaisto molekulinio veikimo mechanizmai iki šiol dar nėra gerai suprasti. Nustatyta, kad gydant metforminu gliukozės kiekis kraujyje sumažėja, nes mažėja atsparumas insulinui kepenyse (slopinama gliukoneogenezė), geriau įsisavinama gliukozė raumenyse ir gerėja insulino jungimasis prie insulino receptorių, didėjant insulino receptorių fosforilinimui ir tirozinkinazės aktyvumui  [10,11].  Metforminas aktyvuoja AMF-aktyvuotą proteinkinazę ir taip slopina gliukozės gamybą kepenyse, gerina jautrumą insulinui ir gliukozės įsisavinimą raumenyse, taip pat skatina ir riebiųjų rūgščių oksidaciją [12, 13]. Tyrimų duomenimis, metforminas gali didinti inkretinų (į gliukagoną panašaus peptido, GLP-1) kiekį, mažina skrandžio išsituštinimą, gerina suvalgytos gliukozės toleravimą [14; 15] ir gali slopinti net dipeptidilpeptidazę-4 (DPP-4) [16]. Žinoma, kad metforminas keičia tulžies rūgščių apykaitą, t. y. slopina jų absorbciją (aktyvų transportą) klubinėje žarnoje, todėl gali rastis virškinamojo trakto reiškiniai, tuo pačiu mažėja ir lipidų kiekis kraujyje, be to, tulžies rūgštys gali stimuliuoti GLP-1 atsipalaidavimą L- ląstelėse, todėl netiesiogiai didėja GLP-1 kiekis [17; 18].  Pastebėta, kad metforminas veikia amiloido susidarymą ir taip netiesiogiai mažina progresuojantį kasos beta-ląstelių netekimą, sergant diabetu [19].

Vartojant vidutinę metformino dozę (500–1500 mg), jis įsisavinimas 50–60 proc. [20,  21], nesijungia su baltymais, daugiausia kaupiasi plonosios žarnos sienelėje, organizme nėra metabolizuojamas ir nepakitęs išsiskiria dėl glomerulių filtracijos ir tubulinės sekrecijos. Sutrikus inkstų funkcijai metformino išskyrimas lėtėja ir galėtų lemti jo kaupimąsi ir laktatinės acidozės pavojų, tačiau pastarųjų metų tyrimai šį pavojų paneigia [21, 22, 23, 24, 25].

Širdies ir kraujagyslių ligų rizika ir diabetas

Atsparumas insulinui yra pagrindinė metabolinio sindromo grandis ir dažnai susijęs su hipertenzija, pilviniu nutukimu, sumažėjusia inkstų veikla ir aterogenine dislipidemija, kraujagyslių endotelio disfunkcija, sutrikusia insulino lemiama vazorelaksacija ir padidėjusia kraujagyslių rezistencija ir greitesne aterosklerozės raida [26, 27, 28, 29, 30]. Riebalinio audinio sankaupos pilvo ertmėje lemia atsparumą insulinui ir surado sąlygas metabolinio sindromo (pastaruoju metu vadinamo kardiorenaliniu metaboliniu sindromu) raidai, todėl sumažėjus šioms sankaupoms mažėtų atsparumas insulinui, širdies ir kraujagyslių, inkstų ligų pavojus [26, 27]. Padidėjus laisvųjų rūgščių kiekiui ne tik mažėja jautrumas insulinui, bet didėja ir labai mažo tankio lipoproteinų gamyba ir sekrecija [27]. Padidėjęs triacilglicerolių kiekis slopina apolipoproteino B skylimą kepenyse, todėl kaupiasi mažo tankio lipoproteinų dalelės [27, 28, 29].

Sergantiesiems cukriniu diabetu ir turintiems antsvorį gydymo metforminu nauda yra neabejotina, be to, vartojant metforminą neauga svoris ir nebūna hipoglikemijų [21, 30]. Gydant  metforminu nutukusias policistinių kiaušidžių sindromu sergančias moterims, kurios buvo sumažėja bendro ir pilvinio riebalinio audinio kiekis [31].

UKPDS 35 tyrimo duomenimis, širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ir visų mirties priežasčių dažnis glaudžiai siejasi su glikemija, o sumažėjus 1 proc. glikozilinto hemoglobino A1c (Hb A1c) ir šių padarinių dažnis mažėja, o gydymas metforminu yra ypač veiksmingas dėl papildomo apsauginio poveikio širdies ir kraujagyslių ligoms [25]. Nustatyta, kad metforminas apsaugo kraujagysles įvairiais būdais – veikdamas lipidus, uždegimą, hemostazę, endotelį ir trombocitų funkciją, kraujagyslių sienelės pakitimus, aktyvuodamas AMF-aktyvuotą proteinkinazę ir kt. [21, 32, 33].

Atlikus įvairių tyrimų metaanalizę paaiškėjo, kad gydant metforminu mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio kiekis sumažėja daugiau nei vartojant kitus vaistus: tiazolidinedionus (pioglitazoną) (vidutinis skirtumas 0,37 mmol/l), sulfanilkarbamidus (vidutinis skirtumas 0,26 mmol/l) ar dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius (vidutinis skirtumas – 0,15 mmol/l) [34].  Be to, vartojant metforminą ir triacilglicerolių (TG) kiekis mažėja daugiau nei vartojant sulfanilkarbamidus (vidutinis skirtumas 0,1 mmol/l), tačiau pioglitazonas TG mažina daugiau nei metforminas (vidutinis skirtumas 0,31 mmol/l) [34].

Diabetu sergantiems pacientams, ypač turintiems atsparumą insulinui, didėja ir širdies nepakankamumo rizika [36], dėl hipertenzinių, miopatinių ir išeminių pokyčių miokarde. JAV mokslininkų atliktas tyrimas parodė, kad net penktadalis pacientų, kuriems pirmą kartą nustatomas širdies nepakankamumas, serga ir cukriniu diabetu, o diabeto dažnis auga apie 3,8 proc. per metus  [35]. Tarp hospitalizuotų dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo pacientų diabetas yra dar dažnesnis (apie 44 proc.) [36]. Tyrimų duomenimis pacientams, turintiems širdies nepakankamumą ir sergantiems diabetu, mirtingumo rizika didesnė nei nesergantiems diabetu [35; 37].

Diabetinei kardiomiopatijai būdinga miokardo fibrozė, sistolinė ir diastolinė disfunkcija, širdies autonominė neuropatija ir smulkiųjų kraujagyslių liga [38, 39, 40]. Diastolinė disfunkcija, sergant diabetu, siejasi su sumažėjusiu intraląstelinio jonizuoto kalcio šalinimu iš kardiomiocitų po sistolės [39, 40]. Gydant metforminu diabetu sergančias peles šie funkciniai širdies pokyčiai atsistato [40, 41, 42], galbūt dėl didesnio nuo tirozinkinazės priklausomo jonizuoto kalcio šalinimo po sistolės [40]. Įrodyta, kad šis apsauginis metformino poveikis nepriklauso nuo insulino. Be to, gydant metforminu hipertenziją turinčias peles jų širdies susitraukimų dažnis retėja daugiau nei gydant placebo (manoma, kad dėl simpatinę nervų sistemą slopinančio poveikis) [42].

Penkių stebėjimo tyrimų rezultatų apžvalga parodė, kad vartoti metforminą sergant širdies nepakankamumu yra saugiau nei sulfanilkarbamidus [34].  Įvertinus 16 (5 randomizuotų ir 11 stebėjimo) tyrimų rezultatus, paaiškėjo, kad monoterapija metforminu siejosi su mažesniu bendru mirtingumu, sergamumu ir mirtingumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų nei monoterapija sulfanilkarbamidais [34]. Nustatyta, kad metforminas yra saugus diabetu sergantiems ir turintiems širdies nepakankamumą pacientams ir siejasi su mažesniu sergamumo ir mirtingumo dažniu nei vartojant kitus vaistus diabetui gydyti [43, 44, 45].

Inkstų veikla ir cukrinis diabetas

Metforminas šalinamas su šlapimu, todėl kartais būkštaujama, ar sumažėjusi inkstų veikla gali lemti toksinį metformino kiekį [46, 47]. Dauguma gydytojų nutraukia metformino skyrimą, jei kreatinino kiekis yra didesnis nei 124 mkmol/l moterims ir didesnis nei 133 mkmol/l vyrams [47]. Nustatyta, kad metforminas slopindamas gliukoneogenezę, nekeičia laktato apykaitos ar oksidacijos, todėl laktato kiekis kraujyje nedidėja [48, 49, 50]. Cochrane duomenų bazės analizė parodė, kad metforminas susijęs su laktatine acidoze (kraujo pH yra mažesnis nei 7,37 ir (ar) laktato kiekis plazmoje didesnis nei 4 mmol/l) tik tuomet, jei yra lydinčios būklės – hipotenzija, hipoksemija, ūmus inkstų nepakankamumas ar cirozė [48, 49], o laktatinės acidozės dažnis svyruoja nuo 1 iki 16,7 atvejų 100 000 pacientų metų [51, 52].

Prancūzijos mokslininkai nustatė, kad vyresnių (70–88 metų amžiaus) asmenų metformino šalinimas, esant normaliai inkstų veiklai (glomerulių filtracijos greitis (GFG) didesnis nei 60 ml/min/1,73 m²) ar esant lengvo laipsnio inkstų veiklos nepakankamumui (GFG yra 60–30 ml/min/1,73 m²)  nesiskiria [53]. Kitas JAV mokslininkų 1995 m. atliktas tyrimas aptiko, kad metformino šalinimas per inkstus vyresniems asmenims gali sumažėti 35–40 proc., esant lengvo laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumui – 23–33 proc., o esant vidutinio ir sunkaus laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumui – 74–78 proc. [54]. Pagal Jungtinės Karalystės Nacionalinio sveikatos ir klinikinės kompetencijos instituto (angl. – National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) nuorodas rekomenduojama metformino dozę mažinti, jei GFG yra mažesnis nei 45 ml/min/1,73 m² ar yra ūmaus inkstų nepakankamumo rizika, ir tik esant mažesniam nei 30 ml/min/1,73 m² GFG nutraukti gydymą metforminu (1 lentelė)[47, 55].

1 lentelė. Metformino dozės keitimas, pagal inkstų veiklą

eGFG (ml/min/1,73 m²)

Rekomenduojama metformino dozė

Proc. nuo maksimalios metformino dozės

≥ 90

2500 mg/dieną

100

≥ 60

2000 mg/dieną

80

≥ 45

1000 mg/dieną

40

≥ 30

500 mg/dieną

20

<30

0

0

 

Dėl įvairiapusio veikimo mažinant glikemiją, metabolinius ir kitus širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius, metforminas išlieka pirmo pasirinkimo vaistas, tiek pradėjus diabeto gydymą, tiek ir vėliau derinant jį su kitais vaistais, veikiančiais skirtingas diabeto patogenezės grandis ir yra saugus pacientams, turintiems širdies nepakankamumą ar lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumą.

Literatūra:

  1. Saydah SH, Miret M, Sung J, Varas C, Gause D, Brancati FL: Postchallenge hyperglycemia and mortality in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care  2001;24:1397–402.
  2. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Sorensen SW, Williamson DF. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA 2003;290(14):1884-90.
  3. International Diabetes Federation. Diabetes atlas, fourth ed., Brussels: International Diabetes Federation; 2009.
  4. Baumgartl HJ, Standl E. The atherosclerotic process and its exacerbation by diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109 Suppl 2:S487-92.
  5. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287(19):2570-81.
  6. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect of intensive diabetes management on cardiovascular events and risk factors in the diabetes control and complications trial. Am J Cardiol 1995, 75:894–903.
  7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:837–53.
  8. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339(4):229–34.
  9. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet1998;352: 854–65.
  10. Scarpello JH, Howlett HC. Metformin therapy and clinical uses. Diab Vasc Dis Res 2008;5:157–67.
  11. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574–9
  12. Andujar-Plata P, Pi-Sunyer X, Laferrere B. Metformin effects revisited Diabetes Res Clin Pract 2012;95(1):1–9.
  13. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol 2010;6:457–70.
  14. Maida A, Lamont BJ, Cao X, Drucker DJ. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-α in mice. Diabetologia 2011;54(2):339-49.
  15. Cho YM, Kieffer TJ. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitiser. Diabetologia 2011;54(2):219–22.
  16. Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, Ardill J, O’Harte FP, Flatt PR, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in type 2 diabetes. Diabet Med 2005;22:654–7.
  17. Carter D, Howlett HC, Wiernsperger NF, Bailey CJ. Differential effects of metformin on bile salt absorption from the jejunum and ileum. Diabetes Obes Metab 2003;5:120–5.
  18. Thomas C, Gioiello A, Noriega,  Strehle A, Oury J, Rizzo G, et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009; 10:167–77.
  19. Hull RL, Shen ZP, Watts MR, Kodama K, Carr DB, Utzschneider KM, et al. Long-term treatment with rosiglitazone and metformin reduces the extent of, but does not prevent, islet amyloid deposition in mice expressing the gene for human islet amyloid polypeptide. Diabetes 2005;54:2235–44.
  20. Scheen AJ: Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 359–71.
  21. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002; 137: 25–33.
  22. Vasisht KP, Chen SC, Peng Y, Bakris GL. Limitations of metformin use in patients with kidney disease: are they warranted? Diabetes Obes Metab 2010; 12: 1079–83.
  23. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25:CD002967
  24. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycemia: a nested case-control analysis. Diabetes Care 2008; 31: 2086–91.
  25. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–12.
  26. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713–8.
  27. Sowers JR, Whaley-Connell A, Hayden MR. The role of overweight and obesity in the cardiorenal syndrome. Cardiorenal Med 2011; 1: 5–12.
  28. Sowers JR. Obesity and cardiovascular disease. Clin Chem 1998; 44: 1821–5.
  29. Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 1999; 84: 28J–32J.
  30. Kirpichnikov D, Sowers JR. Diabetes mellitus and diabetes-associated vascular disease. Trends Endocrinol Metab 2001; 12: 225–30.
  31. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, Vicennati V, Gagliardi L, Colitta D, et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution,and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2767–74.
  32. Wiernsperger NF. 50 years later: is metformin a vascular drug with antidiabetic properties? Br J Diabetes Vasc Dis2007;7:204-10.
  33. Gundewar S, Calvert JW, Jha S, Toedt-Pingel I, Ji SY, Nunez D, et al. Activation of AMPactivated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure. Circ Res 2009;104:403–11.
  34. Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2012;156(3):218–231.
  35. From AM, Leibson CL, Bursi F, Redfield MM, Weston SA, Jacobsen SJ, et al. Diabetes in heart failure: prevalence and impact on outcome in the population.  Am J Med 2006;119(7):591-9.
  36. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005;149:209 –16.
  37. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, Ostergren J, Michelson EL, Young JB, et al. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008;29:1377–85.
  38. Fiordaliso F, Li B, Latini R, Sonnenblick EH, Anversa P, Leri A, et al. Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats in angiotensin II-dependent. Lab Invest 2000; 80: 513–57.
  39. Ren J, Davidoff AJ. Diabetes rapidly induces contractile dysfunctions in isolated ventricular myocytes. Am J Physiol 1997; 272:H148–H158.
  40. Ren J, Dominguez LJ, Sowers JR, Davidoff AJ. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca 2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes 1999; 48: 2059–65.
  41. Ren J, Sowers JR, Walsh MF, Brown RA. Reduced contractile response to insulin and IGF-I in ventricular myocytes from genetically obese Zucker rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279:H1708–H1714.
  42. Muntzel MS, Hamidou I, Barrett S:. Metformin attenuates salt-induced hypertension in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999; 33: 1135–40.
  43. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005;28:2345–51.
  44. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, Havranek EP, Foody JM, Krumholz HM. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005;111: 583–90.
  45. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Metformin use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart failure. Circ Heart Fail 2011;4(1):53–8.
  46. Mani MK: Metformin in renal failure – weigh the evidence. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2287–8.

47.   Klachko D, Whaley-Connell A. Use of Metformin in Patients with Kidney and Cardiovascular Diseases. Cardiorenal Med 2011;1(2):87-95.

  1. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010; 4:CD002967.
  2. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1:CD002967.
  3. Bando K, Ochiai S, Kunimatsu T, Deguchi J, Kimura J, Funabashi H, et al. Comparison of potential risks of lactic acidosis induction by biguanides in rats. Regul Toxicol Pharmacol 2010; 58: 155–60.
  4. Tahrani AA, Varughese GI, Scarpello JH, Hanna FW. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? BMJ 2007; 335: 508–12.
  5. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2:CD002967.
  6. Lalau JD, Vermersch A, Hary L, Andrejak M, Isnard F, Quichaud J. Type 2 diabetes in the elderly: an assessment of metformin (metformin in the elderly). Intl J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329–32.
  7. Sambol NC, Chiang J, Lin ET, Goodman AM, Liu CY, Benet LZ, et al. Kidney function and age are both predictors of pharmacokinetics of metformin. J Clin Pharmacol 1995; 35: 1094–102.
  8. National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE Clinical Guidelines CG87 (May 2009): Type 2 diabetes – newer agents (partial update of CG66) (http://www.nice.org.uk/CG87).