Kiaušidžių rezervas ir praktinis jo vertinimas

Kiaušidžių rezervo samprata

 

Kiaušidžių rezervas apibūdina potencialią kiaušidžių galimybę užauginti ir subrandinti tam tikrą folikulų ir kiaušialąsčių, tinkamų apvaisinimui, skaičių. Ši sąvoka apima 3 kiaušialąsčių kriterijus – kokybę, kiekybę ir jų reprodukcines galimybes. Kiaušidžių rezervo vertinimas yra itin svarbus tais atvejais, kai pagrindinė arba viena iš poros nepastojimo priežasčių yra moters vaisingumo sutrikimai.

Moteriškosios lyties vaisiaus kiaušidėse apie 20-ą nėštumo savaitę būna didžiausias nesubrendusių folikulų skaičius, t. y. 6–7 mln. Iki gimimo vyksta užuomazginių folikulų aktyvinimas ir atrezija, todėl naujagimės kiaušidėse lieka 1–2 mln. folikulų. Po gimimo toliau tęsiama kokybiškiausių folikulų atranka ir tokiu būdu iki brendimo pradžios jų lieka 300–500 tūkst. Folikulai visiškai subręsta tik lytinio brendimo laikotarpiu. Reprodukciniu laikotarpiu kiekvieną mėnesį kiaušidėse aktyvinama ir pradeda bręsti apie 1 tūkst. folikulų, tačiau visiškai subręsta ir išlaisvina kiaušialąstę dažniausiai tik vienas – dominuojantis (Grafo) folikulas, o kiti sunyksta [1, 2]. Skaičiuojama, kad per visą vaisingą moters laikotarpį, kuris vidutiniškai trunka 35 metus, galutinai subręsta tik apie 400–500 folikulų, o kiti folikulai sunyksta.

Mažu kiaušidžių rezervu įvardijama sumažėjusi kiaušidžių galimybė užauginti ir subrandinti tam tikrą folikulų ir kiaušialąsčių, tinkamų apvaisinimui, skaičiui. Sunkiausia šios patologijos forma yra priešlaikinis kiaušidžių funkcijos išsekimas [3]. Spontaninis priešlaikinio kiaušidžių rezervo išsekimo dažnis 30–40 metų moterų grupėje siekia 1 proc., 20–30 metų grupėje – 0,1 proc., o jaunesnių nei 20 metų grupėje – 0,01 proc. [4]. Mažą kiaušidžių rezervą gali lemti daugelis priežasčių: vyresnis moters amžius, kiaušidžių operacijos, kiaušidžių endometriozė, radioterapinis ir chemoterapinis gydymas, genetiniai veiksniai [5].

Daugiau nei pusę šimtmečio buvo manoma, kad kiaušidžių rezervo dydis yra nulemtas vaisiaus vystymosi periodu ir negali atsinaujinti, o tik nuolat mažėja [6, 7]. 2004 metais mokslininkas J. Johnson su kolegomis, vertindami pelių folikulų atreziją skirtingomis dienomis, pastebėjo, kad kiaušidžių folikulų atsinaujinimo potencialas gali viršyti jų regresijos dažnį, todėl mokslininkai sukritikavo neatsinaujinančio kiaušidžių rezervo teoriją [8]. Nuo tada pradėti tyrimai, skirti šios teorijos pagrįstumui ir galimų gydymo metodų (kolonijas stimuliuojančių faktorių ir kamieninių ląstelių terapijos) panaudojimo galimybėms, efektyvumui ir saugumui įvertinti [9].

 

Kiaušidžių rezervo vertinimo tyrimai

 

Kalbant apie kiaušidžių rezervo vertinimą, dažniausiai minimi šie tyrimai: folikulus stimuliuojančio hormono (FSH), bazinės estradiolio (E2), antimiulerinio hormono (AMH) koncentracijų nustatymas kraujo serume, antralinių folikulų skaičiaus (AFS) nustatymas ultragarsiniais tyrimo metodais. Kiti tyrimai, tokie kaip inhibino B nustatymas, klomifeno citrato testas, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono testas, kiaušidžių tūrio ir kraujotakos matavimai, kasdienėje klinikinėje praktikoje nėra naudojami. Jie dažniau pasirenkami atliekant mokslinius tyrimus.

 

FSH ir bazinė E2 koncentracija

 

FSH yra gonadotropinis hormonas, gaminamas hipofizėje. Į moters organizmą jis išskiriamas pulsiniu režimu. Šis hormonas skatina folikulų augimą ir subrendimą kiaušidėse bei estrogenų (estradiolio, E2) gamybą.

FSH nustatymas kraujo serume ilgą laiką buvo dažniausiai naudojamas testas kiaušidžių rezervui įvertinti [10]. FSH tiriamas 2–3 menstruacijų ciklo dieną. Tyrimas nėra brangus, jį lengva atlikti.  

Pagrindinis dėmesys vertinant FSH reikšmę turėtų būti skiriamas jo koncentracijos padidėjimui kraujyje. Paprastai FSH koncentracija pradeda didėti premenopauzės periodu dėl nykstančios kiaušidžių funkcijos. Esant kiaušidžių rezervo išsekimui, FSH koncentracija gali pakisti ir anksčiau. Pavyzdžiui, P. Bheem su kolegomis nustatė, kad FSH koncentracija kraujyje buvo statistiškai patikimai didesnė tarp nevaisingumu sergančių moterų, palyginti su vaisingomis moterimis (atitinkamai 8,77±4,65 mIU/l ir 6,71±4,12 mIU/l) [11]. Deja, visuotinai priimtų griežtų FSH reikšmės ribų nėra, nes, net ir esant mažai ar normaliai FSH koncentracijai, gali būti diagnozuojamas mažas kiaušidžių rezervas. Tokiai atvejais, be FSH tyrimo, rekomenduojama vertinti ir E2 koncentraciją kraujyje.

Atlikę tyrimą L. Johannes su kolegomis nustatė, kad, esant normaliai FSH koncentracijai kraujyje, E2 koncentracija buvo didelė. Nutrauktos kiaušidžių stimuliacijos dažnis buvo 56 proc., palyginti su maža E2 koncentracija (13 proc.). Esant didesnei E2 koncentracijai, stebėtas mažesnis kiaušialąsčių skaičius ( atitinkamai 9 ir 11) [12].

Dėl anksčiau išvardytų priežasčių ir dėl FSH koncentracijos svyravimų priklausomai nuo paros laiko, menstruacijų ciklo dienos ir tarp skirtingų menstruacijų ciklų šis tyrimas dabar nėra universalus kiaušidžių rezervo vertinimo rodiklis [13, 14].

 

AMH

 

AMH – tai ≤6–8 mm skersmens kiaušidžių folikulų granuliozinėse ląstelėse gaminamas hormonas, kuris dažniausiai įvardijamas kaip ankstyvasis ir tiksliausias kiaušidžių rezervo hormoninis tyrimas [15]. Pagrindinis AMH tyrimo privalumas – jo koncentracija menstruacijų ciklo ir paros metu nesvyruoja ar svyruoja labai nedaug. Šio tyrimo kitimas daugiausia yra susijęs su chronologiniu moters amžiumi: AMH koncentracija kraujyje reprodukciniu moters periodu mažėja palaipsniui, itin ryškiai sumažėja premenopauziu laikotarpiu ir yra visai neišmatuojama po menopauzės [16].

AMH koncentracijos kraujyje nustatymas yra svarbus ne tik reprodukcinėje medicinoje, bet ir kalbant apie onkologines ligas. Svarbu prisiminti, kad padidėjusi AMH koncentracija gali įspėti apie vieną piktybinių neepitelinių kiaušidžių navikų tipų –. lytinės drūžės-stromos navikus (granuliozinių ar Sertolio-Leidigo ląstelių) [17]. Be to, šis rodiklis yra naudojamas minėtų onkologinių ligų progresavimui vertinti.

AMH koncentracijos kraujyje nustatomos laboratorijose, kuriose yra užtikrinta standartizuota ir itin patikima darbo kokybė.

 

AFS

 

AFS nustatymas abiejose kiaušidėse yra įvardijamas kaip vienas pagrindinių kiaušidžių rezervo vertinimo rodiklių, naudojamų kasdienėje klinikinėje praktikoje. Transvaginalinė echoskopija yra vienas svarbiausių instrumentinių neinvazinių tyrimų metodų, skirtų AFS įvertinti.

Antraliniais folikulais vadinami vėlyvosios folikulų vystymosi fazes folikulai, kurių dydis svyruoja nuo 2 iki 10 mm skersmens. Vidutinis folikulo dydis apskaičiuojamas išvedant aritmetinį 2–3 statmenai susikertančių folikulo matmenų vidurkį. Antralinius folikulus rekomenduojama skaičiuoti menstruacijų ciklo folikulinės fazės pradžioje (2–4 ciklo dieną) [18, 19]. Be to, yra nustatytas stiprus ryšys tarp AMH koncentracijos kraujyje ir AFS [20, 21].

Apibendrinimas

 

Kiaušidžių rezervas yra svarbus reprodukcinės moters sveikatos vertinimo rodiklis. Mažėjant kiaušidžių rezervui, ne tik mažėja pačių kiaušialąsčių skaičius, bet ir prastėja jų kokybė ir apsivaisinimo potencialas. Todėl nuolat atliekami šios srities tyrimai, siekiant tiek tiksliai apibrėžti kiaušidžių rezervo sąvoką, tiek atrasti tinkamiausius jo vertinimo metodus.

Šiuo metu patikimiausi kiaušidžių rezervo vertinimo tyrimai yra AMH koncentracijos kraujo serume nustatymas biocheminiais metodais ir AFS nustatymas atliekant echoskopiją. Siekiant dar labiau pagerinti prognostinę kiaušidžių rezervo vertinimo reikšmę, šiuos tyrimus rekomenduojama derinti tarpusavyje. Tinkamas šių dviejų rodiklių interpretavimas yra itin vertingas bandant numatyti galimą prastą atsaką į kiaušidžių stimuliaciją, ilgesnį vaistų vartojimą ir kiaušidžių stimuliacijos nutraukimo riziką. Embrionų kokybei, implantacijos dažniui ir pastojimo tikimybei svarbesnis prognostinis rodiklis yra chronologinis moters amžius nei kiaušidžių rezervo vertinimo rodikliai.

Indrė Juzelskytė

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika

 

Raminta Baušytė

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Santaros vaisingumo centras

 

Rimantas Gricius

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Santaros vaisingumo centras

 

Literatūra:

 

  1. Česnys G., Tutkuvienė J., Barkus A., Gedrimas V., Jankauskas R., Rizgelienė R. Žukienė J. Žmogaus anatomija I tomas. 2008;533-535.
  2. Drąsutienė G., ir kt. Akušerijos ir ginekologijos praktikos vadovas. 2008;35-36.
  3. Zangmo R, Singh N, Sharma J B. Diminished ovarian reserve and premature ovarian failure: A review. IVF Lite 2016;3:46-51.
  4. Sadeghi MR. New Hopes for the Treatment of Primary Ovarian Insufficiency/Premature Ovarian Failure. Journal of Reproduction & Infertility. 2013;14(1):1-2.
  5. Prieiga internetu [interaktyvus] [žiūrėta 2018 03 21]: <https://medlineplus.gov/prematureovarianfailure.html>.
  6. Pearl R, Fairchild TE. Studies on the Physiology of Reproduction in the Domestic fowl. Xix. of the Influence of Free Choice of Food Matrials on Winter EGG Production and Body Weight . Am J Epidemiol 1921.
  7. Zuckerman S. The number of oocytes in the mature ovary. Recent Prog Horm Res 1951;63-108.
  8. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK, Tilly JL. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatalmammalian ovary. Nature 2004;428:145-150.
  9. Haifeng Ye, Tuochen Zheng, Wei Li, et al. Ovarian Stem Cell Nests in Reproduction and Ovarian Aging. Cell Physiol Biochem 2017;43:1917-1925.
  10. Scott RT, Toner JP, Muasher SJ, et al. Follicle-stimulating hormone levels on cycle day 3 are predictive ofin vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 1989;51:651–4.
  11. Bheem P, Dinesh P, Sharma NC. A study on serum FSH, LH and prolactin levels among infertile women. Int J Med Res Health Sci. 2015;4(4):876-878.
  12. Johannes L. Hevers M.D, Jolande A Land M.D, John C.M Dumoulin Ph.D. Elevated Levels of Basal Estradiol-17β Predict Poor Response in Patients with Normal Basal Levels of Follicle-Stimulating Hormone Undergoing In Vitro Fertilization. Fertility and Sterility 1998;69(6):1010-1014.
  13. Scott RT, Jr, Hofmann GE, Oehninger S, Muasher SJ. Intercycle variability of day 3 follicle-stimulating hormone levels and its effect on stimulation quality in in vitro FertilSteril. 1990;54:297–302.
  14. Kwee J, Schats R, McDonnell J, Lambalk CB, Schoemaker J. Intercycle variability of ovarian reserve tests: Results of a prospective randomized study. Hum Reprod. 2004;19:590–5.
  15. van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al. Serum anti-Müllerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: A longitudinal study.Fertil Steril. 2005;83:979–87.
  16. de Vet A, Laven JS, de Jong FH, Themmen AP, Fauser BC. anti-Müllerian hormone serum levels: Aputative marker for ovarian aging.Fertil Steril. 2002;77:357–62.
  17. Anti-Müllerian hormone is a specific marker of sertoli- and granulosa-cell origin in gonadal tumors. Rey R, Sabourin JC, Venara M, Long WQ, Jaubert F, Zeller WP, Duvillard P, Chemes H, Bidart JM. Hum Pathol. 2000 Oct;31(10):1202-8.
  18. La Marca A, Stabile G, Artenisio AC, Volpe A. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle. Hum Reprod., 2006 Dec;21(12): 3103-7.
  19. Haadsma ML, Bukman A, Groen H, et al. The number of small antral follicles (2-6 mm) determines the outcome of endocrine ovarian reserve tests in a subfertile population. Hum Reprod. 2007;22:1925.
  20. La Marca A, Giulini S, Tirelli A, et al. anti-Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology.Hum Reprod. 2007;22:766–71.
  21. La Marca A., Sunkara SK. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod. 2013;1.0(0):1–17. Evaluation of ovarian reserve in infertile patients