Druskos reikšmė kraujospūdžio pokyčiams: praktinė nauda dar neįrodyta

Įprasta dieta Italijoje, kaip ir daugelyje kitų pasaulio šalių, viršija Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) rekomenduojamą druskos kiekį maiste [2]. Tokios dietos kasdien laikosi tiek suaugusieji [3], tiek vaikai [4], tiek sergantys hipertenzija pacientai [5], nepaisantys per gausaus druskos kiekio neigiamų reiškinių kardiovaskulinei sistemai.

Klinikiniame tyrime nustatytas tiesioginis ryšys tarp vidutinio druskos kiekio suvartojimo skirtingose pasaulio populiacijose ir kraujospūdžio. Įrodyta, kad šis ryšys stiprėja su amžiumi [6–9]. Prospektyviųjų stebimųjų klinikinių tyrimų metaanalizė įrodė ryšį tarp per gausaus druskos kiekio  vartojimo bei insulto ir kitų kardiovaskulinių įvykių dažnio [10]. Dviejose metaanalizėse, kuriose vertinti atsitiktinių imčių, klinikinių tyrimų duomenys, įrodyta vidutinio druskos kiekio suvartojimo reikšmė mažinant kraujospūdį tiek hipertenzija sergantiems pacientams, tiek sveikiems suaugusiesiems ir vaikams [11–12]. Denton su bendraautoriais atliko klinikinius tyrimus su šimpanzėmis, kurių genotipas 98 proc. panašus į žmogaus. Šiais tyrimais įrodyta, kad kraujospūdis pamažu didėja šimpanzėms, kurių dietoje yra daug natrio chlorido, o normalizuojasi, kai druskos kiekis racione yra normalus [13].

Šiame straipsnyje apžvelgiami naujausių klinikinių tyrimų duomenys, įrodantys druskos kiekio svarbą kraujospūdžiui.

 

Jautrumo druskai koncepcija

 

Denton ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime su šimpanzėmis nustatytas ryšys tarp druskos suvartojimo ir arterinio kraujospūdžio. Tiesa, keičiant suvartojamos druskos kiekį, poveikis kraujospūdžiui skirtingiems tiriamiesiems (šimpanzėms) buvo labai variabilus [13]. Panašūs rezultatai gauti ir klinikinėse studijose, kuriose dalyvavo žmonės [14–16]. 

Kawasaki [17], o vėliau ir Weinberger ir bendraautorių [18] atliktuose klinikiniuose tyrimuose nustatytas kraujospūdžio atsako heterogeniškumas keičiant suvartojamos druskos kiekį – taip išsivystė kraujospūdžio jautrumo druskai koncepcija. Dar naujesnės klinikinės studijos pabrėžė genetinių ir metabolinių veiksnių svarbą kraujospūdžio pokyčiams vartojant skirtingą druskos kiekį. Nustatyta, kad patofiziologijoje svarbiausią vaidmenį atlieka inkstai, kuriuos veikia daugelis neuroendokrininių veiksnių.

 

Metaboliniai ir neuroendokrininiai veiksniai

 

Svarbiausi neuroendokrininiai veiksniai, veikiantys kraujospūdžio jautrumą druskai, yra renino, angiotenzino ir aldosterono sistema (RAAS), simpatinė nervų sistema, natriuretinių peptidų sistema, insulinas, leptinas, įvairūs endotelio faktoriai, pasižymintys endokrininiu ir parakrininiu poveikiu. Daugelis minėtų veiksnių veikia natrio ir vandens reabsorbciją inkstų kanalėliuose, taip reguliuodami organizmo homeostazę [19]. Tiek šių neuroendokrininių faktorių aktyvumo pokyčiai, tiek inkstų atsako į genetinius veiksnius pakitimai lemia skirtingą kraujospūdžio atsaką esant panašiems druskos kiekio suvartojimo pokyčiams [20]. Galima teigti, kad kraujospūdžio jautrumas druskai iš dalies yra paveldėtas ir įgytas individualus bruožas. 

Genetinių veiksnių įtakos pavyzdžiai yra hipertenzijos monogeninės formos, kurios išsivysto dėl vieno geno mutacijų, dėl kurių sutrinka natrio apykaita inkstų kanalėliuose. Šie pakitimai sukelia skysčių tūrio homeostazės pokyčius organizme, dėl kurių padidėja kraujo spaudimas. Šis kraujospūdžio padidėjimas yra jautrus druskos suvartojimo sumažinimui ir diuretikams [21]. 

Kiti genetinių veiksnių, susijusių su didesniu hipertenzijos dažniu, pavyzdžiai yra tam tikri genetiniai polimorfizmai, veikiantys baltymo alfa aducino molekules [22–24], gliukagono receptorius [25], serumo ir gliukokortikoidus reguliuojančią kinazę 1 [26], proteino G beta-3 subvienetą [27], inkstų izoenzimą – 11-beta hidroksisteroidų dehidrogenazę [28–30] ir kt. Yra pranešimų, kad du ar daugiau specifinių alelių variantų, nustatytų tam tikriems tiriamiesiems, buvo susiję su jautrumu druskai. Siani ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime nustatyta, kad tiriamųjų grupei, kuriai būdingas trigubas homozigotiškumas angiotenzinogenui M235T, angiotenzino II AT1 receptoriui A1166C bei CYP11B2 C-344T alelių variantams, esant D/D ACE genotipui, pasireiškė padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose bei padidėjęs hipertenzijos dažnis [31].

Rocchini ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime įgyto jautrumo druskai pavyzdys siejamas su nutukimu. Tyrime įrodyta, kad didelio kiekio druskos vartojimas labai padidino kraujospūdį nutukusiems tiriamiesiems, palyginti su normalaus svorio tiriamaisiais. Nutukusiems pacientams laikantis svorį mažinančios dietos, padidėjęs kraujospūdžio jautrumas druskai sumažinus svorį atsikūrė [32]. Vėliau Strazzullo ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime nustatyta, kad tiek pilvinis nutukimas [33], tiek metabolinis sindromas [34] yra susiję su padidėjusia natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Šis mechanizmas pasireiškia dėl hiperinsulinemijos [35] ir hiperleptinemijos [36] poveikio organizmui. Nutukusiems pacientams būdinga indukuota simpatinė stimuliacija [37] bei RAAS aktyvacija [38]. Jautrumo druskai ir insulino rezistencijos ryšys buvo vertintas dar viename klinikiniame tyrime [15]. Nustatyta, kad tiriamiesiems, sergantiems pirmine arterine hipertenzija, esant normaliai gliukozės tolerancijai, insulino stimuliuotas gliukozės įsisavinimas yra atvirkščiai proporcingas kraujospūdžio jautrumui druskai. Šis ryšys nepriklauso nuo amžiaus ir kūno masės indekso. Kitas mechanizmas, kuriuo insulinas veikia kraujospūdžio jautrumą druskai, yra endotelio relaksacijos moduliacija. Druskai jautrūs hipertenzija sergantys ir normalų kraujospūdį turintys pacientai pasižymėjo mažesniu kraujagyslių elastingumu, palyginti su druskai rezistentiškais pacientais [39]. 

Įrodyta, kad ilgalaikė endotelio disfunkcija padidina organų taikinių pažeidimo ir mirties riziką [40]. Oberleithner ir bendraautorių atliktame in vitro tyrime nustatyta, kad santykinai mažas natrio koncentracijos padidėjimas veikiant aldosteronui gerokai sutrikdo endotelio ląstelių elastingumą ir azoto oksido produkciją [41].   

 

Kraujospūdžio jautrumas druskai – sergamumo kardiovaskulinėmis ligomis ir mirtingumo rodiklis

 

Keliuose klinikiniuose stebimuosiuose tyrimuose įrodyta, kad kraujospūdžio jautrumas druskai yra susijęs su didesniu kardiovaskulinių įvykių dažniu. Barba ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime buvo tirti sveiki normalų kraujospūdį turintys vyrai, kurių kraujospūdžio jautrumas druskai buvo skirtingas. Nustatyta, kad hipertenzijos, kuria pacientas serga ilgiau nei 15 metų, paplitimas buvo gerokai didesnis tiriamiesiems, kuriems kraujospūdžio jautrumo druskai laipsnis tyrimo pradžioje buvo didesnis, palyginti su tiriamaisiais, kuriems nustatytas mažesnis kraujospūdžio jautrumas druskai [43]. Klinikiniame tyrime nebuvo nustatyti mechanizmai, paaiškinantys minėtas sąsajas. Nepaisant to, veiksniai, pasižymintys aterogeniškumu (hiperinsulinemija, dislipidemija ir mikroalbuminurija), būdingi sergant padidėjusio jautrumo druskai hipertenzija, galėtų bent iš dalies paaiškinti kardiovaskulinės rizikos padidėjimą, stebėtą šioje tiriamųjų grupėje. Kitame klinikiniame tyrime, kuriame tirti sergantys vidutinio laipsnio hipertenzija, bet negydyti pacientai, nustatyta, kad įvairūs su hipertenzija susiję organų taikinių pažeidimai (inkstų disfunkcija, hipertenzinė retinopatija, kairiojo skilvelio hipertrofija) yra susiję ir su kraujospūdžio jautrumu druskai [44]. Klinikinio tyrimo autoriai pranešė, kad šios organų taikinių pažeidimo formos yra susijusios su hiperlipidemija, mikroalbuminurija ir endotelio disfunkcija. 

Morimoto ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime įrodyta, kad jautrumas natriui padidina kardiovaskulinių įvykių dažnį nepriklausomai nuo kraujospūdžio ir rūkymo [45]. Weinberger ir bendraautorių klinikinėje studijoje nustatyta, kad hipertenzija sergantys ir normalų kraujospūdį turintys pacientai, pasižymintys didesniu kraujospūdžio jautrumu druskai, turėjo žemesnius išgyvenamumo rodiklius, palyginti su hipertenzija sergančiaisiais ir normalų kraujospūdį turinčiais panašaus amžiaus tiriamaisiais, kuriems nustatytas mažesnis kraujospūdžio jautrumas druskai [18]. 

Nustatyta, kad genetinės natrio kanalą distaliniame nefrono kanalėlyje reguliuojančio proteino NEDD4L variacijos yra susijusios su kraujospūdžio jautrumu druskai, didesniu vidutiniu kraujospūdžiu ir didesniu kardiovaskulinių ligų dažniu bei mirtingumu [46]. 

 

Kraujospūdžio jautrumo druskai vertinimas moksliniuose tyrimuose ir klinikinėje praktikoje

 

Kraujospūdžio jautrumas druskai buvo vertintas daugelyje klinikinių tyrimų. Priklausomai nuo populiacijos charakteristikų (pvz., amžiaus, kūno masės indekso, arterinės hipertenzijos pasireiškimo), vidutinio kraujospūdžio pokyčiai, susiję su pasikeitusiu natrio kiekio suvartojimu, gali būti skirtingi. Tačiau individualaus kraujospūdžio atsako pasiskirstymas stebimas visuose klinikiniuose tyrimuose. Dauguma pacientų (ypač vyresnio amžiaus ir /ar sergančių hipertenzija) patiria su doze susijusį kraujospūdžio sumažėjimą kaip atsaką į natrio suvartojimo sumažinimą. Tik nedaugeliui tiriamųjų, sumažinus druskos suvartojimą, nepasireiškė jokių kraujospūdžio pokyčių ir tik retais atvejais kraujospūdis padidėdavo [47–49].

Kraujospūdžio jautrumo druskai įvertinimo auksinis standartas yra kraujospūdžio pokytis per kelias savaites sumažinus vidutinį suvartojamos druskos kiekį. Ilgalaikio vidutinio druskos kiekio sumažinimo protokolai yra apriboti pacientų, kurie dažnai nesilaiko dietos reikalavimų. Norint išspręsti šią problemą, ilgalaikio vidutinio druskos kiekio sumažinimo poveikio vertinimas dažnai yra keičiamas trumpalaikiais testais, kurių metu kelioms dienoms pakeičiamas suvartojamos druskos kiekis. Kai kuriais atvejais atliekami natrio infuzijos ir trumpai veikiančių diuretikų atsako testai [17, 47, 48]. Drastiška ir trumpalaikė natrio restrikcija lemia kraujospūdžio atsaką, kuris labai priklauso nuo neuroendokrininių veiksnių, ypač poveikio simpatinei sistemai ir RAAS.  

Plačiai naudojamas protokolas kraujospūdžio jautrumo druskai įvertinti klinikiniuose tyrimuose ilgą laiką buvo Grimo ir Weinbergerio testas [47]. Juo buvo vertinamas kraujospūdžio atsakas į padidėjusį kraujo tūrį. Nors nustatyta statistinė koreliacija tarp skirtingų testų, pastebima ir skirtingų individų kraujospūdžio atsako variacija atliekant skirtingus testus. Tikėtina, kad dėl šios priežasties buvo sudaryta klaidinga kraujospūdžio jautrumo druskai arba rezistentiškumo druskai klasifikacija [51]. Išsami kraujospūdžio pokyčių analizė, pasireiškianti dviejose Grimo ir Weinbergerio testo fazėse, suteikė galimybę identifikuoti dvi skirtingas populiacijas tarp sergančiųjų hipertenzija:

  • pacientai, kuriems pasireiškė kraujospūdžio padidėjimas skiriant intraveninę natrio chlorido infuziją pirmąją testo dieną;
  • pacientai, kuriems pasireiškė kraujospūdžio kritimas paskyrus diuretikų antrąją testo dieną.

Nustatyta, kad natrio chlorido infuzijos metu kraujospūdžio pokyčių regresijos linijos nuolydis labiausiai koreliavo su kraujospūdžio atsaku į sumažinto natrio kiekio dietą [53]. 

Castiglioni ir bendraautorių atliktame klinikiniame tyrime kraujospūdžio jautrumo druskai įvertinti kraujospūdis buvo matuojamas ambulatoriškai. Tyrėjai rėmėsi tuo, kad žmonės, vartojantys daug druskos, galėtų turėti pakitusį kraujospūdžio cirkadinį ritmą. Tai yra natrio ir vandens sulaikymo dieną padarinys. Tyrėjai stebėjo 46 niekada negydytus hipertenzija sergančius pacientus, kurių širdies susitraukimų dažnio ir sistolinio kraujospūdžio vidurkio naktinis sumažėjimas buvo susijęs su jautrumo druskai indeksu, nustatytu pagal sistolinio kraujospūdžio pakitimus sumažinus druskos  kiekį dietoje nuo 200 mmol iki 30 mmol. Deja, koreliacijos koeficientų dydis buvo per mažas, kad šio tyrimo išvados galėtų būti pritaikytos praktiškai.

Į klinikinį tyrimą The Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) buvo įtraukti tiriamieji, kurių kraujospūdis buvo didelis ar normalus, ir sergantieji pirmos stadijos hipertenzija. Įrodyta, kad realiomis gyvenimo sąlygomis vidutinis druskos kiekio dietoje sumažinimas daugeliui tiriamųjų buvo susijęs su palaipsniu kraujospūdžio sumažėjimu. Kraujospūdžio sumažėjimo kreivė pasiekė plato stadiją ne mažiau nei per 4 savaites [55]. Kraujospūdžio jautrumo druskai individualus vertinimas reikalauja, kad tiriamasis laikytųsi dietos su vidutiniškai sumažintu druskos kiekiu visą tyrimo laikotarpį. DASH tyrime pabrėžiamas spontaninių kraujospūdžio pokyčių, pasireiškiančių bet kuriam tiriamajam net vartojant pastovų druskos kiekį, platus pasiskirstymas. Šis spontaninis individualus kraujospūdžio variabiliškumas labai apsunkina galimybę atskirti, ar kraujospūdžio pokytis, stebėtas kaip atsakas į druskos kiekio sumažinimą, buvo sukeltas paties druskos vartojimo sumažinimo ar paprasčiausiai kraujo spaudimas pakito dėl spontaninės individualios kraujospūdžio variacijos [56]. Norint išspęsti šią problemą, kraujospūdį keletą dienų reikėtų matuoti daug kartų.  

Su panašia plačios individualios kraujospūdžio variacijos problema susiduriama ir stebint pacientų atsaką į sumažintą druskos kiekio suvartojimą vertinant natrio išskyrimą su šlapimu. Tiek senesni, tiek naujausi tyrimai rodo, kad paciento dienos druskos suvartojimo vidurkio tiksliam įvertinimui reikalingas daugkartinis 24 val. šlapimo surinkimas [57, 58]. Rakova ir bendraautorių atliktame eksperimentiniame tyrime sveikiems tiriamiesiems nustatytas druskos kiekis dietoje buvo skirtas ilgesnį laikotarpį. Tyrimo rezultatai patvirtino, kad natrio išskyrimo su šlapimu variacija yra nenuspėjama ir nėra susijusi su kūno svorio ir vandens sulaikymo pokyčiais, tačiau yra susijusi su aldosterono ir kortizolio produkcijos pokyčiais [59].

 

Druskos suvartojimo mažinimo strategijos

 

Pirmiausia reikėtų didinti žmonių sąmoningumą apie druskos pertekliaus riziką, skatinti žmones mažiau vartoti druskos namie bei viešose maitinimo įstaigose (pvz., restoranuose, kavinėse ir kt.). Tikslinga sukurti nacionalinę druskos mažinimo strategiją, kurioje veiktų maisto pramonės įmonių kooperacija. Maisto parduotuves ir prekybos centrus pasiekiantys maisto pramonėje apdoroti produktai turi mažiausiai 2/3 paslėpto druskos dienos kiekio. Vadinasi, maisto produktų perdirbimas turėtų būti kontroliuojamas įstatymais.

Iš esmės druskos vartojimo mažinimo strategijos tikslas turėtų būti vadinamosios mažesnio druskos kiekio aplinkos (angl. reduced sodium environment) sukūrimas. Žmogus turėtų gauti reikiamą natrio kiekį per dieną – apie 1 g natrio, atitinkamai 2,5 g druskos [61].

 

Apibendrinimas

 

Kraujospūdžio jautrumo druskai koncepcija naudinga tuo, kad paaiškinama kraujospūdžio didėjimo senstant patogenezė. Nustatyta, kad kraujospūdis su amžiumi didėja skirtingose populiacijose, priklausomai nuo suvartojamo druskos kiekio vidurkio. Koncepcija paaiškina hipertenzijos išsivystymo mechanizmą, kuris yra susijęs tiek su genetiniu polinkiu (hipertenzijos monogeninės formos ir hipertenzija, susijusi su tam tikrais genų aleliniais variantais, lemiančių natrio pernašą inkstų kanalėliuose), tiek su įgytomis būklėmis (vyresnis amžius, nutukimas, pilvinis riebalinis audinys ir diabetas), susijusiomis su pakitusia natrio pernaša inkstuose. Kraujospūdžio jautrumas druskai yra didesnės hipertenzijos išsivystymo tikimybės, didesnio sergamumo kardiovaskulinėmis ligomis bei didesnio mirtingumo dažnio nuo kardiovaskulinių įvykių prognostinis veiksnys. Kraujospūdžio jautrumas druskai, pasižymėdamas poligenine ir multifaktorine prigimtimi, yra nuolat kintantis veiksnys, todėl populiacijos suskirstymas į druskai jautrius bei druskai rezistentiškus individus nėra tikslus. Visi išbandyti testai kraujospūdžio jautrumo druskai kiekybiniam įvertinimui buvo patvirtinti kaip netikslūs, praktiškai nepritaikomi realiomis gyvenimo sąlygomis. Dauguma individų patiria kraujospūdžio sumažėjimą palaipsniui ilgą laiką vidutiniškai sumažinus suvartojamos druskos kiekį: tikimasi, kad toks kraujospūdžio sumažėjimas, net keliais mm Hg, sumažina kardiovaskulinę riziką.

Apibendrinant galima teigti, kad kraujospūdžio jautrumui druskai įvertinti klinikinėje praktikoje reikia atlikti daugiau klinikinių tyrimų. Remiantis esamais klinikinių tyrimų rezultatais, kraujospūdžio jautrumo druskai koncepcija negali būti naudojama klinikinėje praktikoje hipertenzija sergančių pacientų priežiūrai. Nepaisant to, ši koncepcija turi svarbią patofiziologinę reikšmę.

Gyd. Agnė Petrėnaitė

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

 

Literatūra:

1. World Health Organization. Reducing salt intake in populations: report of a WHO forum and technical meeting. WHO, 2007: 1–60
2. Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed Energia per la popolazione italiana. 4a revisione, Milano: SICS Editor srl, 2014, pp. 457–470
3. Donfrancesco C, Ippolito R, Lo Noce C, et al. Excess dietary sodium and inadequate potassium intake in Italy: results of the MINISAL study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013; 23: 850–856
4. Campanozzi A, Avallone S, Barbato A, et al. High sodium and low potas- sium intake among Italian children: relationship with age, body mass and blood pressure. PLoS One 2015; 10: e012118
5. Galletti F, Agabiti-Rosei E, Bernini G, et al. Excess dietary sodium and inadequate potassium intake by hypertensive patients in Italy: results of the MINISAL-SIIA study program. J Hypertens 2014; 32: 48–56
6. Elliott P, Stamler J, Nichols R, et al. Intersalt revisited further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations. BMJ 1996; 312: 1249–1253
7. McGregor GA. Sodium is more important than calcium in essential hypertension. Hypertension 1985; 7: 628–637
8. Tarek FT, McGregor GA. Salt. More adverse effects. Lancet 1996; 348: 250–251 9. 30. 31. 32.
9. Salt and blood pressure: population and individual perspectives. Am J Hypertens 1997; 10: 29S–36S
10. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala NB, et al. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009; 339: b4567
11. Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, et al. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. BMJ 2013; 346: f1326
12. He FJ, Li J, Macgregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2013; 346: f1325
13. ElliottP, WalkerLL, Little MP, et al. Change in salt in take affects bloodpressure of chimpanzees: implications for human populations. Circulation 2007; 116: 1563–1568
14. GallettiF, FerraraI, StingaFetal. Evaluation of a rapid protocol for the assessment of salt sensitivity against the blood pressure response to dietary sodium chloride restriction. Am J Hypertens 1997; 10: 462–466
15. Galletti F, Strazzullo P, Ferrara I, et al. NaCl sensitivity of essential hypertensive patients is related to insulin resistance. J Hypertens 1997; 15: 1485–1491
16. Vecchione C, Morisco C, Fratta L, et al. Dietary sodium restriction impairs endothelial effect of insulin. Hypertension 1998; 31: 1261–1265
17. Kawasaki T, Delea CS, Bartter F Cetal. The effect to high-sodium and low-sodium intakes on blood pressure and other related variables in human subjects with idiopathic hypertension. Am J Med 1978; 64: 193–198
18. Weinberger MH, Miller JZ, Luft FC, et al. Definitions and characteristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance. Hypertension 1986; 8: II127–II134
19. Strazzullo P, Galletti F, Barba G. Altered renal handling of sodium in human hypertension: short review of the evidence. Hypertension 2003; 41: 1000–1005
20. Strazzullo P, Galletti F. Genetics of salt-sensitive hypertension. Curr Hypertens Rep 2007; 9: 25–32
21. Luft FC, Miller JZ, Weinberger MH, et al. Genetic influences on the response to dietary salt reduction, acute salt loading, or salt depletion in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 3): S49–S55
22. Bianchi G, Ferrari P, Staessen JA. Adducin polymorphism detection and impact on hypertension and related disorders. Hypertension 2005; 45: 331–340
23. Manunta P, Burnier M, D’Amico M, et al. Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension. Hypertension 1999; 33: 694–697
24. Efendiev R, Krmar RT, Ogimoto G, et al. Hypertension-linked mutation in the adducin-subunit leads to higher AP2-2 phosphorylation and impaired Na, K-ATPase trafficking in response to GPCR signals and intracellular sodium. Circ Res 2004; 95: 1100–1108
25. Strazzullo P, Iacone R, Siani A, et al. Altered renal sodium handling and hypertension in men carrying the glucagon receptor gene (Gly40Ser) variant. J Mol Med 2001; 79: 574–580
26. Perrotti N, He RA, Phillips SA, et al. Activation of serum and glucocorticoid-induced protein kinase (Sgk) by cyclic AMP and insulin. J Biol Chem 2001; 276: 9406–9412
27. Pamies-Andreu E, Ramirez-Lorca R, Stiefel García-Junco P et al. Renin– angiotensin–aldosterone system and G-protein beta-3 subunit gene polymorphisms in salt-sensitive essential hypertension. J Hum Hypertens 2003; 17: 187–191
28. Agarwal AK, Giacchetti G, Lavery G, et al. CA-repeat polymorphism in intron 1 of HSD11B2: effects on gene expression and salt sensitivity. Hypertension 2000; 36: 187–194
29. Lovati E, Ferrari P, Dick B et al. Molecular basis of human salt sensitivity: the role of the 11-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3745–3749
30. Mariniello B, Ronconi V, Sardu C, et al. Analysis of the 11-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 gene (HSD11B2) in human essential hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 1091–1098
31. Siani A, Russo P, Cappuccio FP, et al. Combination of renin-angiotensin system polymorphisms is associated with altered renal sodium handling and hypertension. Hypertension 2004; 43: 598–602
32. Rocchini AP, Key J, Bondie D, et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med 1989; 321: 580–585
33. Strazzullo P, Barba G, Cappuccio FP, et al. Altered renal sodium handling in men with abdominal adiposity: a link to hypertension. J Hypertens 2001; 19: 2157–216
34. Strazzullo P, Barbato A, Galletti F, et al. Abnormalities of renal sodium handling in the metabolic syndrome. Results of the Olivetti Heart Study. J Hypertens 2006; 24: 1633–163
35. Barbato A, Cappuccio FP, Folkerd EJ, et al. Metabolic syndrome and renal sodium handling in three ethnic groups living in England. Diabetologia 2004; 47: 40–46
36. Barba G, Russo O, Siani A, et al. Plasma leptin and blood pressure in men: graded association independent of body mass and fat pattern. Obes Res 2003; 11: 160–166
37. Strazzullo P, Barbato A, Vuotto P, et al. Relationships between salt sensitivity of blood pressure and sympathetic nervous system activity: a short review of evidence. Clin Exp Hypertens 2001; 23: 25–33
38. Di Bona GF. Nervous kidney. Interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function. Hypertension 2000; 36: 1083–1088
39. Bragulat E, de la Sierra A, et al. Endothelial dysfunction in salt-sensitive essential hypertension. Hypertension 2001; 37: 444–448
40. Liu FQ, Mu JJ, Liu ZQ et al. Endothelial dysfunction in normotensive salt- sensitive subjects. J Hum Hypertens 2012; 26: 247–252
41. Oberleithner H, Riethmuller C, Schillers H, et al. Plasma sodium stiffens vascular endothelium and reduces nitric oxide release. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 16281–16286
42. Suckling RJ, He FJ, Markandu ND, et al. Dietary salt influences postprandial plasma sodium concentration and systolic blood pressure. Kidney Int 2012; 81: 407–41
43. Barba G, Galletti F, Cappuccio FP, et al. Incidence of hypertension in individuals with different blood pressure salt-sensitivity: results of a 15-year follow-up study. J Hypertens 2007; 25: 1465–1471
44. Bihorac A, Tezcan H, Ozener C, et al. Association between salt sensitivity and target organ damage in essential hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 864–872
45. Morimoto A, Uzu T, Fujii T, et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension. Lancet 1997; 350: 1734–1737
46. Dahlberga J, Sjogren M, Hedblad B, et al. Genetic variation in NEDD4L, an epithelial sodium channel regulator, is associated with cardiovascular disease and cardiovascular death. J Hypertens 2014; 32: 294–2
47. Weinberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996; 27: 481–490
48. Sullivan JM. Salt-sensitivity. Definition, conception, methodology, and long-term issues. Hypertension 1991; 17: I61–I68
49. He FJ, MacGregor GA. Salt-The DASH-Sodium trial. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2: 93–95
50. Strazzullo P, Galletti F, Dessì-Fulgheri P, et al. Prediction and consistency of blood pressure salt-sensitivity as assessed by a rapid volume expansion and contraction protocol. J Nephrol 2000; 13: 46–53
51. Weinberger MH, Stegner JE, Fineberg NS. A comparison of two tests for the assessment of blood pressure responses to sodium. Am J Hypertens 1993; 6: 179–184
52. Sharma AM, Shorr U, Cetto C, et al. Dietary v intravenous salt loading for the assessment of salt-sensitivity in normotensive men. Am J Hypertens 1994; 7: 1070–1075
53. Zoccali C, Postorino M, Martorano C, et al. The ‘Breakpoint’ test, a new statistical method for studying progression of chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 101–104
54. Castiglioni P, Parati G, Brambilla L, et al. Detecting sodium-sensitivity in hypertensive patients information from 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57: 180–185
55. Bray GA, Vollmer WM, Sacks FM, et al. A further subgroup analysis of the effects of the DASH diet and three dietary sodium levels on blood pressure: results of the DASH-Sodium Trial. Am J Cardiol 2004; 94: 222–227
56. Obarzanek E, Proschan MA, Vollmer WM, et al. Individual blood pressure responses to changes in salt intake: results from the DASH-Sodium trial. Hypertension 2003; 42: 459–467
57. Ji C, Miller MA, Venezia A, et al. Comparisons of spot vs 24-h urine samples for estimating population salt intake: validation study in two independent samples of adults in Britain and Italy. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 140–147
58. Ji C, Sykes L, Paul C, et al. Systematic review of studies comparing 24-hour and spot urine collections for estimating population salt intake. Rev Panam Salud Publica 2012; 32: 307–315
59. Rakova N, Jüttner K, Dahlmann A, et al. Long-term space flight simulation reveals infradian rhythmicity in human Na balance. Cell Metab 2013; 17: 125–131
60. Cappuccio FP. Salt and cardiovascular disease. BMJ 2007; 334: 859–860 61.
61. Cappuccio FP, Capewell S, Lincoln P, et al. Policy options to reduce population salt intake. BMJ 2011; 343: 402–405