2 tipo cukrinio diabeto profilaktika vartojant antihipertenzinius vaistus

2 tipo cukrinis diabetas (CD) yra labai paplitęs ir svarbus širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnys. Žinoma, kad CD sergantiems asmenims rizika susirgti ŠKL yra 2–4 kartus didesnė nei nesergantiems CD. Pacientams, kuriems yra rizika sirgti CD (sergantiems AH, metaboliniu sindromu), svarbu laiku užkirsti kelią ligai vystytis keičiant gyvenseną ir gydant tinkamai parinktais antihipertenziniais vaistais. Įvairūs klinikiniai tyrimai rodo, kad antihipertenzinių vaistų sukeltos hiperglikemijos žala yra tolygi jau esančios hiperglikemijos žalai, sergant CD. Ilgalaikio Framinghamo tyrimo duomenimis, apie 15–18 proc. arterine hipertenzija (AH) sergančių pacientų pasireiškė gliukozės netoleravimas, todėl jiems ženkliai padidėjo rizika sirgti ŠKL. Taigi svarbu ištirti įvairių antihipertenzinių vaistų poveikį gliukozės metabolizmo ir CD vystymosi atžvilgiu.

 

Sisteminė antihipertenzinių vaistų poveikio apžvalga

Padval su kolegomis nurodė, kad AH gydant įprastiniais antihipertenziniais vaistais (tiazidiniais diuretikais ir beta adrenoblokatoriais (BAB)), CD dažnumas padidėja ar lieka nepakitęs, o gydant naujos kartos antihipertenziniais vaistais (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI), kalcio kanalų blokatoriais (KKB), angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB)), CD dažnumas lieka nepakitęs ar sumažėja. Didelės apimties klinikiniuose tyrimuose (ALLHAT, INSIGHT, VALUE) ryšio tarp naujai atsiradusio CD ir sergamumo ŠKL bei mirtingumo nuo jų nenustatyta. Kadangi per pastarąjį dešimtmetį labai padaugėjo CD sergančių asmenų, ypatingą dėmesį reikia skirti AH gydyti vartojamų vaistų parinkimui tiksliai įvertinus naudos ir žalos santykį. Itin svarbu atsižvelgti į vidutinio amžiaus pacientus, kuriems antihipertenzinių vaistų sukeliamo šalutinio poveikio žala ilgainiui gali pranokti AKS kontrolės naudą.

 

Naujo CD atvejai didelės apimties klinikiniuose tyrimuose

Lentelėje pateikiami įvairių didelės apimties klinikinių tyrimų duomenys, kurie atspindi, kokia yra rizika atsirasti CD vartojant įvairius antihipertenzinius vaistus. Skirtumas tarp tiazidinių diuretikų ir senos kartos beta adrenoblokatorių keliamos rizikos – 34 proc. Tokį rizikos skirtumą lėmė tai, kad tyrimuose taikyti skirtingi CD diagnozės kriterijai. CAPPP tyrime remtasi 1985 metų PSO kriterijais, VALUE – 1999 metų, o LIFE tyrime naudoti abejų metų PSO kriterijai. CAPPP, NORDIL, STOP-2 tyrimuose CD daug dažniau diagnozuotas grupėse pacientų, kurie buvo gydomi beta adrenoblokatoriais ar tiazidiniai diuretikais.

Keliuose klinikiniuose atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamuose tyrimuose (CHARM, EWPHE, HOPE, SCOPE, SHEP, SOLVD) nustatyta naujo CD atvejų, tačiau neaišku, ar ligą lėmė pati AH ar antihipertenzinis vaistas. Sunku daryti išvadas ir remiantis klinikiniais tyrimais, kuriuose vertintas dviejų ir daugiau antihipertenzinių vaistų poveikis. Pavyzdžiui, LIFE ir INSIGHT tyrimuose tiazidinių diuretikų ir BAB šalutinis poveikis metabolizmui galėjo būti ryškesnis nei KKB ar ARB nauda.

HOPE ir PEACE klinikiniuose tyrimuose buvo stebimas akivaizdus rezultatų interpretavimo šališkumas, nes teigiami rezultatai publikuojami daug dažniau negu neigiami. Dar daugiau, yra tikimybė nustatyti rezultatų šališkumą, nes, jei galutiniai tyrimo rezultatai iš anksto neprognozuojami, negalima tinkamai suplanuoti tyrimo, todėl gauti galutiniai duomenys gali neatspindėti visų galimai statistiškai reikšmingų rezultatų. Naujai atsiradęs CD ne visada atsiskleidžia ankstyvuosiuose tyrimo rezultatuose, tačiau devyniuose klinikiniuose tyrimuose (ALPINE, CAPPP, CHARM, INSIGHT, LIFE, NORDIL, SCOPE, STOP-2, VALUE) naujai atsiradusio CD faktas atsispindi galutiniuose rezultatuose.

 

Antihipertenzinių vaistų šalutinis poveikis gliukozės metabolizmui

Antihipertenzinių vaistų šalutinis poveikis gliukozės metabolizmui skiriasi. Vis dar nėra aišku, ar kiekvieno vaisto jis savitas ar vienodai būdingas visai vaistų klasei. Nenustatyta ir tai, ar šis šalutinis poveikis yra laikinas ar nuolatinis. Antihipertenzinis vaistas gali paskatinti latentinį CD pereiti į aktyvią formą padidėjus gliukozės koncentracijai kraujo plazmoje. Ir atvirkščiai – kraujo plazmoje gliukozės koncentracijai sumažėjus, gali būti užmaskuota prediabeto būklė.

·      Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI)

ALLHAT, CAPPP, HOPE, PEACE, STOP-2 tyrimai rodo, kad AKFI didina organizmo jautrumą insulinui ir gerina glikemijos kontrolę sergant CD bei sumažina naujo CD dažnumą. Jautrumą insulinui AKFI veikia didindami gliukozės sunaudojimą skeleto raumenyse dėl padidėjusio aktyvumo GLUT-4 (gliukozę pernešančio fermento) ir heksokinazės, vieno pagrindinių gliukozės metabolizmo fermentų. Kitas galimas šio poveikio mechanizmas – suaktyvėjusi riebalinio audinio ir skeleto raumenų kraujotaka dėl bradikinino sužadinamo B2 kininų receptorių, esančių ant ląstelių paviršiaus, aktyvumo. AKFI slopina druskų koncentraciją mažinantį insulino poveikį ir užkerta kelią hipokalemijai atsirasti, dėl to AH sergantys pacientai geriau toleruoja gliukozę. Be to, taip sutrukdoma kasos beta ląstelėms išskirti daugiau insulino dėl hipokalemijos.

·      Angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB)

LIFE, SCOPE, VALUE klinikinių tyrimų duomenimis, ARB klasė pasižymi palankiu poveikiu insulino efektyvumui ir vaidina svarbų vaidmenį apsaugant didelės rizikos AH sergančius pacientus nuo CD išsivystymo. Tačiau šio poveikio mechanizmas vis dar lieka neaiškus. Daugelis ARB poveikio hipotezių yra tokios pačios kaip ir aiškinančios AKFI poveikio mechanizmą: ženkliai padidinta skeleto raumenų mikrocirkuliaciją, skatina gliukozės pernašą per skeleto raumenų ląstelių membranas ir apsaugo nuo hipokalemijos). Be to, ARB gali skatinti kasos beta ląsteles išskirti insuliną.

·      Kalcio kanalų blokatoriai (KKB)

ALLHAT, INSIGHT, INVEST ir STOP-2 klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad gydant KKB naujo CD dažnumas esti mažesnis. Kalcio kanalų blokada lemia vazodilataciją ir pagerina periferinę kraujotaką, taip padidėja organizmo jautrumas insulinui. Tačiau VALUE tyrime pastebėta, kad naujo CD dažnumas buvo mažesnis gydant ARB, palyginti su KKB, atitinkamai nuo 16,4 proc. amlodipino grupėje iki 13,1 proc. valsartano grupėje (p < 0,001), santykinė CD riziką sumažinta iki 23 proc. Didelės apimties ASCOT tyrimo rezultatai rodo, kad naujo CD atvejų mažiau buvo grupėje tiriamųjų, gydytu amlodipinu (n = 567), o ne atenololiu (n = 799, p < 0,0001).

·      Diuretikai

Tiazidiniai diuretikai pasižymi nenuginčijamu nuo dozės priklausomu poveikiu glikemijai. Įtakos metabolizmui turi didelės tiazidinių diuretikų dozės, o mažos jo neveikia. Aprašoma daug glikemijos kontrolę bloginančių tiazidinių diuretikų veikimo mechanizmų. Pavyzdžiui, diuretikai stimuliuoja renino sekreciją, kuri didina angiotenzino II gamybą. Diuretikų lemiama hipokalemija gali blokuoti insulino sekreciją kasoje. Norint užkirsti kelią hipokalemijai gydant diuretikais, reikia papildomai skirti druskų, kad pagerėtų gliukozės toleravimas, o prie diuretiko pridėjus AKFI, gali būti sumažinta rizika susirgti CD.

·      Beta adrenoblokatoriai (BAB)

Greiso ir kolegų atliktame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 12 550 suaugusių pacientų, nustatyta, kad grupėje pacientų, gydytų BAB naujo CD dažnumas buvo 28 proc. didesnis nei grupėje AH ligonių, kurie nebuvo gydomi. Tokį rezultatą lemia BAB skatinamas kūno masės augimą, insulino sekrecijos sutrikimas ir padidėjęs periferinių kraujagyslių pasipriešinimas, kuris surikdo periferinę kraujotaką.

 

Klinikinių tyrimų rezultatų apibendrinimas

Didžiajai daliai AH sergančių pacientų, norint sumažinti riziką sirgti ŠKL, reikia skirti du ir daugiau antihipertenzinių vaistų. Atsitiktinių imčių ir kohortinių tyrimų rezultatai rodo, kad CD pasireiškimo dažnumas vartojant BAB ir tiazidinius diuretikus nekinta ar padidėja, o vartojant AKFI, KKB ar ARB, nekinta ar sumažėja. Septynių klinikinių tyrimų analizės (n = 58 010) duomenimis, AH gydymas AKFI, ARB, KKB lemia mažesnį CD pasireiškimo dažnumą nei gydymas diuretikais ir BABs. Vartojant AKFI ir ARB, naujo CD atvejų sumažėja 20 proc. (p < 0,001), o vartojant KKB – 16 proc. (p < 0,001).

 

Išvados

1.    Gliukozės apykaitą AH sergantiems pacientams gali sutrikdyti tiek pats padidėjęs AKS, tiek antihipertenziniai vaistai.

2.    Hiperglikemija yra svarbus rizikos veiksnys, galintis lemti tiek stambiųjų, tiek smulkiųjų kraujagyslių ligas.

3.    Kai kurie antihipertenziniai vaistai gali paveikti organizmo jautrumą insulinui ar insulino sekreciją ir taip sudaryti palankias sąlygas hiperglikemijai atsirasti. Toks poveikis būdingas beta adrenoblokatoriams ir didelių dozių tiazidiniams diuretikams. Rečiausiai šį poveikį sukelia kalcio kanalų blokatoriai.

4.    AKF inhibitoriai ar angiotenzino receptorių blokatoriai, didindami organizmo jautrumą insulinui, sumažina CD riziką.

5.    Hiperglikemijos rizikos didėjimas tiesiogiai proporcingas gydymo trukmei, todėl itin akylai reikia stebėti gydomus vidutinio amžiaus pacientus.

6.    Kai yra didesnė CD atsiradimo rizika, iš kelių vartojamų antihipertenzinių vaistų vienas turėtų blokuoti renino angiotenzino sistemą.

 

Lentelė.

 

Tyrimas

Gydymas

Trukmė

Santykinė rizika

p

A.

CHARM

HOPE

PEACE

SCOPE

SOLVD

ARB, palyginti su placebu

AKFI, palyginti su placebu

AKFI, palyginti su placebu

ARB, palyginti su placebu

AKFI, palyginti su placebu

3,1

4,5

4,8

3,7

2,9

0,78

0,66

0,83

0,81

0,26

0,02

< 0,001

0,01

0,09

< 0,0001

B.

ALLHAT

ALPINE

CAPPP

LIFE

STOPE-2

AKFI, palyginti su diuretiku

ARB, palyginti su diuretiku

AKFI, palyginti su BAB

ARB, palyginti su BAB

AKFI, palyginti su BAB/diuretiku

4

1

6,1

4,8

4

0,70

0,13

0,86

0,75

0,96

< 0,001

0,030

0,039

< 0,001

0,77

C.

ALLHAT

INSIGHT

INVEST

NORDIL

STOP-2

ASCOT

KKB, palyginti su diuretiku

KKB, palyginti su diuretiku

KKB, palyginti su BAB

KKB, palyginti su BAB/diuretiku

KKB, palyginti su BAB/diuretiku

KKB, palyginti su BAB/diuretiku

4

3

2,7

4,5

4

5,5

0,84

0,77

0,85

0,87

0,97

0,70

0,04

0,02

0,004

0,14

0,83

0,001

D.

STOP-2

VALUE

AKFI, palyginti su KKB

ARB, palyginti su KKB

4

4,2

0,98

0,77

0,91

< 0,0001

ARB – angiotenzino receptorių blokatoriai, AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, BAB – beta adrenoblokatoriai, KKB – kalcio kanalų blokatoriai.

 

Pagal Prevention Of Type 2 Diabetes Mellitus with Antihypertensive Drugs, European Society of Hypertension Scientific Newslette: Update on Hypertension Management, 2011; 12 No. 27 parengė gyd. V. Tamakauskas

 

Lietuvos Gydytojo žurnalas