Radioterapijos ir imunoterapijos derinys onkologijoje

Įvadas

Kiekvienais metais pasaulyje nuo onkologinių ligų miršta apie 8 mln. žmonių. Pasaulinės sveikatos organizacijos duomenimis, pasaulyje sergamumas onkolo- ginėmis ligomis užima 2-ą vietą, o kai kuriose išsivys- čiusiose šalyse – ir 1-ą vietą. Prognozuojama, kad 2030 metais vėžys taps pagrindine mirties priežastimi. Lietuvoje kasdien vėžio diagnozę išgirsta beveik 50 žmonių. Mūsų šalyje gyvena beveik 100 tūkst. žmonių, kuriems kada nors buvo diagnozuota onkologinė liga. Mirtingumas nuo piktybinių navikų užima 2-ą vietą bendrojoje mirtingumo struktūroje. Didžiausias mirtingumo nuo onkologinių ligų procentas yra 45–64 metų žmonių grupėje, tai yra tarp darbingo amžiaus žmonių. Pagrindiniai piktybinių navikų gydymo metodai iki šiol yra chirurginis, chemoterapija ir radioterapija. Tiesa, šie metodai neužtikrina norimo gydymo efektyvumo, todėl ypač aktualu kurti naujas gydymo strategijas. Prieš 30 metų eksperimentiniuose modeliuose įrodyta imunoterapinių vėžio gydymo būdų nauda, o per pastaruosius 10–15 metų atlikti sėkmingi įvairių imunoterapinių metodų klinikiniai tyrimai. Šiuo metu imunoterapiją aktyviai pradedama taikyti klinikinėje praktikoje, o jos efektyvumui padidinti inicijuojami nauji klinikiniai tyrimai, derinant ją su kitais gydymo metodais. Žinant, kad radioterapija pasižymi imunostimuliuojamuoju poveikiu, 2005 metais pasiūlyta panaudoti radioterapijos ir imunoterapijos derinį onkologijoje.

Navikas ir imuninė sistema Naviko formavimasis prasideda nuo vienos ar kelių ląstelių DNR mutacijų, kurios nulemia nekontroliuojamą šių ląstelių dalijimąsi, mutacijų didėjimą. Taigi organiz- mo imuninei sistemai tenka nelengva užduotis – atpažinti kelias dešimtis pakitusių ląstelių tarp trilijono normalių. Visų pirma, navikines ląsteles fagocituoja ir navikinius antigenus savo membranos paviršiuje pristato dendritinės ląstelės. Šią funkciją taip pat atlieka ir makrofagai. Tačiau dendritinės ląstelės kartu su naviko antigenais siunčia ir kitus T limfocitų stimuliacijai bei migracijai būtinus signalus. Naviko antigenai T limfocitams pateikiami per audinių suderinamumo kompleksus MHC. Dendritinės ląstelės pristato T limfocitams naviko antigenus ir stimuliuoja specifinių pateiktam antigenui T limfocitų klonų proliferaciją bei citotoksines reakcijas.

Taip imuninė sistema pažįsta ir sunaikina pakitusias navikines ląsteles. Tačiau dėl išorinių ir vidinių veiksnių (įgimtų sa- vybių, persirgtų ir gretutinių ligų, įpročių, imuninės siste- mos būklės, aplinkos įtakos, kt.) dalis navikinių ląstelių išsprūsta iš imuninės kontrolės ir suformuoja kliniškai apčiuopiamą naviką. Besiformuodamas navikas sukuria savo mikroaplinką, kuri vėliau ir sudaro pagrindinę apsaugą nuo imuninės sistemos puolimo. Navikinės ląstelės sekretuoja įvairius citokinus bei fermentus, kurie iš tarpląstelinės erdvės eliminuoja citotoksiniams T limfocitams reikalingas aminorūgštis ir priverčia juos apoptuoti, aktyvina imunines reakcijas slopinančias ląstelių populiacijas (T reguliacinius limfocitus, mieloidinės kilmės supresines ląsteles, su naviku susijusius makrofagus). Nustatyta, kad naviko mikroaplinkoje esantys makrofagai sekretuoja imunines reakcijas slopinančius citokinus, o fi broblastai sėkmingai prisideda prie navikui būtino kraujagyslių tinklo formavimosi. Taip navikas pabėga nuo imuninės priežiūros. Tradicinių vėžio gydymo metodų (chirurginio, medikamentinio ar spindulinio) tikslas – mechaniškai, spinduliuote ar cheminiais preparatais sunaikinti vėžines ląsteles. Imunoterapijos metodai, skirtingai nuo citoredukcinių / citostatinių gydymo metodų, skirti atkurti sutrikusias antivėžines imunines reakcijas ir natūraliu būdu eliminuoti navikines ląsteles.

Navikų imunoterapija: svarba onkologijoje, gydymo rūšys, nepageidaujami poveikiai

Imunoterapijos svarba onkologijoje iš pradžių buvo įrodyta tyrimuose su gyvūnais. Prireikė 10-ties metų, kad būtų įrodytas imunoterapijos efektyvumas žmonėms. 2000 metų pradžioje žurnale New England Journal of Medicine and Science publikuoti tyrimai, įrodantys, kad pastovi imuninė reakcija yra vienas svarbiausių veiksnių, lemiančių sėkmingą onkologinių ligonių atsaką į gydymą. 2006 metais patvirtinta pirmoji vakcina pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, gydyti. Imunoterapija užima svarbią vietą gydant onkologines ligas, prailgina pacientų išgyvenamumą, mažina recidy- vų tikimybę. Imunoterapija pagal poveikio mechanizmą skirstoma į aktyviąją, kai organizmo imuninė sistema skatinama kovoti su navikinėmis ląstelėmis. Jai priskiriama dendritinių ląstelių vakcinos, vakcinos iš inaktyvintų ar modifi kuotų vėžio ląstelių, išgryninti ar rekombinantiniai navikiniai antigenai, citokinai, virusiniai ar bakteriniai genai, įterpiami į naviką. Taip pat skiriama pasyvi imunoterapija, kuri suprantama kaip jau paruoštų antinavikinių imuninių veiksnių, tokių kaip monokloni- niai antikūnai, su vaistinėmis priemonėmis konjuguoti antikūnai, aktyvinti T limfocitai, įvedimas į organizmą.

Pagal reakcijų taikinius imunoterapija gali būti skirsto- ma į specifi nę ir nespecifi nę. Nespecifi nė imunoterapija bendrai (neselektyviai) aktyvina įvairias specifi nio ar nespecifi nio imuninio atsako grandis, taip pat ir antina- vikinio imuninio atsako komponentus. Tačiau kur kas efektyvesnis yra specifi nis imuninis atsakas. Jo esmė – kiek įmanoma selektyvesnis skatinimas tų imuninės sis- temos komponentų, kurie atpažįsta ir naikina konkre- taus naviko ląsteles.

Vakcinos.

Vakcinos nuo vėžio gali būti sukurtos visos ląstelės pagrindu iš sergančio paciento kraujo imuninių ląstelių. Viena labiausiai ištirtų ir praktikoje naudojamų yra dendritinių ląstelių vakcina, pagaminama iš paciento kraujo vienbranduolių ląstelių ir operuojant pašalin to naviko. Specialiose sąlygose ex vivo subrandinamos aktyvintos dendritinės ląstelės, kurios suleidžiamos atgal pacientui, siekiant sukelti aktyvų specifi nį imuninį atsaką prieš konkretų naviką. Šios dendritinių ląstelių vakcinos gali būti ne tik autologinės (paruoštos iš paciento kraujo), tačiau ir alogeninės, kai gaminamos iš kito žmogaus, dažniausiai pirmos eilės giminaičio, kraujo ląstelių. Dendritinės ląstelės paviršiuje neša navikinius antigenus ir, patekusios į organizmą, aktyvina T limfocitų dauginimąsi ir jų virtimą efektoriniais T limfocitais, o šie naikina navikines ląsteles. Šiandien įrodytas gydymo dendritinėmis ląstelėmis efektyvumas sergant inkstų, krūties, prostatos, storosios žarnos, kiaušidžių navikais. Vakcinacija dendritinėmis ląstelėmis šiandien rekomenduojama kaip palaikomoji terapija su radio- ar chemoterapija.

Vakcina- ciją dendritinėmis ląstelėmis efektyviausia taikyti esant ankstyvoms naviko stadijoms, kai naviko ląstelių orga- nizme yra nedaug, arba tuoj pat po operacijos – siekiat išvengti ar bent jau kiek įmanoma atitolinti recidyvo ir metastazių susidarymą. Specifi nės vakcinos nuo vėžio gali būti gaminamos ne vien dendritinių ląstelių pagrindu. 2010 metais atlik- to atsitiktinės atrankos tyrimo rezultatai (dalyvavo 112 dalyvių, 82 pacientai, sergantys prostatos vėžiu, ir 40 kontrolinės grupės tiriamųjų) parodė, kad skiriant raupų viruso pagrindu vakciną nuo prostatos vėžio, vidutinis iš- gyvenamumas padidėja 8,5 mėnesio, o 3 metų bendrasis išgyvenamumas padidėja 18–30 proc. Naudojami ir izoliuoti navikinių ląstelių baltymai arba baltymų fragmentai, DNR arba RNR medžiaga, koduojanti šiuos protei- nus, taip pat gali būti panaudoti rekombinantiniai virusai (kaip antigeną pristatanti medžiaga). Bet kokiu atveju visos šios vakcinos organizme aktyvina dendritines ląste- les, kurios ir inicijuoja bei gausina specifi nį antinavikinį imuninį atsaką.

Citokinai.

Citokinai – tai ląstelių išskiriamos cheminės medžiagos, kurios užtikrina darnų bendradarbiavimą tarp įvairių imuninės sistemos ląstelių. Tai gali būti proliferaciją skatinančios arba ją slopinančios signalinės molekulės, ląstelių aktyvumą, apoptozę ar migraciją, prouždegimines ar antiuždegimines reakcijas reguliuojančios molekulės. Svarbiausi imuninės sistemos ląstelių veiklą reguliuojantys citokinai – tai interleukinai ir interferonai. Pagal funk- ciją citokinus santykinai galima suskirstyti į 4 grupes:

  • hemopoetiniai veiksniai (CSF, IL-3, IL-7, eritropoeti- nas), kurie stimuliuoja nesubrendusių kraujo ląstelių au- gimą ir brendimą;
  • natūralaus imuniteto reguliatoriai – prouždegiminiai citokinai (IL-1, kt.), kurie dalyvauja nespecifi nėse imu- ninėse reakcijose, jų pagrindiniai taikiniai yra fagocitai, granulocitai, epitelio ląstelės;
  • citokinai, reguliuojantys specifi nes imunines reakcijas (IL-2, IL-4, kt.), dalyvauja limfocitų aktyvacijoje, dife- renciacijoje, augime;
  • citokinai, reguliuojantys uždegimines reakcijas, kurios išsivysto specifi nio imuninio atsako procese (IL-5, IL-10, INF-γ, kt.), jų funkcija yra aktyvinti efektorines ląsteles. IL-2 šiuo metu yra vienas pagrindinių navikų imuno- terapijoje naudojamų preparatų.

Tai yra pagrindinis T limfocitų augimo faktorius, kuris padidina I klasės MHC molekulių ekspresiją (taip didinamas gebėjimas atpažinti navikinių ląstelių antigenus) ir skatina natūraliųjų žudikių ląstelių bei citotoksinių T limfocitų proliferaciją po anti- geno patekimo bei didina jų aktyvumą, padidina gama in- terferono gamybą, svarbus atkuriant makrofagų rezervą. Reikėtų paminėti, kad šis interleukinas aktyvina T regu- liacinius limfocitus (Treg). Treg vadinami CD4+ T limfo- citai, kurie slopina kitų imuninės sistemos ląstelių (T ląs- telių pagalbininkių, citotoksinių T limfocitų, B limfocitų, natūraliųjų žudikių ląstelių, dendritinių ląstelių, makrofa- gų) funkcijas, išskirdami citokinus (pvz., IL-10, TGFβ) ar tiesioginio kontakto metu. Taigi IL-2 gali imuninę sistemą ir slopinti. Antivėžinis IL-2 veiksmingumas įrodytas gy- dant melanomą, inkstų, šlapimo pūslės ir kai kurių galvos smegenų navikus. Gydymui naudojamas IL-2 pagamina- mas genų inžinerijos būdu, į Escherichia colli įvedant IL-2 geną.

Tačiau šis preparatas pasižymi ir neigiamu poveikiu. Didelės dozės gali sukelti hipotenziją, sumažinti organų perfuziją, dėl to gali išsivystyti aritmijos, kvėpavimo ne- pakankamumas, kraujavimas iš virškinimo trakto, taip pat gali pasireikšti somnolencija ar net koma. Taigi skiriant šio preparato didelėmis dozėmis, pacientas turi būti gydomas Intensyviosios terapijos skyriuje. IL-5 dalyvauja B limfocitų diferenciacijoje į plazmines ląsteles, skatina IgA ir IgM sintezę. Antinavikinis šio cito- kino aktyvumas siejamas su jo gebėjimu dalyvauti ląstelių apoptozėje. Interferonai skirstomi į I tipo (IFN-α (produkuojamas leukocitų) bei IFN-β (produkuojamas fi broblastų) ir II tipo (IFN-γ). I tipo interferonų poveikis pagrįstas jų sugebėjimu kontaktuoti su specifi niais membranų receptoriais, dėl to sumažinama navikinių ląstelių proliferacija, padidinamas citotoksinių T limfocitų aktyvumas, aktyvinama apoptozė bei sumažinama fi brozinio audinio formavimasis. IFN-γ gamina aktyvinti T limfocitai, natūralios žudikės ląstelės ir makrofagai. Pagrindinės funkcijos: navikinių ląstelių pro- liferacijos slopinimas, neutrofi lų ir makrofagų fagocitinio aktyvumo didinimas, MHC I–II klasės molekulių ekspre- sijos padidinimas. Interferonų nepageidaujami reiškiniai yra gripoidinis sindromas, anoreksija, nuovargis.

Monokloniniai antikūnai.

 Monokloniniai antikūnai – tai vieno imuninio tipo imunoglobulinai, gaminami hibridinių ląstelių kultūroje, kurie sąveikauja su baltymais taikiniais ląstelės paviršiuje. Moksliniuose tyrimuose ir diagnostikoje monokloniniai antikūnai naudojami ląstelėms identifi kuoti. Gydymas monokloniniais antikūnais, kaip taikinių terapija, pradėtas naudoti nustačius specifi nius vėžio ląstelių receptorius, kurių užblokavimas stabdo jų gyvybines funkcijas. Vieni gydymui naudojamų monokloninių antikūnų blokuoja ląstelių augimo ir proliferacijos signalus (pvz., HER2 (žmogaus epidermio augimo veiksnio) receptorius, ypač dideliais kiekiais ekspresuojamas vėžio ląstelių paviršiuje, ir jį blokuojantis trastuzumabas; epidermio augimo faktoriaus receptorius EAFR ir jį blokuojantis cetuksimabas). Augimo veiksnių blokavimas vėžio ląstelių paviršiuje stabdo jų proliferaciją, slopina naviko indukuojamą angiogenezę, metastazavimo galimybę.

Kitas monokloninis antikūnas, naudojamas gydymui, – ipilimumabas, blokuojantis T pagalbinių ląstelių paviršiu- je esantį su citotoksiniais T limfocitais susijusį antigeną 4 (CTLA-4). Jo funkcija – slopinti citotoksinių T limfocitų reakcijas. Blokuojant CTLA-4, stimuliuojamos antivė- žinės imuninės reakcijos. Ypač efektyvus ipilimumabas pasirodė gydant melanomą. Tyrėjai prognozuoja, kad dėl šio antikūno, ypač derinant jį su kitais gydymo metodais, per artimiausią dešimtmetį metastazuojanti melanoma daugiau kaip pusei pacientų gali tapti išgydoma liga. Kiti monokloniniai antikūnai sukelia vadinamąsias nuo ląstelių priklausomas citotoksines reakcijas, t. y. prisijungę prie konkretaus antigeno navikinės ląstelės paviršiuje, šią ląstelę tarsi pažymi ir paverčia ją gerai matomą įvairiems ląsteliniams bei molekuliniams nespecifi nio imuninio atsako komponentams, tokiems kaip natūralios žudikės ląstelės ar komplemento sistema. Vienas tokių antikūnų – rituksimabas – jungiasi su CD20 receptoriais, taikomas gydant limfomą ir lėtinę B limfoleukemiją, nes suardomi vėžiniai B tipo limfocitai. Nustatyta, kad rituksimabas gerina didelės rizikos pirminės difuzinės B ląstelių limfomos didelių dozių chemoterapijos su autologinių kamieninių ląstelių transplantacija rezultatus. Dažniausi monokloninių antikūnų nepageidaujami poveikiai yra alerginės reakcijos, į gripą panašūs simptomai, pykinimas, viduriavimas, odos bėrimas.

Naujesni metodai. Šie metodai apima antiangiogenezinę terapiją, kai blokuojamas naviką maitinančių krau- jagyslių augimas – tai atliekama matriksą veikiančiais preparatais, inhibuojančiais endotelines ląsteles, blokuo- jančiais angiogenės aktyvaciją. Taip pat yra žinoma, kad navikinės ląstelės negali egzistuoti terpėje, kurioje yra daug deguonies, todėl svarstoma apie poliatominės deguonies terapijos taikymą.

Radioterapijos reikšmė imuninei sistemai.

Radioterapijos ir imunoterapijos derinys

Be jau žinomo jonizuojamosios spinduliuotės povei- kio naikinti navikines ląsteles, žinomas ir jos imunostimuliuojamasis poveikis, kuris būdingas mažų dozių spindulinei terapijai. Yra stimuliuojamos natūraliosios žudikės ląstelės, jų citotoksinis poveikis, skatinama natūraliųjų žudikių ląstelių ir citotoksinių T limfocitų granzimų ir perforino sintezė, dėl to įvyksta navikinių ląstelių nekrozinė žūtis. Taip pat aktyvinamas makrofa- gų ir dendritinių ląstelių fagocitozės aktyvumas. In vi- tro ir in vivo tyrimai su pelėmis rodo, kad mažos dozės radioterapija pagerina dendritinių ląstelių gebėjimą pa- teikti antigenus T limfocitams bei sustiprina jų citotok- sinį poveikį, didina makrofagų ir kitų ląstelių citokinų išsiskyrimą (IL-1 beta, IL-12, IL-18, G-CSF). Radiote- rapija mažomis dozėmis skatina citotoksinių efektorinių T limfocitų proliferaciją citokinais (TNFα, IFN gama, IL-2) bei slopina molekulių, neigiamai reguliuojančių imuninę sistemą (CTLA-4, citokinų IL-10 bei IL-4, proteinkinazės A, kt.), sekreciją. Be to, nustatyta, kad įprastinių dozių spindulinė terapija sukelia vadinamą- ją imunogeninę ląstelių žūtį, t. y. priverčia piktybines ląsteles žūti taip, kad jos būtų lengvai atpažįstamos nespecifi nio imuninio atsako komponentų (dendritinių ląstelių makrofagų) ir aktyvintų šiuos komponentus, sukeltų jų tinkamą subrendimą. Šie komponentai (ypač dendritinės ląstelės) aktyvina citotoksinių T limfocitų (pagrindinių antinavikinio imuninio atsako ląstelių) su- sidarymą. Tokiu būdu spindulinė terapija tampa tarsi endogenine (kriptine, slaptąja) vakcinacija. Nustatyti molekuliniai vadinamosios imunogeninės ląstelių mir- ties žymenys:

  • kalretikulino (esančio endoplazminiame tinkle) translokacija į ląstelės paviršių;
  • ekstraceliulinių baltymų išlaisvinimas;
  • ATP (pagrindinio ląstelės energijos perdavėjo) išlaisvinimas. Nustatyta, kad jonizuojamoji spinduliuotė sėkmingai skatina šiuos procesus navikinėse ląstelėse.

Remiantis tuo, kad radioterapija pasižymi imunostimuliuojamuoju poveikiu, 2005 metais pasiūlyta panau- doti radioterapijos ir imunoterapijos derinį onkologijoje. Tuomet buvo pradėti šio krypties ikiklinikiniai tyrimai. Kai kurie jų atlikti siekiant pagerinti T ląstelių gebėjimą atpažinti navikines ląsteles. Tai pasiekta didinant dendri- tinių ląstelių skaičių ir funkciją, panaudojant augimo fak- torius arba švirkščiant in vitro moduliuotas autologines dendritines ląsteles į naviką arba netoli švitinamo na- viko. Pelėms, sergančioms plaučių karcinoma, kurios gavo radioterapiją ir buvo skirtas dendritinių ląstelių augimo faktorius FLT-3 ligandas, stebėtas metastazių slopinimas.

Panašūs rezultatai stebėti ir pelėms, sergančioms krūties vėžiu. Dendritinių ląstelių injekcija po naviko švitinimo, švirkščiant į veną arba į naviką, pelių melanomos ir sarkomos atvejais, sukelia antivėžinį imuninį atsaką ir naviko regresiją. 2011 metais Floridoje (JAV) A. Chippori su bendraautoriais pradėjo II fazės tyrimą, nagrinėjantį išorinės radioterapijos (švitinant į naviko guolį) bei autologinių dendritinių ląstelių injekcijos į naviką derinio saugumą pacien- tams, sergantiems minkštųjų audinių sarkoma. Radioterapija derinama ne tik su vakcinomis nuo vėžio. Mo- nokloninio antikūno prieš CTLA-4, ipilimumabo, ir radioterapijos derinio saugumą ir ankstyvą veiksmingumą vertinantys tyrimai pradėti 2011 metais Kalifor- nijoje (JAV). Jennifer C.

Jones su bendraautoriais atli- ko I fazės tyrimą su pacientais, sergančiais IV stadijos melanoma. Tiriamiesiems buvo skiriamas ipilimuma- bas (3 mg/kg į veną kas 3 savaites) ir paliatyvioji ra- dioterapija (per 2 dienas nuo pirmosios ipilimumabo dozės). 2013 metais Niujorke (JAV) Silvia C. Formenti su bendraautoriais pradėjo II fazės atsitiktinės atran- kos tyrimą su pacientais, sergančiais melanoma.

Tiriamiesiems buvo skiriama radioterapija (5 frakcijos po 6 Gy iki SD 30 Gy) ir ipilimumabas (3 mg/kg į veną per 90 min. po 4 dienų nuo pirmosios radioterapijos dozės ir kartojama 25-tą, 46-tą ir 67-tą dieną). Atliktas III fazės tyrimas, kurio rezultatus 2013 metais Europos onkologų kongrese Amsterdame pristatė V. Geritsonas. Tyrime da- lyvavo 799 pacientai, sergantys prostatos vėžiu ir turintys metastazių. Tiriamiesiems buvo taikoma chemoterapija docetakseliu, vėliau pacientai suskirstyti į 2 grupes: pirmojoje grupėje buvo 399 pacientai, kuriems skiriama vienkartinė 8 Gy radioterapijos dozė ir ipilimumabas po 10 mg/kg kas 3 savaites 4 k., o vėliau kas 3 mėnesius; antrojoje grupėje buvo 400 pacientų, kurie gavo placebą. Bendrasis pirmosios grupės pacientų išgyvenamumas buvo 11,2 mėnesių, antrosios grupės – 10 mėnesių. Taigi reikšmingai didesnio išgyvenamumo nestebėta. Tačiau tai galėtų būti ne imunoterapijos, bet paties ipilimuma- bo poveikio problema, nes ipilimumabas netinkamas labai blogos būklės ligoniams – jo suaktyvinta imuninė sistema gali atsisukti ir prieš savo organizmo audinius ir organus.

Taip pat pradėti radioterapijos ir citokinų deri- nio tyrimai. Younes su bendraautoriais, išstudijavę pelių inkstų karcinomos su abipusėmis plaučių metastazėmis atvejus, pastebėjo, kad radioterapija IL-2 lemia didesnį metastazių mažėjimą nei šie metodai atskirai. Radiotera- pijos ir imunoterapijos derinys su IL-2 pasirodė esąs saugus 2012 metais Seung ir bendraautorių atliktame I fazės tyrime, kuriame dalyvavo 12 pacientų, sergančių metas- tazavusia melanoma ar inkstų ląstelių karcinoma. Visuo- se šiuose klinikiniuose tyrimuose buvo naudojama įpras- tinio frakcionavimo radioterapija. Atsižvelgiant į visus šiuos pavyzdžius, sudėtinis radioterapijos ir imunoterapijos gydymas buvo efektyvesnis, taikant šiuos metodus kartu, o ne kiekvieną atskirai. Šis derinys sukelia veiks- mingą antivėžinį imunitetą (užtikrina pokyčius kraujyje, t. y. padidėja citokinų, antigenui specifinių T ląstelių ir fenotipinių antinavikiniam imunitetui svarbių ląstelių), slopinantį pirminio naviko augimą ir metastazių formavimąsi, taip pat veikiamos susidariusios mikrometastazės.

Tyrimuose pabrėžiama, kad reikalingas kritinis klinikinio atsako vertinimas, nes dabartiniais tyrimais sunku atskirti radioterapijos ir imunoterapijos sukeltą uždegiminį atsaką ir ligos pokyčius. Ankstyvi klinikiniai radioterapijos ir imunoterapijos derinio duomenys nerodo reikšmingai di- desnio išgyvenamumo, tačiau šis vertinimas nėra tikslus. Teigiamas imunoterapijos poveikis gali būti vertinamas tik praėjus 3–6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o išplitusiomis vėžio formomis sergančių pacientų gyvenimo trukmės pailgėjimas be didesnio progresavimo jau vertintinas kaip teigiamas gydymo efektas. Daug klausimų kelia ir radioterapijos dozės.

Pavyzdžiui, pelių melanomos atveju vienkartinė radioterapijos dozė su T limfocitų imunoterapija buvo veiksmingesnė nei frakcionuotos radioterapijos schema, tačiau patvirtintų klinikinių tyrimų rezultatų dar nėra. Lieka neaišku, kas geriau pacientams. Manoma, kad geriausia naudoti įprastinę frakcionuotą arba hipofrakcionuotą radioterapiją. Reikalinga pakankama radioterapijos dozė, kad būtų sunaikintos navikinės ląstelės. Tiesa, norint sukelti navikui specifi nį imuninį atsaką ir taip prisidėti prie imunoterapijos poveikio, rei- kia mažesnių radioterapijos dozių. Taip pat neaiškūs pacientų, kuriems toks gydymas būtų efektyvus, atrankos kriterijai, radioterapijos dozių priklausomybė nuo naviko lokalizacijos ir / ar kilmės.

 Apibendrinimas

Sergamumas ir mirtingumas nuo onkologinių ligų yra aktuali problema. Greta tradicinių gydymo metodų, šiuo metu klinikinėje praktikoje pradedama taikyti imunote rapiją, o jos efektyvumui padidinti inicijuojami nauji klinikiniai tyrimai, derinant ją su kitais gydymo metodais. Radioterapijos gebėjimas sukelti antinavikines imunines reakcijas ir tinkamas imunoterapijos metodų, sustiprinančių šias reakcijas, pasirinkimas yra labai perspektyvus. Klinikiniai tyrimai pradėti prieš keletą metų. Reikėtų tikslinti šio derinio saugumą ir veiksmingumą, pacientų išgyvenamumo gerinimą. Ankstyvi klinikiniai duomenys rodo, kad šis derinys yra saugus, užtikrina pokyčius kraujyje, t. y. padidėja citokinų, antigenui specifi nių T ląstelių ir fenotipinių antinavikiniam imunitetui svarbių ląstelių kiekis, taip pat nustatyta, kad šiuo deriniu veikiamos mikrometastazės. Šio derinio taikymo rezultatai nerodo reikšmingai didesnio pacientų išgyvenamumo, tačiau šis vertinimas nėra tikslus. Daug klausimų kelia ir radioterapijos dozės, efektyviausiai sukeliančios imuninį atsaką, neaiškūs pacientų, kuriems toks gydymas būtų efektyvus, atrankos kriterijai, radioterapijos dozių priklausomybė nuo naviko lokaliza- cijos ir / ar kilmės. Į visus šiuos klausimus turėtų atsakyti nauji klinikiniai tyrimai.

Žurnalo INTERNISTAS priedas ONKOLOGIJA, 2016 / 2 (19)