Cukrinis diabetas ir erektilinė disfunkcija

Cukrinis diabetas (CD) yra dažna lėtinė liga, sukelianti įvairiausias komplikacijas – kardiovaskulines patologijas (aterosklerozę, hipertenziją, širdies nepakankamumą), inkstų funkcijos nepakankamumą, retinopatiją, periferinę ir autonominę neuropatiją. Hiperglikemijos, kaip pagrindinio patogenetinio veiksnio, sukeltas kraujagyslių ir neuronų pažeidimas kartu su gretutine patologija ir rizikos veiksniais (hipertenzija, nutukimu, metaboliniu sindromu, rūkymu, dislipidemija, kt.) nulemia erektilinės disfunkcijos (ED) išsivystymą vyrams, sergantiems CD.

ED – tai negalėjimas pasiekti ar išlaikyti pakankamos erekcijos sėkmingam lytiniam aktui atlikti. Statistiniais duomenimis, pasaulyje CD ir ED serga apie 150 mln. vyrų. Išliekant dabartinėms sergamumo tendencijoms, šie skaičiai iki 2025 metų gali padidėti perpus. Apie 75 proc. CD sergančių vyrų ne kartą patyrė pastovaus pobūdžio ar pasikartojančius erekcijos sutrikimus, kai negalėjo pasiekti ar išlaikyti erekcijos, pakankamos adekvatiems seksualiniams santykiams atlikti. CD sergantys vyrai, palyginti su nesergančiaisiais, ED patiria net apie 4 kartus dažniau. CD ir ED sergantiems vyrams medicininės, socialinės ir psichologinės pagalbos problema tampa vis aktualesnė. Dėl senstančios žmonių populiacijos daugėjant CD, nutukimo bei kardiovaskulinės patologijos atvejų, ED gydymo poreikis tik didėja. Šiais laikais ED gydyti rekomenduojami fosfodiesterazės-5 (PDE-5) inhibitoriai, varpos protezai, vazoaktyviųjų vaistų (alprostadilio) injekcijos į varpą, vakuuminiai prietaisai. Dėl gero efektyvumo, paprasto naudojimo, retai pasitaikančių lengvų nepageidaujamų reiškinių PDE-5 inhibitoriai paplito kaip pirmojo pasirinkimo terapija esant ED [1–4].

ED rizikos veiksniai

ED dažnai būna polietiologinės kilmės ir apima kraujagyslinės, neurogeninės, anatominių pakitimų, vaistų sukeltos arba psichogeninės kilmės patofiziologinius mechanizmus (1 lentelė).

Pagrindiniai rizikos veiksniai, susiję su ED vyrams, sergantiems CD, yra nutukimas, vyresnis amžius, CD trukmė, hipertenzija, antihipertenzinis gydymas, hipotirozė, depresija ir kitos psichologinės problemos. Palyginti su bendrąja populiacija, šiems pacientams erekcijos sutrikimai būna sunkesnio laipsnio, reikalauja sudėtingesnio ir intensyvesnio gydymo, pavyzdžiui, reikalingos didesnės PDE-5 inhibitorių dozės, dažniau medikamentinis gydymas būna neefektyvus, todėl gali prireikti chirurginio / invazinio gydymo.

Sergant CD, ED dažnis vyresnio amžiaus pacientams didėja. Klinikiniame tyrime nustatyta, kad ED dažnis padidėjo nuo 6 proc. 20–24 metų vyrams iki 52 proc. 55–59 metų pacientams [12]. Pagrindiniai rizikos veiksniai, skatinantys išsivystyti ED sergant CD, yra senėjimas, periferinė ar autonominė neuropatija, retinopatija, ilgas sergamumas CD, bloga glikemijos kontrolė. Kitoje studijoje buvo nustatyta teigiama koreliacija tarp ED sunkumo laipsnio bei CD trukmės, blogos glikemijos kontrolės, gydymo diuretikais, mikrovaskulinių arba kardiovaskulinių ligų išsivystymo [13]. Stebimuosiuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad ED išsivystymas yra prognostinis kardiovaskulinių įvykių veiksnys tiek sergantiems CD, tiek juo nesergantiems vyrams [14, 15].

Vyrams, sergantiems CD, kuriems išsivysto ED, būdingas gyvenimo kokybės pablogėjimas, jiems dažniau pasireiškia depresijos simptomai [16]. Depresija yra gerai žinomas ED išsivystymo veiksnys. Deja, ED dažnai lieka nediagnozuota, nes sveikatos specialistai retai paklausia pacientų apie lytinę sveikatą. Dideliame epidemiologiniame tyrime nustatyta, kad daugumos vyrų, sergančių CD ir ED, gydytojai niekada nepaklausė apie seksualinę funkciją, todėl jiems nebuvo skirtas gydymas [17].

Lėtinė inkstų liga (LIL) – dažnai pasitaikanti CD ir / ar hipertenzijos komplikacija. ED yra dažnas sutrikimas vyrams, sergantiems LIL [19, 19]. Seksualinės sveikatos problemos gali būti pagerintos atliekant dializes, tačiau lytinė funkcija retai normalizuojasi [20]. Atlikus inkstų transplantaciją, didesnė tikimybė, kad lytinė funkcija atsikurs [19]. Pagrindiniai veiksniai, nulemiantys ED sergant LIL, yra periferinė neuropatija, autonominė disfunkcija, periferinė kraujagyslių liga, hipogonadizmas, depresija, medikamentų vartojimas (beta adrenoblokatoriai, antidepresantai). Gydant ED, šiems pacientams pirmiausia svarbu optimizuoti dializės režimą. Pradėjus gydymą dializėmis, seksualinė funkcija pagerėja maždaug per 6 mėnesius [21]. Literatūros apžvalgoje paskelbta, kad PDE-5 inhibitoriai ir cinkas gali būti efektyvūs gydant ED [22]. Kitos gydymo galimybės yra tokios pat, kaip ir gydant vyrus, nesergančius LIL [23–25].

1 lentelė. ED rizikos veiksniai

ED patogenezė

ED patogenezėje svarbiausias vaidmuo atitenka azoto oksidui (NO), kurį išskiria kraujagyslių endotelis, neuronai – kaip atsaką į seksualinę stimuliaciją. Kai dėl NO sukeltos lygiųjų raumenų relaksacijos į varpos spongiozinių ir kavernozinių kūnų ertmes priteka daugiau kraujo, užspaudžiamos nutekamosios venos, sutrinka veninis nutekėjimas ir įvyksta erekcija.

NO apykaitos sutrikimą lemiančios patologijos (sergant CD – aterosklerozė, mikroangiopatija, autonominė diabetinė polineuropatija), kraujotakos sistemos pažeidimas, anatominiai varpos audinio pakitimai, žalingi įpročiai (rūkymas, alkoholio vartojimas) nulemia ED išsivystymą ir apsunkina sutrikimo kliniką. 2 tipo CD sergantiems pacientams dažnai nustatomas ir hipogonadizmas.

Antihipertenziniai vaistai, ypač tiazidiniai diuretikai, beta blokatoriai gali sukelti ED. AKFI, angiotenzinio receptorių blokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, alfa adrenoblokatoriai yra mažiausiai susiję su ED rizika.

ED diagnostikos ypatumai sergant CD

Anamnezė

Diagnostikoje ypač svarbi medicininė ir lytinio gyvenimo anamnezė. Dėl galimo erektilinės funkcijos sutrikimo CD sergančius pacientus reikia aktyviai klausti, nes patys pacientai nėra linkę pasipasakoti, gėdijasi. Renkant anamnezę, naudingas ir partnerių dalyvavimas konsultacijoje. Būtina išsiaiškinti modifikuotinus ir nemodifikuotinus rizikos veiksnius, kurie dažnai persipina su kardiovaskulinių ligų rizikos veiksniais (pvz., nutukimas, fizinio aktyvumo stoka, rūkymas, depresija, dislipidemija). Taip pat reikia apklausti dėl vartojamų medikamentų, ypač antihipertenzinių bei psichotropinių vaistų, anabolinių steroidų.

Lytinio gyvenimo anamnezės metu reikia surinkti informaciją apie seksualinę orientaciją, rytinių erekcijų buvimą ar nebuvimą, rytinės erekcijos ir erekcijos po seksualinio sujaudinimo kietumą, ejakuliaciją, orgazmą, lytinį potraukį. Taip pat reikėtų paklausti apie paciento numanomas ED išsivystymo priežastis, išsivystymo greitį, vartotus medikamentus sutrikimui gydyti.

Dažniausiai naudojami klinikinėje praktikoje ir validizuoti instrumentai ED nustatyti ir sunkumo laipsniui įvertinti yra Tarptautinis erekcijos funkcijos indeksas (IIEF) ir trumpoji šio klausimyno versija (IIEF-5). ED diagnozuojama surinkus <25 balus. Galima naudoti ir kitus klausimynus, kuriais galima vertinti ir gydymo efektyvumą (pvz., EDITS arba SEAR).

Objektyvus ištyrimas

Tiriant pacientą objektyviai, reikia įvertinti pirminius ir antrinius lytinius požymius, varpos deformacijas (Peyrono liga, hipospadija, randai po buvusių operacijų), uždegiminius ar vėžinius pakitimus, sėklidžių dydį, elastingumą. Digitaliniu rektaliniu tyrimu tikslinga įvertinti prostatą.

Kūno masės indeksas, liemens apimtis, arterinis kraujospūdis, pulso stiprumas ir simetriškumas galūnėse, sensorikos sutrikimų nustatymas padeda įvertinti kitus ED rizikos veiksnius ir gretutines ligas, pavyzdžiui, diabetinę neuropatiją.

Laboratorinis ištyrimas

Rekomenduojama atlikti rytinio testosterono, gliukozės koncentracijos kraujyje tyrimus, lipidogramą. Atliekant išplėstinę diagnostiką, tikslinga nustatyti liuteinizuojamojo, folikulus stimuliuojančio, skydliaukės hormonų, PSA lygį kraujyje.

Pacientų, sergančių CD, ED gydymo galimybės

ED gali būti ne tik CD padarinys, bet ir pirmas nediagnozuoto CD simptomas. Be to, ED gali atspindėti prasidėjusią ar progresuojančią diabetinę neuropatiją ir blogą glikemijos kontrolę.

Pacientams, sergantiems CD, pirmiausia kontroliuojama glikemija ir rekomenduojama keisti gyvenimo būdą. Tiek gyvensenos korekcija (svorio metimas, fizinis aktyvumas) [29], tiek medikamentinis kardiovaskulinių rizikos veiksnių gydymas yra efektyvus pagerinant seksualinę funkciją ED sergantiems vyrams [30]. Sergant CD ir ED, pagrindinis gydymo tikslas yra pasiekti optimalią glikemijos kontrolę, todėl būtina įvertinti vaistų nuo diabeto efektyvumą, esant reikalui, koreguoti gydymą. Įrodyta, kad gera glikemijos kontrolė yra susijusi su geresne endotelio funkcija, pagerėjusiu biologiniu NO prieinamumu, geresne reakcija į gydymą. Tai, kad pagerėjus glikemijos kontrolei pagerėja ir erekcijos funkcija, gali tapti stipriu motyvu pacientui. Sergančius CD pacientus dažnai vargina hipertenzija, dislipidemija, todėl svarbu užtikrinti ne tik adekvačią glikemijos kontrolę, bet ir pasiekti tikslinį kraujospūdį, palaikyti optimalų lipidų kiekį kraujyje.

Klinikinėje studijoje nustatyta, kad fizinis aktyvumas ≥18 metabolinių ekvivalentų valandų per savaitę yra susijęs su geresne seksualine funkcija [31]. Nutukusiems pacientams skrandžio mažinimo operacija gali pagerinti testosterono koncentraciją ir erektilinę funkciją [80]. Įrodyta, kad rūkymas padidina ED riziką, o metimas rūkyti gali būti naudingas ED prevencijai ar gydymui [33, 34].

Pirmojo pasirinkimo vaistai ED gydyti yra PDE5 inhibitoriai. Jie yra efektyvūs, paprastai vartojami ir retai sukelia nepageidaujamus reiškinius. Visi šios medikamentų grupės atstovai – sildenafilis, vardenafilis, tadalafilis ir avanafilis – pasižymi panašiu efektyvumu. PDE5 inhibitoriai yra kontraindikuotini vyrams, vartojantiems nitratus, be to, turėtų būti atsargiai skiriami pacientams, vartojantiems alfa adrenoblokatorius dėl hipotenzijos rizikos.

Jei nėra kontraindikacijų, vyrus, sergančius hipogonadizmu ir ED, rekomenduojama gydyti pakaitine terapija testosteronu.

Jei gydymas PDE5 inhibitoriais nėra efektyvus, rekomenduojamas antraeilis gydymas – vakuuminiai prietaisai, leidžiami į penį vaistai, intrauretrinis alprostadilis. Pirmiausia rekomenduojama pabandyti gydymą vakuuminiais prietaisais, nes tai neinvazinis ir pigesnis gydymo metodas. 2018 metais Amerikos urologų draugijos ED gydymo gairėse rekomenduojamas lankstesnis pirmaeilio gydymo pasirinkimas [73]. Gydytojas, konsultuodamas apie gydymo galimybes, kartu su pacientu nusprendžia, kurią gydymo taktiką rinktis. Nors dauguma pradiniam gydymui renkasi PDE5 inhibitorius, kiti gali pasirinkti kitą alternatyvą, pavyzdžiui, vakuuminius prietaisus.

Nepasiekus efekto skiriant pirmaeilį ir antraeilį gydymą, rekomenduojama chirurginė penio protezo implantacija. Kai kurie pacientai dėl tam tikrų priežasčių ši metodą gali rinktis kaip pirmaeilį gydymą.

Penio revaskuliarizacija taikoma retai, tačiau gali turėti teigiamą efektą, jei yra prasta arterinė kraujotaka į akytkūnio sritį. Remiantis 2018 metų Amerikos urologų draugijos gairėmis, penio veninė chirurgija nėra rekomenduojama.

Psichoterapija ar sudėtinis gydymas psichotropiniais vaistais rekomenduojami gydant ED, sukeltą depresijos ar nerimo sutrikimo.

PDE5 inhibitoriai – pirmojo pasirinkimo gydymas

Visi PDE5 inhibitoriai veikia slopindami PDE5, kurios didelės koncentracijos aptinkamos penio akytkūniuose (lot. corpora cavernosa penis). Tam, kad įvyktų varpos erekcija, azoto oksidas (NO) stimuliuoja cGMP (angl. cyclic guanosine monophosphate) penio akytkūnių kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse. Tada per viduląstelinių kelių grandinę cGMP mažina kalcio koncentraciją ląstelių viduje, taip sukeldamas akytkūnių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą ir penio arterinę vazodilataciją [5]. PDE5 yra pagrindinis fermentas, skaidantis cGMP akytkūnio ląstelėse. Taigi PDE5 inhibitoriai blokuoja PDE5 fermentą, kuris sukelia cGMP degradaciją, todėl akytkūniuose didėja cGMP koncentracija, sukelianti lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, padidėjusį kraujo pritekėjimą į varpos kraujagysles ir erekcijos išlaikymą [2, 3, 6]. PDE5 inhibitoriai yra cGMP struktūriniai analogai, kurie konkurenciškai prisiriša prie PDE5 katalitinės zonos ir inhibuoja pastarosios hidrolizinį aktyvumą [2, 3, 6]. Peroralinių PDE5 inhibitorių, blokuojančių šį fermentą ir sukeliančių vyrų erekciją, įžvalgus atradimas buvo tikra revoliucija gydant ED.

Pirmos kartos PDE5 inhibitoriai (sildenafilis, tadalafilis, vardenafilis) pasiekė 80 proc. efektyvumą gydant ED pacientams, sergantiems CD, hipertenzija, kitomis širdies ir kraujagyslių ligomis, neurologiniais sutrikimais, įskaitant dauginę sklerozę, nugaros smegenų traumą, inkstų nepakankamumu, po inkstų transplantacijos, esant urologinėms operacijoms anamnezėje. Tokie efektyvumo rezultatai buvo dokumentuoti vartojant vaistą pagal poreikį ir nuolat [2, 4, 7–10]. Tačiau PDE5 inhibitoriai taip pat gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, pavyzdžiui, galvos skausmą, veido paraudimą, dispepsijos simptomus, regos sutrikimus, nugaros skausmą, tachikardiją, nosies užgulimą [2, 3, 6, 11]. Šie nepageidaujami reiškiniai yra susiję su PDE inhibitorių efektu kitiems PDE izofermentams [2, 3, 6, 11].

Vis dar pasitaiko pacientų, kuriems nepasireiškia vaisto klinikinis poveikis dėl netoleravimo, efektyvumo trūkumo ar dėl abiejų veiksnių [3]. Daugiau nei 70 proc. vyrų, besigydančių ED, nutraukia medikamentinį gydymą po 2–3 metų [26, 27]. Tyrėjai toliau ieško naujų, alternatyvių formulių, padedančių maksimalizuoti vaisto efektyvumą ir minimalizuoti nepageidajamus reiškinius. Dar naujesni patvirtinti vaistai yra lodenafilis (Brazilijoje), mirodenafilis (Pietų Korėja), udenafilis (Pietų Korėja, Rusija).

Apibendrinimas

Sparčiai daugėjant CD, kardiovaskulinių ligų, nutukimo atvejų bei senstant žmonių populiacijai, ED problema tampa vis aktualesnė. Sergančių CD vyrų ED gydymas tampa dideliu iššūkiu dėl lėtinių CD komplikacijų išsivystymo bei gretutinių patologijų. ED prevencijai ir gydymui sergant CD svarbiausia užtikrinti adekvačią glikemijos kontrolę, koreguoti gyvenseną ir modifikuojamuosius rizikos veiksnius. FDE5 inhibitoriai yra pirmojo pasirinkimo vaistai įvairios etiologijos ED gydyti, nes jie yra efektyvūs, gerai toleruojami, patogūs vartoti. Klinikiniai tyrimai parodė, kad PDE-5 inhibitoriai veiksmingai gydo ir su CD susijusią ED.

Gyd. endokrinologė Agnė Petrėnaitė

LITERATŪRA

1. Dean RC, Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am. 2005;32(4):379–395.
2. Doggrell SA. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(1):75–84.
3. Kedia GT, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol. 2013;5(1):35–41.
4. Montague DK, et al. Chapter 1: the management of erectile dysfunction: an AUA update. J Urol. 2005;174 (1):230–239.
5. Dunn ME, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors’ extended duration of response as a variable in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2007;19(2):119–123. 12.
6. Limin M, et al. Avanafil, a new rapid-onset phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(11):1427–1437.
7. Yuan J, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902–912.
8. Hatzimouratidis K, et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2010;57(5):804–814.
9. Wespes E, et al. EAU Guidelines on erectile dysfunction: an update. Eur Urol. 2006;49(5):806–815.
10. Wylie K. Erectile dysfunction. Adv Psychosom Med. 2008;29:33–49.
11. Hatzimouratidis K, et al. A comparative review of the options for treatment of erectile dysfunction: which treatment for which patient? Drugs. 2005;65(12):1621–1650.
12. McCulloch DK, et al. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980; 18:279.
13. Kalter-Leibovici O, et al. Clinical, socioeconomic, and lifestyle parameters associated with erectile dysfunction among diabetic men. Diabetes Care 2005; 28:1739.
14. Gazzaruso C, et al. Erectile dysfunction as a predictor of cardiovascular events and death in diabetic patients with angiographically proven asymptomatic coronary artery disease: a potential protective role for statins and 5-phosphodiesterase inhibitors. J Am Coll Cardiol 2008; 51:2040.
15. Ma RC, et al. Erectile dysfunction predicts coronary heart disease in type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol 2008; 51:2045.
16. De Berardis G, et al. Longitudinal assessment of quality of life in patients with type 2 diabetes and self-reported erectile dysfunction. Diabetes Care 2005; 28:2637.
17. Giuliano FA, et al. Prevalence of erectile dysfunction among 7689 patients with diabetes or hypertension, or both. Urology 2004; 64:1196.
18. Rosas SE, et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in hemodialysis patients. Kidney Int 2001; 59:2259.
19. Diemont WL, et al. Sexual dysfunction after renal replacement therapy. Am J Kidney Dis 2000; 35:845.
20. Rosas SE, et al. Association of decreased quality of life and erectile dysfunction in hemodialysis patients. Kidney Int 2003; 64:232.
21. van Ek GF, et al. Discussing Sexual Dysfunction with Chronic Kidney Disease Patients: Practice Patterns in the Office of the Nephrologist. J Sex Med 2015; 12:2350.
22. Vecchio M, et al. Interventions for treating sexual dysfunction in patients with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD007747.
23. Rosas SE, et al. Preliminary observations of sildenafil treatment for erectile dysfunction in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37:134.
24. Vecchio M, et al. Treatment options for sexual dysfunction in patients with chronic kidney disease: a systematic review of randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:985.
25. Bellinghieri G, Savica V, Santoro D. Vascular erectile dysfunction in chronic renal failure. Semin Nephrol 2006; 26:42.
26. Corona G, et al. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors in erectile dysfunction: the proper drug for the proper patient. J Sex Med. 2011;8(12):3418–3432.
27. Corona G, et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2(nd) generation PDE5i: comprehensive review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(2):237–247.
28. Burnett AL, et al. Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol 2018; 200:633.
29. Esposito K, et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2978.
30. Gupta BP, et al. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2011; 171:1797.
31. Simon RM, et al. The association of exercise with both erectile and sexual function in black and white men. J Sex Med 2015; 12:1202.
32. Reis LO, et al. Erectile dysfunction and hormonal imbalance in morbidly obese male is reversed after gastric bypass surgery: a prospective randomized controlled trial. Int J Androl 2010; 33:736.
33. Wu C, et al. The association of smoking and erectile dysfunction: results from the Fangchenggang Area Male Health and Examination Survey (FAMHES). J Androl 2012; 33:59.
34. Pourmand G, et al. Do cigarette smokers with erectile dysfunction benefit from stopping?: a prospective study. BJU Int 2004; 94:1310.