Arterinės hipertenzijos gydymas 2012 m. – optimalūs vaistų deriniai

Arterinė hipertenzija – viena labiausiai paplitusių lėtinių ligų, kuria vien JAV serga beveik 1 iš 3 suaugusiųjų (≥ 65 mln. asmenų), o visame pasaulyje apie 1 milijardą. Per pastaruosius 30 metų žinios apie arterinę hipertenziją (AH) ir veiksmingesnė ligos kontrolė padėjo gerokai sumažinti komplikacijų bei mirštamumą, nulemtą padidėjusio kraujospūdžio (AKS), bet sergamumas padidėjo. Apie 40–70 proc. sergančių AH asmenų Europoje bei JAV vis dar nepavyksta pasiekti tikslinio AKS < 140/90 mm Hg, nepaisant galimybės gydyti įvairiais antihipertenziniais vaistais.

Ekspertai užsimena, jog 2013 m. sulauksime naujų EKD/EHD Arterinės hipertenzijos diagnostikos ir gydymo gairių, tačiau šiuo metu kasdienėje klinikinėje praktikoje turime remtis 2009 m. priimta nauja AH diagnostikos ir gydymo gairių redakcija bei po šio dokumento priėmimo paskelbtų studijų, metaanalizių duomenimis.

Neseniai atlikta placebu kontroliuojamų tyrimų metaanalizė, kurioje buvo vertinamas monoterapijos antihipertenziniais vaistais (neišskiriant vaistų pagal grupes) poveikis. Jos duomenimis, gydant vienu antihipertenziniu vaistu sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai 9,1 mm Hg, diastolinis – 5,5 mm Hg (koreguota pagal placebą). Kita vertus, atsakas į gydymą gali būti įvairus: nuo AKS sumažėjimo 20–30 mm Hg iki visiško atsako nebuvimo ar net nedidelio kraujospūdžio padidėjimo. Antrasis veiksnys, nuo kurio priklauso monoterapijos poveikis, – refleksinė reakcija į mažėjantį kraujospūdį. Kraštutiniais atvejais dėl refleksinio atsako kraujospūdis gali iš vis nesumažėti.

Taigi normalizuoti kraujospūdį gydant vienu vaistu pavyksta retai. Ko reikėtų imtis, jeigu pacientą gydant vienu antihipertenziniu vaistu keletą savaičių nepavyksta pasiekti tikslinio AKS? Didinti vaisto dozę, pakeisti vaistą ar skirti vaistų derinį?

TAKTIKA NEVEIKSMINGOS MONOTERAPIJOS ATVEJAIS

Vaisto dozės didinimas

Didinti vaisto dozę tikslinga tik tais atvejais, kai didesnės vaisto dozės efektyvumas yra įrodytas, didesnė vaisto dozė yra efektyvesnė už mažesnę ir tokio gydymo kaina nėra per didelė. Deja, daugelio antihipertenzinių vaistų dozės ir atsako kreivė gana žema, ypač RAAS veikiančių vaistų: padvigubinus jų dozę, poveikis AKS yra minimalus. Priešingai, padidinus KKB, pavyzdžiui, amlodipino, dozę nuo 5 mg iki 10 mg galima labiau sumažinti kraujospūdį, tačiau nuo dozės priklauso ir kulkšnių edemos dažnumas – ją didinant edemos atvejų daugėja. Tyrimai rodo, kad, gydant dviejų skirtingų klasių antihipertenzinių vaistų deriniu, poveikis būna net apie 5 kartus stipresnis nei padvigubintos vieno vaisto dozės. Taigi tikimybė pasiekti reikiamą AKS dydį, gydant vaistų deriniu, yra keletą kartų didesnė negu didinant vieno vaisto dozę. Efektyvumo požiūriu gydymas vaistų deriniu yra pranašesnis už monoterapiją.

Vaisto pakeitimas

Spręsti dėl antihipertenzinio vaisto pakeitimo reikėtų tik tuo atveju, jeigu maksimalia terapine doze vartojamas vaistas nėra efektyvus arba pasireiškia nepageidaujamas poveikis. Laimei, daugelis šiuolaikinių antihipertenzinių vaistų yra gerai toleruojami ir retai sukelia sunkių nepageidaujamų reiškinių. Visgi, prieš keičiant vaistą, galima pamėginti prie jo pridėti dar vieną vaistą, galintį paskatinti pirmojo antihipertenzinį poveikį. Pavyzdžiui, pacientui, nesėkmingai gydomam RAAS blokatoriumi, papildomai skyrus tiazidinį diuretiką, galima sustiprinti renino angiotenzino sistemos stimuliaciją – abu vaistai papildys vienas kito antihipertenzinį poveikį.

Gydymas vaistų deriniu

Vaistų derinimo prasmė

Paaiškinti, kodėl hipertenzijai gydyti naudingi vaistų deriniai, nesudėtinga. Pirmiausia, derinami vaistai veikia skirtingas fiziologines sistemas, todėl gydant deriniu ligonius, kurių fenotipas nežinomas, poveikis dviem sistemoms (arba daugiau) gali būti efektyvesnis negu monoterapijos. Antra, skiriant vaistų derinį, siekiama blokuoti kompensacinius kraujospūdžio reguliavimo mechanizmus, kurie suaktyvėja pakitus kraujospūdžiui.

Trečia, hipertenzija sergančių asmenų grupei priskiriami įvairų kraujospūdį turintys asmenys. Vidutinio sunkumo bei sunkia hipertenzija sergantys pacientai, kurių sistolinis AKS > 160 mm Hg ir/ar diastolinis AKS > 100 mm Hg, sudaro 10–15 proc. visų hipertenzija sergančių asmenų. Širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų rizika šiems pacientams daug didesnė: kaskart sistoliniam kraujospūdžiui padidėjus 20 mm Hg, ji padvigubėja.

2009 m. Europos gairių naujausioje redakcijoje rekomenduojama gydymą dviem vaistais pradėti tada, kai sistolinis kraujospūdis daugiau nei 20 mm Hg, o diastolinis – daugiau nei 10 mm Hg didesnis už tikslinį. Be to, gydymą vaistų deriniais siūloma pradėti sergantiems lengvesne hipertenzija, bet turintiems daug rizikos veiksnių: organų taikinių pažeidimą, cukrinį diabetą, inkstų arba gretutinių širdies ir kraujagyslių ligų.

Neišvengiamai susirūpinimą kelia tai, kad, pradėjus gydymą daugiau negu vienu vaistu, kraujospūdis gali sumažėti per smarkiai ir padidėti išeminės širdies ligos rizika. Hipertenzijos gydymo tyrimų analizė rodo, kad ryšiui tarp AKS ir išeminės širdies ligos komplikacijų būdinga J formos kreivė, bet, manoma, tai būdinga tik didelės rizikos asmenims, taip pat sergantiems išemine širdies liga, mat per daug sumažėjus kraujospūdžiui gali pablogėti vainikinių arterijų perfuzija. Nekomplikuota hipertenzija sergantys asmenys mažesnį kraujospūdį toleruoja gerai. Pavyzdžiui, kai kurių Systolic Hypertension in the Elderly tyrime dalyvavusių asmenų diastolinis kraujospūdis sumažėjo iki 60 mm Hg. Dabar vykdomuose tyrimuose vertinamas pradinio hipertenzijos gydymo vienu vaistu bei vaistų deriniu poveikis, taigi jie padės atsakyti į klausimus, susijusius su tokios gydymo taktikos saugumu.

Ketvirta, žinoma, kad vaistų deriniu gydomiems pacientams AKS per parą svyruoja mažiau nei gydomiems vienu vaistu. Išsami kelių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų tyrimų analizė rodo, kad didelė AKS svyravimo amplitudė buvo susijusi su didesne insulto ir miokardo infarkto rizika, nepriklausomai nuo vidutinio kraujospūdžio. Efektyviausiai AKS svyravimo amplitudę bei insulto riziką mažino KKB ir diuretikai. Priešingai, beta adrenoblokatoriai AKS svyravimo amplitudę padidino (nustatyta dozės ir poveikio priklausomybė), be to, jų efektyvūs apsaugant nuo insulto buvo mažiausias. Papildomai skyrus KKB arba RAAS blokatorių (kiek mažiau), sistolinio kraujospūdžio svyravimo amplitudė sumažėja, o tai stiprus argumentas gydymą pradėti vaistų deriniais.

Rekomenduojami vaistų deriniai

RAAS blokatoriai ir kalcio kanalų blokatoriai

Gerai žinoma, kad vartojant KKB kartu su AKFI, ARB arba TRI pasireiškia papildomas antihipertenzinis poveikis. Gydant vienu KKB dažnas nuo dozės priklausomas nepageidaujamas KKB poveikis – periferinė edema. Pridėjus RAAS blokatorių, nepageidaujamas poveikis susilpnėja. Neseniai atlikta metaanalizė rodo, kad AKFI kiek efektyviau už ARB sumažina KKB skatinamą periferinę edemą. ACCOMPLISH duomenimis, AKFI (benazaprilio) ir KKB (amlodipino) derinys pagal sveikatos sutrikimų ir mirtingumo rodiklių sumažėjimą yra efektyvesnis už to paties AKFI ir hidrochlorotiazido derinį. Panašūs rezultatai gauti gydant ir ARB, ir AKFI, nors, manoma, AKFI labiau apsaugo nuo širdies komplikacijų, o ARB – nuo insulto.

INVEST (angl. International Verapamil/Trandolapril Study) tyrime palyginti „naujieji“ ir „senieji“ vaistai: vienos grupės tiriamieji vartojo nedihidropiridininį KKB verapamilį, su kuriuo papildomai galėjo būti skiriama trandolaprilio, kitos – atenololį su papildomu hidrochlorotiazidu. Tyrime iš viso dalyvavo 22 576 hipertenzija sergantys pacientai, kuriems buvo nustatyta išeminė širdies liga. Tyrimas truko vidutiniškai 2,7 metus. Pagal vertinamuosius ŠKL kriterijus grupių rezultatai buvo panašūs, manoma dėl to, kad beta adrenoblokatoriai, kaip žinia, palankiai veikia išeminės ligos atvejais.

Angiotenzino receptorių blokatoriai ir kalcio kanalų blokatoriai

Gydymas sudėtiniu ARB ir KKB vaistu turi nemažai pranašumų (1 lentelė). Dvejopas veikimo mechanizmas galėtų garantuoti greitą ir sudėtinį AKS mažinantį poveikį, nes blokuojami du esminiai AKS reguliavimo veiksniai. ARB veikia RAAS blokuodami 1 tipo angiotenzino II (AT₁) receptorius ir taip skatindami vazodilataciją, natrio ir vandens išsiskyrimą bei mažindami simpatinės nervų sistemos (SNS) aktyvumą. KKB stimuliuoja periferinę vazodilataciją blokuodami kalcio kanalus kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Veikimas per abu šiuos svarbius mechanizmus turi ryškių pranašumų neutralizuojant priešingai veikiančias sistemas.

ARB ir KKB derinys veiksmingai sumažina AKS ir kartu sergamumą ŠKL ir mirštamumą nuo jų. Be to, ir ARB, ir KKB yra siejami su papildomu apsauginiu poveikiu, nesusijusiu su AKS kontrole. Pavyzdžiui, ARB ir KKB turi antisklerozinių savybių, kurios medijuojamos per skirtingus mechanizmus. Atlikus studiją su negydyta AH sergančiais pacientais nustatyta, jog amlodipinas suminkštino arterijų sieneles, nes sumažėjo AKS paros svyravimai, tuo tarpu valsartanas įtakos AKS paros svyravimams neturėjo, bet arterijų sieneles suminkštino panašiai, matyt, dėl pleotropinio poveikio. Yra duomenų, kad ilgo veikimo KKB skatina regresuoti kairiojo skilvelio hipertrofiją, o ARB mažina kraujagyslių fibrozę ir neleidžia blogėti inkstų funkcijai. Be to, valsartanas statistiškai reikšmingai mažina cukrinio diabeto išsivystymo riziką, tuo tarpu KKB amlodipinas pasižymi antiangininiu bei neutraliu poveikiu glikemijos ir lipidų apykaitai. Nors antiangininis poveikis nėra būdingas išskirtinai tik KKB (panašiai veikia ir beta adrenoblokatoriai), įvairios palankios ARB ir KKB savybės – rimtas pagrindas derinti šių dviejų klasių vaistus.

Iš gydymo dvejopo veikimo vaistu galima tikėtis ne tik didesnio veiksmingumo, bet ir geresnio saugumo ir toleravimo. ARB turi savybę mažinti KKB sukeliamus nepageidaujamus reiškinius. Pavyzdžiui, su KKB siejama periferinė edema kyla dėl šių vaistų neproporcingo vazodilatacinio poveikio, kurį gali nuslopinti ARB, skatinantys tolygesnį arterijų ir venų plėtimąsi. Be to, kadangi padidėja tikimybė AKS suvaldyti nedidinant vaistų dozių, galima iki minimumo sumažinti su didelėmis KKB dozėmis siejamų nepageidaujamų reiškinių riziką.

VALUE, PROBE ir kiti klinikiniai tyrimai rodo, kad amlodipino ir valsartano sudėtinis vaistas efektyviau sumažina AKS lengva ir vidutinio sunkumo AH sergantiems pacientams, palyginti su monoterapija amlodipinu ar valsartanu, o periferinė edema pasireiškia rečiau. Iki 90 proc. pacientų, gydomų šiuo vaistu, pavyksta pasiekti gerų rezultatų per 8 gydymo savaites. AKS smarkiai sumažėja ir tiems pacientams, kuriems vienu vaistu jo kontroliuoti nepavyko. Be to, amlodipino ir valsartano sudėtinis vaistas yra gerai toleruojamas.

RAAS blokatoriai ir diuretikai

Daug tyrimų rodo, kad tiazidiniai diuretikai, vartojami su AKFI, ARB arba TRI, pasižymi papildomu antihipertenziniu poveikiu. Mažindami intravaskulinio skysčio tūrį, diuretikai aktyvina RAAS, kuri sukelia vazokonstrikciją ir natrio bei vandens susilaikymą organizme. Be to, RAAS blokatoriai sušvelniną diuretikų sukeliamą hipokalemiją bei gliukozės netoleravimą. Nustatyta, kad chlorotalidonas yra efektyvesnis antihipertenzinis vaistas už hidrochlorotiazidą ir turėtų būti rekomenduojamas deriniuose su RAAS blokatoriais. Deja, daugelis sudėtinių vaistų, sudarytų iš RAAS blokatoriaus ir diuretiko, gaminami su hidrochlorotiazidu.

HYVET (angl. Hypertension in the Very Elderly Study) tyrime, kuriame dalyvavo senyvo amžiaus (> 80 metų) pacientai, sergantys hipertenzija, nustatyta, kad indapamido ir AKFI perindoprilio derinys sumažina insulto dažnumą 30 proc., o širdies nepakankamumo – 64 proc., palyginti su placebu.

Priimtini deriniai

Beta adrenoblokatoriai ir diuretikai

Nustatyta, kad diuretikai sustiprina antihipertenzinį beta adrenoblokatorių poveikį afroamerikiečiams ir kitų grupių asmenims, kurių renino koncentracija yra maža. Deja, abi šios vaistų klasės sukelia panašius nepageidaujamus reiškinius: didina gliukozės toleravimo sutrikimus, skatina cukrinio diabeto atsiradimą, nuovargį, seksualinę disfunkciją. Tyrimų rezultatai rodo, kad vartojant beta adrenoblokatorius kartu su diuretikais ligos sukelta negalia ir mirtingumas mažėja.

Kalcio kanalų blokatoriai ir diuretikai

Daugelis gydytojų kiek atsargiai derina kalcio kanalų blokatorius su diuretikais. Vis dėlto VALUE tyrimas atskleidė, kad KKB ir diuretiko derinys yra gerai toleruojamas, nors buvo nustatyta kiek didesnė cukrinio diabeto ir hiperkalemijos rizika, palyginti su valsartano grupe. Nepaisant to, gydant šiuo deriniu ligos sukelta negalia ir mirtingumas sumažėjo tiek pat kiek ir valsartano grupėje.

Kalcio kanalų blokatoriai ir beta adrenoblokatoriai

Beta adrenoblokatoriaus ir dihidropiridininio KKB derinys papildo vienas kito antihipertenzinį poveikį ir yra gerai toleruojamas. Kita vertus, beta adrenoblokatoriai neturėtų būti skiriami kartu su nedihidropiridininiais KKB, nes neigiamas chronotropinis abiejų šių vaistų grupių poveikis gali sukelti atrioventrikulinę blokadą arba bradikardiją.

Dviguba kalcio kanalų blokada

Dihidropiridininio KKB ir verapamilio arba diltiazemo derinys buvo įtrauktas į neseniai atliktą metaanalizę. Šis derinys pasižymi papildomu poveikiu kraujospūdžiui ir beveik nepadidina nepageidaujamų reiškinių dažnumo. Du KKB gali būti naudinga skirti pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė angioedema vartojant RAAS blokatorius, arba sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kai yra hiperkalemijos rizika. Deja, ilgalaikio gydymo dviem KKB rezultatai ir saugumas dar nėra žinomi.

Nepriimtini/neefektyvūs deriniai

Dviguba RAAS blokada

Hipertenzija gydyti dviem RAAS blokatoriais nerekomenduojama. ONTARGET tyrimo duomenimis, gydant telmisartanu kartu su ramipriliu, nepageidaujamų reiškinių dažnumas buvo didesnis negu gydant vienu iš šių vaistų ir, nepaisant šiek tiek didesnio kraujospūdžio sumažėjimo papildomo poveikio ŠKL komplikacijų atžvilgiu nėra.

Kadangi renino angiotenzino kaskados blokada ARB ar AKFI padidina renino aktyvumą, buvo iškelta hipotezė, kad papildomai skyrus tiesioginį renino inhibitorių (TRI) galimas papildomas naudingas poveikis. Ir išties, atlikus dvigubai aklą tyrimą, kuriame dalyvavo 1797 pacientai, nustatytas nedidelis, bet statistiškai reikšmingas papildomas poveikis kraujospūdžiui skiriant aliskireną kartu su ARB. Vis dėlto antihipertenzinis poveikis buvo silpnesni negu tikėtinas pridėjus tiazidinį diuretiką arba KKB. Kitame tyrime, kuriame dalyvavo atsparia hipertenzija sergantys pacientai, aldosterono antagonistas spironolaktonas pasižymėjo stipresniu antihipertenziniu poveikiu negu įprastinė dviguba RAAS blokada. Kol kas neturima įrodymų, pagrindžiančių, TRI ir AKFI arba ARB derinio vartojimą. Nepaisant to, dabar vykdomas atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas (ALTITUDE), kuriuo vertinamas tokio vaistų derinio poveikis.

RAAS blokatoriai ir beta adrenoblokatoriai

Pacientams, patyrusiems miokardo infarktą ar sergantiems širdies nepakankamumu, šių dviejų klasių vaistai dažnai skiriami kartu, nes jie mažina infarkto kartojimosi dažnumą ir gerina išgyvenamumą. AKS derinys sumažina tik šiek tiek daugiau nei atskirai vartojami šie vaistai, todėl tik hipertenzija sergantiems pacientams šių vaistų derinį skirti nėra prasmės.

Beta adrenoblokatoriai ir antiadrenerginiai vaistai

Beta adrenoblokatorių ir antiadrenerginių vaistų, pvz., klonidino, derinio papildomas antihipertenzinis poveikis yra menkas arba išvis nenustatomas. Pastebėta, kad šių vaistų derinys skatina sunkesnius kraujospūdžio padidėjimus.

Kitų klasių vaistų derinimas: alfa adrenoblokatoriai ir spironolaktonas

Alfa adrenoblokatoriai dažnai įtraukiami į antihipertenzinių vaistų derinius siekiant tikslinio AKS. Sukūrus prailginto atpalaidavimo formos preparatus, pagerėjo šių vaistų toleravimas. ASCOT tyrimo duomenų analizės rezultatai rodo, kad doksazosinas sumažino AKS ir šiek tiek – lipidų koncentraciją kraujyje. Priešingai nei ALLHAT tyrime, ASCOT nenustatyta ryšis tarp doksazosino ir didesnio širdies nepakankamumo dažnumo. Asmenims, sergantiems atsparia hipertenzija, kuri nustatoma, kai nepavyksta pasiekti tikslinio kraujospūdžio (< 140/90 mm Hg) gydant maksimaliomis arba maksimaliomis toleruojamomis trijų antihipertenzinių vaistų – RAAS blokatoriaus, KKB ir tiazidinio diuretiko – dozėmis, dažnai tenka skirti gydymą keturiais vaistais. Neseniai paskelbtuose straipsniuose teigiama, kad prie trijų antihipertenzinių vaistų pridėjus spironolaktono, papildomas antihipertenzinis poveikis gana ryškus – 22/9,5 mm Hg. Taigi spironolaktoną rekomenduojama skirti kaip vieną iš vaistų derinio komponentų atspariai hipertenzijai gydyti.

Nepageidaujamas poveikis

Vaistų derinių sukeliamas nepageidaujamas reakcijas dažniausiai galima prognozuoti pagal sudedamųjų dalių poveikį. Yra duomenų, kad su dihidropiridininiais KKB susijusią edemą gali sumažinti kartu vartojami RAAS blokatoriai, o RAAS blokatoriai gali neleisti pasireikšti tiazidinių diuretikų skatinamai hipokalemijai. Kita vertus, tikėtina, kad su beta adrenoblokatorių vartojimu susijusį cukrinio diabeto pavojų dar labiau didina tiazidiniai diuretikai.

Prie tokių išvadų prieita remiantis požiūriu, kad skirtingi vienos klasės vaistai pagal ilgalaikį poveikį negalios ir mirtingumo atžvilgiu nesiskiria. Geriausiai ištirtas KKB yra amlodipinas. Įvairiuose monoterapijos ir derinių tyrimuose buvo analizuojamas kelių ARB ir AKFI poveikis, bet aiškių skirtumų tarp šių klasių vaistų nenustatyta. Laikomasi nuomonės, kad iš tiazidinių diuretikų ir panašaus poveikio vaistų geriausiu ilgalaikiu efektyvumu pasižymi vidutinės chlorotalidono dozės, palyginti su mažesnėmis kitų tiazidinių diuretikų dozėmis.

Iš beta adrenoblokatorių dažniausiai vartojamas atenololis, yra nuomonių, kad jeigu tyrimuose būtų vartojami kiti vaistai, gali būti, kad rezultatai būtų kitokie. Tai mažai tikėtina, nes ASCOT tyrime nustatytas nepageidaujamas atenololio poveikis kraujospūdžio svyravimui bei centrinio aortos spaudimo padidėjimas, palyginti su amlodipinu, greičiausiai būdingas visiems beta adrenoblokatoriams.

Sudėtinių vaistų nauda

Neseniai paskelbtoje apžvalgoje išnagrinėti sudėtinių vaistų pranašumai, palyginti su monoterapija. Nustatyta, kad sudėtiniu vaistu gydyti pacientai geriau laikėsi gydymo režimo. 9 tyrimų metaanalizės duomenimis, vartojant sudėtinį vaistą gydymo režimo laikymasis pagerėjo 26 proc., palyginti su jį sudarančiais atskirais vaistais. Taigi, ankstyvas gydymas vaistų deriniais pagrįstas stipriais argumentais ir tikėtina, kad ateis laikas, kai mažų dozių derinių vartojimas bus pirmaeilis būdas gydyti hipertenzija sergančius pacientus.

1 pav. Ligonių, kuriems nepavyksta pasiekti tikslinio AKS dydžio, paplitimas Europos Sąjungos šalyse

2 pav. Pacientų, persirgusių ūminiais išeminiais sindromais, kuriems nepavyksta pasiekti tikslinio AKS < 130/80 mm Hg

Parengė dr. R. Zaleckis

Literatūros šaltiniai (iš viso 52) redakcijoje.

Lietuvos gydytojo žurnalas