Istoriniai tyrinėjimai rodo, kad dilgėline, kaip ir kitomis alerginėmis ligomis, žmonės sirgo nuo neatmenamų laikų. Terminą „urticaria“ (dilgėlinė), manoma, pirmasis pavartojo Viljamas Kulenas (William Cullen) 1769 metais, nors ligos, pasireiškiančios į odos nudilginimą panašiais simptomais, aprašymų randama pačiuose seniausiuose istorijos šaltiniuose. Antai, Kinijoje X amžiuje prieš Kristų į nudilginimą panašius odos bėrimus žmonės vadino Feng Yin Zheng.
Hipokratas (IV amžius prieš Kristų) vienas pirmųjų pastebėjo, jog esama panašumų tarp „keistos odos ligos“, kontakto su „geliančiomis dilgėlėmis“ ir vabzdžių įkandimo. Tą liga Hipokratas pavadino knidoze (cnidosis), arba „dilgėlių sukeltu bėrimu“.
Terminas „urticaria“ kilęs iš lotyniško žodžio „urere“, reiškiančio „deginti“. Beje, viduramžiais skarlatininis bėrimas taip pat buvo vadinamas „scarlatina urticaria“!
Dilgėlinės priežastis ir atsiradimą praeityje bandyta aiškinti įvairiomis teorijomis bei hipotezėmis: humoraline (organizmo skysčių disbalanso), meteorologine (1823 m.), žvaigždynų išsidėstymo, menstruacine (1864 m.).
Po to kai Paulis Erlichas 1879 metais atrado putliąsias ląsteles (mastocitus), prasidėjo alergologijos, kaip mokslo ir praktinės klinikinės disciplinos, era. Pradėtos išsamiai ir metodiškai tyrinėti alerginių ligų, įskaitant dilgėlinę, priežastys ir patogenezė. Vis dėlto ir mūsų dienomis dilgėlinę, ypač lėtinę, gaubia daug neaiškumų.
Klinika ir paplitimas
Dilgėlinė paplitusi visuose pasaulio kraštuose, ja serga įvairaus amžiaus žmonės. Rizika susirgti dilgėline per gyvenimą kiekvienam žmogui sudaro 1 – 5 proc.
Būdingiausias dilgėlinės požymis – odos bėrimas rausvomis ar raudonomis niežtinčiomis edemiškomis papulėmis, kurių centras balkšvas. Bėrimo elementų dydis svyruoja nuo kelių milimetrų iki kelių centimetrų. Bėrimai gali susilieti, sudarydami plokšteles. Dažniausiai dilgėlinės bėrimai išnyksta greičiau nei per 24 valandas.
Dilgėlinės bėrimų gali atsirasti įvairių kūno vietų odoje – plaukuotoje galvos dalyje (skalpe), ant delnų, padų ir kt. Bėrimai labai niežtintys, niežėjimas intensyviausias vakarais ir naktį. Kartais ligonis jį apibūdina kaip dilgčiojimą ar deginimą. Dilgėlinės sukeltą niežėjimą geriau malšina ne kasymas, o trynimas, todėl sergančiųjų dilgėline odoje praktiškai nebūna ekskoriacijų, nudraskymų, matomas odos paraudimas, sukeltas trynimo.
Klasifikacija
Dilgėlinė dažniausiai skirstoma atsižvelgus į klinikinius požymius, o ne į etiologija. Daugelis dilgėlinės atvejų priskiriami idiopatinei dilgėlinei, nes ligos priežasčių, kaip ir patogenezės, konkrečiam pacientui nepavyksta nustatyti. Dabartiniu metu dilgėlinę, kurios simptomai pasireiškia kasdien arba beveik kasdien daugiau negu 6 savaites, siūloma vadinti lėtine, o trunkančią trumpiau – ūmine. Urtikarinius bėrimus nertai lydi angioedema. Angioedema be dilgėlinės bėrimų verčia įtarti įgytą ar paveldimą ligos formas, ypač susijusią su komlemento C – 1 – inhibitoriaus nepakankamumu, kurios eiga sunkesnė ir kuri gali komplikuotis gerklų pažeidimų (edema).
Išskiriamos ir kitos dilgėlinės formos:
- kontaktinė,
- dilgėlinis vaskulitas,
- fizinė.
Fizinė dilgėlinė pasižymi simptomų atkaklumu ir intensyvumu, ji lemia ryškų paciento gyvenimo kokybės pablogėjimą. Šią ligos formą sukelia specifiniai trigeriai (provokatoriai). Išskiriami fizinės dilgėlinės potipiai: vandens (akvageninė), šalčio, cholinerginė, užtrukusio slėgio, susijusi su dermografizmu, karščio, saulės, vibracijos.
Ūminė dilgėlinė
Ūmine vadinama dilgėlinė, kurios simptomai (odos bėrimai ir kt.) trunka mažiau negu 6 savaites. Įprastiniais atvejais simptomai praeina greičiau nei per 24 valandas. Ūmine dilgėline dažniausiai serga vaikai, ši ligos forma neretai būna susijusi su atopija. Kas antram pacientui ūminė dilgėlinė būna idiopatinė, turinti ryšio su viršutinių kvėpavimo takų infekcijomis (40 proc. ligonių), vaistų, ypač beta – laktaminių antibiotikų, vartojimu (9 proc.), maisto produktais (1 proc.) ir kt. Ūminė dilgėlinė, sukelta maisto, vaistų, vabzdžių, parazitų, kitokių išorinių veiksnių paprastai būna priklausoma nuo IgE. Opioidai, raumenų relaksantai, radiokontrastinės medžiagos, vankomicinas dilgėlinę gali sukelti tiesiai veikdami putliąsias ląstelės, sukeldami jų degranuliaciją ir uždegimo mediatorių išsiskyrimą. Bakterinės ir virusinės infekcijos, transfuzinės reakcijos, seruminė liga gali sukelti dilgėlinės simptomų veikdami per mechanizmus, susijusius komplementu.
Lėtinė dilgėlinė
Lėtine vadinama tokia dilgėlinė, kai:
- dilgėlinei būdingų papulinių bėrimų atsiranda reguliariai (dažniausiai kasdien);
- tai trunka ne mažiau kaip 6 savaites;
- vieno bėrimų epizodo trukmė nuo 4 iki 36 valandų.
Lėtinės dilgėlinės simptomai kartais būna labai sunkūs, varginantys ir gali labai pabloginti paciento gyvenimo kokybę.
Tikslių duomenų apie įvairių lėtinės dilgėlinės formų paplitimą nėra. Moterys lėtine dilgėline serga du kartus dažniau nei vyrai. Kai kurių tyrinėtojų duomenimis, fizinė dilgėlinė sudaro apie 35 proc., o dilgėlinis vaskulitas – apie 5 proc. visų lėtinės dilgėlinės atvejų. Tokios lėtinės dilgėlinės formos kaip infekcinė ar pseudoalerginė, labai retos. Dažniausiai pasitaiko neaiškios kilmės, vadinamoji idiopatinė, lėtinė dilgėlinė, tačiau manoma, kad nemaža jos dalis yra autoimuninės kilmės.
Kontaktinė dilgėlinė
Tai tokia dilgėlinė, kai urtikarinių bėrimų atsiranda išorinio agento kontakto su oda ar gleivine vietoje. Kontaktinė dilgėlinė skirstoma į:
- alerginę (priklausomą nuo IgE) ir
- nealerginę (nepriklausomą nuo IgE).
Alergine kontaktine dilgėline serga asmenys, jautrūs aplinkos alergenams (žolėms, gyvūnams, maisto produktams ar profesiniams alergenams (pavyzdžiui, medikai gali būti jautrūs darbe naudojamoms guminėms piršinėms). Nealerginė kontaktinė dilgėlinė atsiranda nuo tiesioginio dirgiklių urtikantų poveikio kraujagyslėms. Tokių dirgiklių pavyzdžiai – sorbinė rūgštis, kurios dedama į akių lašus, cinaminis aldehidas kosmetikos priemonėse, geliančiųjų dilgėlių (Urtica dioica) išskiriamos medžiagos, kurių sudėtyje yra histamino, serotonino, acetilcholino.
Fizinė dilgėlinė
Ši dilgėlinės forma labiausiai blogina pacientų gyvenimo kokybę. Sergant fizine dilgėline odos simptomų atsiranda fiziškai stimuliuotos odos vietose, simptomai dažniausiai praeina per 2 valandas, tačiau dermaografizmo požymių gali likti ilgiau. Jei bėrimai išlieka trumpiau kaip 1 val., fizinės dilgėlinės diagnozė abejotina.
Dažniausia fizinės dilgėlinės forma – simptominis demografizmas kuris nėra susijęs su sistemine liga, atopija, maisto alergija ar autoimuniniais procesais. Sergantieji vadinamojo ilgo spaudimo fizine dilgėline gali skųstis ir sisteminiais simptomais – artralgijomis, silpnumu, greitu nuovargiu, į gripo panašiais negalavimais.
Dilgėlinis vaskulitas
Š ligos forma pasitaiko 1 – 10 proc. lėtinės dilgėlinės atvejų. Dilgėlinio vaskulito simptomai gali būti labai panašūs į lėtinės dilgėlinės. Tačiau esama ir skirtumų: dilgėlinio vaskulito odos simptomai linkę užsitęsti ilgiau negu 24 valandas, pacientas skundžiasi ne tik pažeistų vietų niežėjimu, bet ir deginimu, skausmu. Bėrimams gyjant odoje lieka purpura ar petechijų, kurių gali atsirasti ir nuo kasymosi. Histologiškai tiriant odos pažeidimus nustatomas leukocitoklastinis vaskulitas.
Specifiniai lėtinės dilgėlinės sindromai
- Schnitzler sindromas: pasireiškia pasikartojančiais niežėjimo nesukeliančiais papuliniais odos bėrimais, intermituojančiu karščiavimu, kaulų sąnarių skausmais, padidėjusiu eritrocitų nusėdimo greičiu, antikūnais IgG prieš citokinų interleukiną, monokloninių IgM gamopatija, kuriai tenka svarbus vaidmuo šio sindromo patogenezėje.
- Muckle – Wells sindromas. Tai autouždegiminė liga, susijusi su šalčio sukelto autouždegiminio sindromo – 1 geno mutacijomis. Reta šeiminė liga, kurią gali išprovokuoti temperatūros svyravimai. Pasireiškia dilgėliniu bėrimu, artralgijomis, amiloidoze, progresuojančiu neurosensoriniu kurtumu.
- Dilgėlinė nėščiųjų dermatozė (PUPPP), pasireiškia niežtinčiais papuliniais odos bėrimais, atsirandančiais moterims trečiojo nėštumo trimestro metu. Dažniausiai išberia liemenį, ypač pilvo strijų vietoje. Ligos eiga gerybiška, bėrimai vėliau savaime praeina.
Priežastys, patogenezė
Lėtinės dilgėlinės priežastys dažniausiai lieka nežinomos, todėl daugumai pacientų nustatoma vadinamoji idiopatinė dilgėlinė. Naujausi tyrimai rodo, kad 35 – 50 proc. lėtinės dilgėlinės atvejų susiję su autoimuniniais procesais, ypač su putliųjų ląstelių didelio afiniteto IgE pastovaus fragmento receptorių – 1 (FceR1) autoantikūnais. Šie autoantikūnai be paliovos stimuliuoja putliąsias ląsteles, versdami jas vazoaktyviąsias medžiagas. Autologinio serumo odos testu (ASST) autoimuninę dilgėlinę galima atskirti nuo kitokios, idiopatinės.
Išskiriamos ir kitokios imuninės etiopatogenezės lėtinės dilgėlinės formos: priklausoma nuo IgE, susijusi su komplementu, imuninių kompleksų depozitų ir kt.
Kita grupė – neimuninės dilgėlinės formos, susijusios su tiesiogine putliųjų ląstelių stimuliacija, vazoaktyvių medžiagų išskyrimu, prostaglandinų apykaitos sutrikimais: sukelta acetilsalicilo rūgšties, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, maisto pseudoalergenų (reta forma) ir kt. Aprašyta lėtinė dilgėlinė AKF inhibitorių vartojantiems asmenims, manoma, kad jos atsiradimą lemia bradikinino apykaitos pakitimai.
Maisto alergenai, konservantai, dažai retai kada būna lėtinės dilgėlinės priežastis. Jei žmogus yra alergiškas maistui, odos simptomų atsiranda greičiau nei per 30 min. po valgymo.
Su lėtine dilgėline gali būti susijusios skydliaukės ligos: Hashimoto tiroiditas, Graves liga ir kt. Apie 27 proc. sergančiųjų lėtine dilgėline nustatoma antitiroidinių, antimikrosominių antikūnų.
Kai kurių tyrimų duomenimis, lėtinė dilgėlinė imunologiškai gali būti susijusi su Helicobacter pylori infekcija.
Nėra įrodyta, kad lėtinė dilgėlinė turėtų ryšio su piktybiniais navikais, bet įrodytas jos ryšys su slaptomis infekcijomis: dantų pūliniu, virškinimo trakto kandidoze, parazitų invazijomis. Nėra aišku, ar lėtinę dilgėlinę gali provokuoti C hepatito, ŽIV, citomegalo, Epstein – Barr viruso infekcija.
Putlioji ląstelė (mastocitas) yra svarbiausia efektorinė ląstelė dilgėlinės patogenezėje. Putliųjų ląstelių yra visame žmogaus kūne, bet jos skirtingai reaguoja į dirgiklius ir stimulus. Visos putliosios ląstelės turi didelį afinitetą IgE receptoriams, todėl aktyviai dalyvauja nuo IgE priklausomose alergijos reakcijose. IgE imuniniai kompleksai nusėda ant putliųjų ląstelių, sukelia jų degranuliaciją ir vazoaktyvių medžiagų išsiskyrimą. Tai klasikinis imunologinis dilgėlinės mechanizmas, pastaruoju metu nustatyta ir kitų.
Putliųjų ląstelių degranuliaciją gali sukelti ir neimunologiniai veikdami, stimuliuodami tiesiai putliąsias ląsteles: tai opioidai, C5a anafilotoksinas, neuropeptidai (P medžiaga ir kt.), kamieninių ląstelių veiksniai ir kt.
Degranuliavus putliajai ląstelei išsiskiria įvairių biologiškai aktyvių medžiagų. Dilgėlinės patogenezei svarbiausias yra histaminas, tačiau reikšmingą vaidmenį atlieka ir kiti alergijos, uždegimo mediatoriai: tumoro nekrozės faktorius – alfa, interleukinai ir kiti citokinai, granuliocitų – makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius, leukotrienas C4, prostaglandinai ir kt.
Nustatyta, kad histaminas ir kiti mediatoriai keičia endotelio ląstelių adhezijos molekulių ekspresiją ir skatina imunines uždegimo ląsteles iš kraujo migruoti į dilgėlinius odos pažeidimus. Sergančiųjų lėtine idiopatine dilgėline odos pažeidimuose nustatoma latentinio uždegimo požymių: limfocitų ir granuliocitų infiltratų, perivaskulinė nenekrozinė infiltracija CD4+ limfocitais, monocitais, bazofilais, eozinofilais, padidėjęs matrikso metaloproteinazės – 9 kiekis ir kt.
Gydymas
Dilgėlinės gydymas susideda ir nemedikamentinių priemonių (ligos trigerių prevencija, vengimas) ir farmakoterapijos. Dilgėlinės gydymas skirstomas į pirmo, antro ir trečio eiliškumo.
- Pirmos eilės terapija susideda iš paciento mokymo, trigerių vengimo ir vaistų. Pacientai turi žinoti, kad dilgėlinės eiga sunkina perkaitimas, stresas, alkoholis. Patariama vengti vartoti aspirino, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, AKF inhibitorių. Skiriama vietiškai veikiančių niežėjimą slopinančių vaistų: 1 – 2 proc. vandeninio mentolo kremo, kalamino losjono ar kt.
Histamino H1 receptorių blokatoriai antihistaminai
Antihistamininiai vaistai yra inversiniai H1 receptorių agonistai.
H1 receptorių stimuliacija aktyvina G proteino porinius receptorius, kurie aktyvina inozitolio trifosfatą ir diacilglicerolį bei NF transkripcijos faktorių. Tai slopina uždegimo ir alergijos mediatorių (P selektino, intraląstelinės adhezijos molekulės – 1, vaskulinių ląstelių adhezijos melekulės – 1, azoto oksido sintazės, interleukino – 1beta, interleukino – 6, tumoro nekrozės faktoriaus – alfa ir kt. gamybą.
Ypač aktyviai antihistaminai slopina histamino išsiskyrimą: trukdo putliųjų ląstelių ir bazofilų histaminui veikti audinius taikinius. H1 receptorių blokada taip pat sumažina alergenų stimuliuotą eozinofilų kaupimąsi.
Naujieji, antrosios kartos, H1 antihistaminai pasižymi dar ir priešuždegiminiu veikimu: slopina trombocitus aktyvinančio faktoriaus (PAF) sukeltą eozinofilų chemotaksį, nuo PAF priklausomą eozinofilų adheziją endotelyje, imuninių ląstelių migracija pro dermos endotelio ląsteles ir kt. Konkretaus H1 antihistaminio preparato klinikinis efektyvumas priklauso nuo daugelio veiksnių: farmakokinetikos, eliminacijos (pusperiodžio ir kt.), afiniteto H1 receptoriams, preparato molekulių koncentracijos ties H1 receptoriumi ir kt.
Klinikiniai tyrimai įrodė, kad antihistaminai labai efektyviai gydo dilgėlinius odos pažeidimus ir slopina niežėjimą, tačiau visiškai urtikariniai bėrimai ir kiti dilgėlinės simptomai išnyksta apie 40 proc. ligonių. Daliai dilgėline sergančių pacientų antihistaminai sukelia dalinį pagerėjimą: sumažėja niežėjimas, odos bėrimų intensyvumas, plotas ir trukmė.
Antihistamininiai preparatai nėra vienodi, todėl vienam iš jų esant neveiksmingam ar nepakankamai veiksmingam, reikia išmėginti kitą. Efektyviausia jei antihistaminų vartojama kasdien, o ne „pagal poreikį“.
Pirmosios kartos antihistaminų dabartiniu metu skiriam retai, nes jie blogai toleruojami: sukelia sedaciją, mieguistumą, burnos sausumą ir kitokių anticholinerginių reakcijų. Šių vaistų rekomenduojama skirti tiems pacientams, kuriems dėl ligos simptomų (niežėjimo) sunku užmigti.
Antrosios kartos antihistaminai tokie pat veiksmingi kaip ir pirmosios kartos, bet daug geriau toleruojami: neturi kliniškai pastebimo anticholinerginio poveikio, neslopina centrinės nervų sistemos. Feksofenadinas pasižymi lipofobiškumu, todėl beveik nepatenka į CNS pro hematoencefalinį barjerą, jo sedacinis ir anticholinerginis poveikis silpnas. Desloratadinas antihistaminiškai ir priešuždegimiškai veikia stipriau negu loratadinas. Cetirizinas yra aktyvusis hidroksizino komponentas, sukelia mažesnę nei pastarasis sedaciją. Levocetirizinas yra aktyvusis cetirizino enantiomeras, veikia aktyviau už pastarąjį. Mizolastanas, vartojamas su kitais citochromo P450 CYP inhibitoriais (cimetidinu, nifedipinu, ciklosporinu ) gali sukelti širdies aritmijų (QT pailgėjimą).
Histamino H2 receptorių blokatoriai
Apie 15 proc. odoje esančių histamino receptorių yra 2 tipo (H2), todėl gydant lėtinę dilgėlinę kartu su H1 antihistaminais kai kuriems pacientams papildomai galima skirti ir H2 blokatorių. Monoterapija H2 blokatoriais silpnai slopina niežėjimą ir kitus urtikarijos simptomus, todėl esant dilgėlinei netaikoma.
** Antrosios eilės terapija taikoma, jei gydymas antihistaminais nepakankamai veiksmingas. Ji susideda iš nemedikamentinių priemonių ir farmakoterapijos.
Nemedikamentinės priemonės: fototerapija, fotochemoterapija (psoralenas + PUVA) efektyvesnės sergant fizine dilgėline, realsacinė terapija.
Vaistai: * tricikliai antidepresantai (pasižymi ryškiu H1 ir H2 antagonistiniu aktyvumu), * kortikosteroidai (trumpi sisteminių kortikosteroidų kursai gali būti rekomenduojami sergantiesiems sunkia dilgėline, kai reikalinga greita ir visiška simptomų kontrolė; ilgalaikis dilgėlinės gydymas kortikosteroidas nerekomenduojamas dėl galimo tolerancijos, hiperglikemijos, hipertenzijos, osteoporozės, virškinimo trakto opų atsiradimo; kortikosteroidų rekomenduoja skirti tik tuomet, jei maksimalios terapinės H1 antihistaminų dozės nepadeda), * leukotrienų receptorių antagonistai (klinikiniai tyrimai rodo, kad leukotrienų antagonistai efektyviau negu placebas slopina lėtinės dilgėlinės simptomus, šių vaistų rekomenduojama skirti jei nepadeda antihistaminai, taip pat lėtinės dilgėlinės pasikartojimų prevencijai; kai kuriems pacientams antihistaminų deriniai su leukotrienų antagonistais veikia geriau negu monoterapija antihistaminais), nifedipinas (slopina kalcio jonų patekimą į odos putliąsias ląsteles; gali sustiprinti antihistaminų efektą, gali būti rekomenduojamas asmenims, sergantiems hipertenzija ir dilgėline, ypač jei pacientas netoleruoja AKF inhibitorių).
*** Trečiosios eilės terapija indikuotina, jei pirmosios ir antrosios eilės gydymas nepakankamai veiksmingas. Ji susideda iš: * imunomoduliatorių (ciklosporinas, takrolimas, metotreksatas, mofetilio mikofenolatas, intraveniniai imunoglobulinai), * plazmaferezės, kolchicino, * dapsono, * salbutamolio, * terbutalino, * sulfasalazino, * plakvenilio, * warfarino.
Trečiosios eilės terapijos dažniausiai prireikia sergantiesiems autoimunine ar kitokiam gydymui refrakteriška lėtine dilgėline.
Šaltiniai
- Rook A. The historical background. In: Warin RP, Champion RH. Urticaria. London: Saunders, 1974: 1-9
- Humphreys F. Major landmarks in the history of urticarial disorders. Int J Dermatol 1997; 36: 793-6
- Czarnetzki BM. The history of urticaria. Int J Dermatol 1989; 28 (1): 52-7
- Grattan C, Black AK. Urticaria and angioedema. In: Bolognia JL, Jorrizo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. Vol. 1. London: Elsevier, 2003: 287-302
- Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 664-72
- Schafer T, Ring I. Epidemiology of urticaria. In: Burr ML, editor. Epidemiology of clinical allergy: monographs in allergy. Basel: Karger, 1993: 49-60
- Paul E, Greilich KD, Dominante G. Epidemiology of urticaria. Monogr Allergy 1987; 21: 87-115
- Mortureux P, Leaute-Labreze C, Legrain-Lifermann V, et al. Acute urticaria in infancy and early childhood: a prospective study. Arch Dermatol 1998; 134: 319-23
- Grob J, Revuz J, Ortonne JP, et al. Comparative study of the impact of chronic urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life. Br J Dermatol 2005; 152: 289-95
- Dice JP. Physical urticaria. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24 (2): 225-46
- Lipsker D, Spehner D, Drillien R, et al. Schnitzler syndrome: heterogeneous immunopathological findings involving IgM-skin interactions. Br J Dermatol 2000; 142 (5): 954-9
- Saurat JH, Schifferli J, Steiger G, et al. Anti-interleukin-1 alpha autoantibodies in humans: characterization, isotype distribution, and receptor-binding inhibition: higher frequency in Schnitzler’s syndrome (urticaria and macroglobulinemia). J Allergy Clin Immunol 1991; 88 (2): 244-56
- Asli B, Bienvenu B, Cordoliani F, et al. Chronic urticaria and monoclonal IgM gammopathy (Schnitzler syndrome). Arch Dermatol 2007; 143 (8): 1046-50
- Kanazawa N, Furukawa F. Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol 2007; 34: 601-18
- Matz H, Orion E, Wolf R. Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy: polymorphic eruption of pregnancy (PUPPP). Clin Dermatol 2006; 24: 105-8
- Jorrizo J. Approach to the chronic urticaria patient. Texas Dermatologic Society meeting; 2004 May 15; Austin (TX)
- Wisnieski JJ. Urticarial vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 24-31
Hide M, Francis DM, Grattan CE, et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in