AKF inhibitoriai yra efektyvūs RAAS blokatoriai – zofenoprilio pavyzdys
Net ir praėjus dešimtmečiams nuo jų atradimo, AKF inhibitoriai išlieka vienintelė vaistų klasė, efektyviai blokuojanti RAAS ir kartu sustiprinanti kinino nulemtą širdies ir kraujagyslių bei metabolinę apsaugą. Sulfhidrilo grupę turintys AKF inhibitoriai veikia ir kaip antioksidantai. Vienas tokių – zofenoprilis, pasižymintis ne tik šia savybe, bet ir organus taikinius apsaugančiu bei antiišeminiu poveikiu. Taip pat – veiksmingai mažina AKS. Įrodymai naujai apibendrinti C.Borghi ir C.Ferri apžvalgoje, išspausdintoje leidinyje Mediforum (2009 m. Nr. 1). Pateikiame skaitytojams pagrindines mintis.
Daugiau nei prieš šimtą metų, 1898 m., Tigerstedt ir Bergman paskelbė savo eksperimentinių tyrimų rezultatus, rodančius, kad nežinoma iš inkstų išskiriama medžiaga didina kraujo spaudimą. Vėliau buvo nustatyta, kad reninas skatina angiotenzino I susidarymą, veikdamas angiotenzinogeną. Tikrasis perversmas širdies ir kraujagyslių medicinoje įvyko nustačius, kad angiotenzinas II susidaro veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui. Buvo atlikta nemažai tyrimų siekiant ištirti AKF slopinančias medžiagas ir jų klinikinį poveikį. Pirmąjį AKF inhibitorių nustatė Cushman ir Ondetti, ir taip prasidėjo perversmas įvairių ligų (širdies nepakankamumo, koronarinės širdies ligos, kairiojo skilvelio disfunkcijos, diabetinės ir nediabetinės neuropatijos, arterinės hipertenzijos) gydymo srityje.
AKF inhibitoriai – dažniausiai skiriama antihiperten zinių vaistų klasė pasaulyje
Arterinė hipertenzija yra vienas iš dažniausių širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių. AKF inhibitorių įdiegimas į klinikinę praktiką sukėlė tikrą perversmą šios ligos gydymo srityje. AKF inhibitoriai pasižymi ir puikiu antihipertenziniu efektyvumu, ir optimaliu vaisto toleravimu. Net ir praėjus 30 metų nuo įdiegimo į klinikinę praktiką, AKF inhibitoriai išlieka dažniausiai skiriama antihipertenzinių vaistų klase.
Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad AKF inhibitoriai padeda smarkiai sumažinti hipertenzija sergančių pacientų mirtingumą ir sergamumą. Neseniai atliktas tyrimas, kurio metu išanalizuoti 23 715 hipertenzija sergančių pacientų kasdienio vaistų vartojimo Europoje duomenys, parodė, kad AKF inhibitoriai yra dažniausiai skiriami vaistai nuo hipertenzijos. Kita vertus, yra gerai žinoma, kad gydymo nutraukimas ar keitimas kitu vaistu rečiausiai pasitaiko skiriant AKF inhibitorius.
AKF inhibitoriai naujausiose hipertenzijos gydymo rekomendacijose
Hipertenzija daugumai pacientų paprastai yra gydoma lengvai, tačiau gydymas darosi tuo sudėtingesnis, kuo daugiau yra kitų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, tokių kaip vyresnis amžius organų taikinių pažeidimas, gretutinės ligos, kitų vaistų vartojimas. AKF inhibitoriai efektyviai mažina kraujo spaudimą visų rizikos grupių pacientams ir paprastai yra gerai toleruojami. Be to, jie nesunkiai gali būti derinami su kitais antihipertenziniais vaistais. Pagal naujausias EHD ir EKD hipertenzijos gydymo rekomendacijas yra pasirinktini vaistai daugeliu ikiklinikinės ar klinikinės patologijos atvejų.
Zofenoprilis pasižymi stipriu antioksidaciniu poveikiu
Sulfhidrilo grupę turintys AKF inhibitoriai veikia kaip antioksidantai. Kadangi superoksido anijonai oksiduoja NO, todėl šie AKF inhibitoriai pasižymi papildomu teigiamu poveikiu kraujagyslėms, t.y. sumažina uždegimą ir padidina NO prieinamumą. Desideri ir kt., palyginę zofenoprilio ir kitų AKF inhibitorių sugebėjimą padidinti NO gamybą kraujagyslių endotelio ląstelėse, nustatė, kad zofenoprilis nulemia reikšmingą NO sintezės padidėjimą, didesnį nei kiti AKF inhibitoriai. Taip pat zofenoprilis labiau nei kiti AKF inhibitoriai sumažina endotelino-1 gamybą. Taigi zofenoprilis pasižymi NO gamybą stimuliuojančiomis ir antioksidacinėmis savybėmis esant terapinėms šio vaisto koncentracijoms audiniuose (1 pav.).
Organus apsaugantis zofenoprilio poveikis
Vaisto lipofiliškumas yra svarbi savybė, lemianti vaisto sugebėjimą pereiti per ląstelių membranas ir patekti į audinius. Todėl lipofiliški vaistai pasižymi didesniu bioprieinamumu bei geresniu pasiskirstymu audiniuose. Zofenoprilis gerai patenka į audinius bei pasižymi ilgalaikiu susijungimu su audinių AKF. Neseniai atliekant perspektyvųjį tyrimą, 48 pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuota lengvos formos hipertenzija ir nebuvo papildomų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, 5 metus buvo gydomi enalapriliu, 20 mg/p., arba zofenopriliu, 30 mg/p. Kraujagyslių remodeliacijos ir pažeidimų progresavimas buvo reikšmingai mažesnis zofenopriliu gydytų pacientų grupėje. Manoma, kad lipofiliškumas yra pagrindinis veiksnys, paaiškinantis geresnį zofenoprilio audinių AKF slopinimą, palyginti su kitais AKF inhibitoriais.
Zofenoprilis pasižymi antišeminiu poveikiu
Zofenoprilis pasižymi specifiniu kardioprotekciniu poveikiu, kuris buvo įrodytas eksperimentiniais miokardo išemijos modeliais bei klinikiniais tyrimais su pacientais, sergančiais koronarine širdies liga. Kardioprotekcinis zofenoprilio veikimas yra susijęs su antiišeminiu poveikiu, kuris buvo patvirtintas lyginamaisiais tyrimais su placebu ir kitais AKF inhibitoriais. Eksperimentų su izoliuotomis žiurkių širdimis metu nustatyta, kad zofenoprilis pagerina poišeminę kontraktilinę funkciją, sumažina žuvusių ląstelių skaičių. Tuo tarpu fosinoprilis, ramiprilis ir enalaprilis nepasižymėjo kardioprotekcinėmis savybėmis, nepaisant beveik visiško širdies
AKF slopinimo. Todėl manoma, kad antiišeminis zofenoprilio poveikis yra susijęs ne tiek su AKF slopinančiu poveikiu, o su sulfhidrilo grupe, kurios neturi kiti tirti AKF inhibitoriai. Eksperimentinių tyrimų rezultatus papildė ir klinikinių SMILE ir SMILE-Ischemia tyrimų rezultatai, kurie patvirtino antiišeminį zofenoprilio poveikį klinikinėje praktikoje. SMILE tyrimu nustatyta, kad pacientams, sirgusiems krūtinės angina ar kuriuos ištiko miokardo infarktas ir jie buvo gydyti zofenopriliu, pirminių klinikinių baigčių (mirties ir sunkaus širdies = nepakankamumo) santykinė rizika buvo reikšmingai mažesnė (2 pav.). Taigi zofenoprilis pasižymi antiišeminiu poveikiu, kuris nebuvo nustatytas kitiems tos pačios klasės vaistams.
Zofenoprilis efektyviai mažina AKS vienas ar deriniuose
Pasiekti tikslinį AKS yra vienas iš pagrindinių uždavinių gydant hipertenzija sergančius pacientus. Zofenoprilis, sulfhidrilo grupę turintis AKF inhibitorius, pasižymi dideliu lipofiliškumu ir ilgalaikiu AKF slopinimu, todėl yra labai tinkamas hipertenzijai gydyti ir susijusių širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai. Zofenoprilis, skiriamas pacientams, sergantiems įvairaus sunkumo hipertenzija, užtikrina nuo dozės priklausomą sistolinio ir diastolinio
AKS sumažėjimą. Antihipertenzinis zofenoprilio poveikis išlieka daugiau nei 24 val. skiriant 30–60 mg dozę. Įrodyta, kad antihipertenzinis zofenoprilio efektyvumas yra panašus kaip ir pirmos eilės antihipertenzinių vaistų – diuretikų, β adrenoblokatorių, kalcio kanalų blokatorių, angiotenzino receptorių blokatorių. Bendras šalutinių poveikių gydant zofenopriliu dažnis yra panašus kaip ir gydant kitais AKF inhibitoriais, tik kosulys pasitaiko šie tiek rečiau (3,6 proc. pacientų) nei gydant enalapriliu (5,5 proc.).
Šiuo metu sutariama, kad daugumai pacientų, norint pasiekti tikslinį AKS, reikia gydyti bent dviem antihipertenziniais vaistais, todėl vis dažniau kaip pirmos eilės gydymas pasirenkamas vaistų derinys.
Zofenoprilis užtikrina 24 val . trunkantį AKS sumažėjimą
Nustatyta, kad zofenoprilis efektyviai mažinatiek sistolinį, tiek diastolinį AKS 24 val. laikotarpiu.Skiriant zofenoprilį AKS yra gerai kontroliuojamas tiek dienos, tiek nakties metu: mažiausios ir didžiausios koncentracijos santykis, parodantis vaisto 24 val. poveikį, yra apie 70 proc. Tai gerokai viršija 50 proc. ribą, kuri yra nustatyta vaistams, laikomiems efektyviais 24 val.
Nuolatinį zofenoprilio antihipertenzinį poveikį lemia jo farmakokinetinės ypatybės, stiprus jungimasis su kraujagyslių AKF. Tai padeda ne tik užtikrinti optimalią AKS kontrolę, bet ir apsaugoti organus taikinius nuo pažeidimo. Zofenoprilio efektyvumas 24 val. buvo patvirtintas ir vyresnio amžiaus pacientų populiacijoje.
Optimali širdies apsauga ūminės fazės po miokardo infarkto metu
Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad zofenoprilis pasižymi kardioprotekciniu poveikiu. Šios kardioprotekcinės zofenoprilio savybės atsiskleidė gydant pacientus po ūminio miokardo infarkto, kai zofenoprilis pagerino klinikines baigtis, neatsižvelgiant į taikytą reperfuzinį gydymą. SMILE tyrimo metu pacientams po ūminio miokardo infarkto, kuriems nebuvo taikyta trombolizė, gydymas zofenopriliu sumažino mirties arba širdies nepakankamumo dažnį. Teigiamas zofenoprilio poveikis nepriklausė nuo gretutinio gydymo nei nuo demografinių ar klinikinių ypatybių bei buvo susijęs su mažesniu naujų širdies nepakankamumo atvejų skaičiumi pacientams, kurių kairiojo skilvelio funkcija prieš miokardo infarktą nebuvo sutrikusi. Teigiamas zofenoprilio poveikis pacientams po miokardo infarkto buvo patvirtintas įvairioms pacientų grupėms: sergantiesiems hipertenzija, diabetu, MI be ST segmento pakilimo, metaboliniu sindromu. Šis teigiamas zofenoprilio poveikis pacientams, patyrusiems ūminį MI, greičiausiai yra susijęs su ypatingu šio vaisto veikimu:
• stipriu AKF slopinimu tiek plazmoje, tiek audiniuose (miokarde);
• antioksidaciniu ir NO išsaugančiu poveikiu sulfhidrilo grupės dėka;
• sugebėjimu mobilizuoti kalcį iš citoplazmos į sarkoplazminį tinklą išeminiame miokarde. Visos šios savybės lemia antiišeminį ir kardioprotekcinį zofenoprilio poveikį.
Optimali ilgalaikė širdies apsauga
Zofenoprilio vaidmuo gydant pacientus po ūminio miokardo neapsiriboja vien tik trumpalaikės prognozės pagerinimu. SMILE tyrimo rezultatai aiškiai parodė, kad teigiamas zofenoprilio poveikis, gautas ūminės intensyvaus gydymo fazės metu, iš tiesų yra ilgalaikis. 6 savaičių trukmės gydymas zofenopriliu, pradėtas per 24 val. nuo simptomų pradžios, sumažina mirštamumą vieneriais metais. Šis ilgalaikis teigiamas zofenoprilio poveikis greičiausiai yra susijęs su teigiamu vaisto struktūriniu poveikiu, kuris skatina greitesnį funkcinį išeminio miokardo audinio atsinaujinimą, todėl sumažina širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką ateityje.
Bendrai gydymas zofenopriliu didelės rizikos grupės pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, sumažina mirties riziką 38 proc. Tai patvirtina svarbų zofenoprilio vaidmenį gydant didelės širdies ir kraujagyslių rizikos grupei priskiriamus pacientus.
10 priežasčių, dėl kurių verta rinktis zofenoprilį
- AKF inhibitoriai yra efektyvūs RAAS blokatoriai.
- AKF inhibitoriai yra dažniausiai skiriama antihipertenzinių vaistų klasė pasaulyje.
- Pagal naujausias hipertenzijos rekomendacijas AKF inhibitoriai turi daugiausiai indikacijų.
- Zofenoprilis pasižymi stipriu antioksidaciniu veikimu sulfhidrilo grupės dėka.
- Zofenoprilis pasižymi organus apsaugančiu poveikiu lipofilinių savybių dėka.
- Zofenoprilis pasižymi antiišeminiu veikimu.
- Zofenoprilis efektyviai mažina AKS skiriamas vienas ar deriniuose.
- Zofenoprilis užtikrina AKS sumažėjimą 24 val.
- Zofenoprilis pasižymi optimalia širdies apsauga ūminės fazės po miokardo infarkto metu.
- Zofenoprilis užtikrina optimalią ilgalaikę širdies apsaugą po miokardo infarkto.
Borghi C., Ferri C. 10 good reasons for choosing zofenopril: new evidence
from Gudelines and clinical trials // Mediforum. – 2009, 1, p. 3–17.
Žurnalas “Gydymo menas”
