Erekcijos sutrikimas (ES) – tai nuolatinis (kartotinis) negebėjimas pasiekti ir / ar išlaikyti pakankamos erekcijos, reikalingos lytiniam aktui atlikti [1]. Anksčiau dauguma ES buvo priskiriami vien psichologiniams sutrikimams. Vystantis farmakologijai ir tobulėjant instrumentiniams tyrimams, imta tyrinėti daug platesnė etiologija. Problemų dėl ES turinčių vyrų savivertė sumažėja, sutrinka socialinis funkcionavimas, paveikiama vyro fizinė ir psichologinė sveikata, taip pat ES gali turėti didelę įtaką sergančiųjų bei jų partnerių gyvenimo kokybei [2].
ES paveikia 150 mln. vyrų visame pasaulyje (Jungtinėse Amerikos Valstijose ES dažnesni nei Europoje). Manoma, kad šie skaičiai dėl senėjančios visuomenės ir didėjančio sveikatos problemų dažnio iki 2025 metų padidės dukart [3]. Pasaulyje ES paplitimas didėja su amžiumi: svyruoja nuo 2 proc. iki 15 proc. tarp 40–59 metų vyrų, nuo 20 proc. iki 40 proc. tarp 60–69 metų vyrų, o tarp vyresnių nei 70 metų pacientų ES vargina 50–100 proc. [4]. Statistikos duomenimis, kas ketvirtas pirmą kartą besikreipiantis į gydytoją dėl ES vyras yra jaunesnis nei 40 metų [5].
ES gydymo tikslas yra nustatyti sutrikimo priežastį ir kiek įmanoma ją kontroliuoti. Su ES susiję įvairūs modifikuojamieji ir nemodifikuojamieji rizikos veiksniai – nutukimas, cukrinis diabetas, dislipidemija, metabolinis sindromas, fizinio aktyvumo stoka, rūkymas, apatinių šlapimo takų ir prostatos sutrikimai ir, vienas pagrindinių, amžius. Klasifikuojant ES priežastis, pateikiama ne viena klasifikavimo sistema, tačiau dažniausiai priežastys skirstomos į organines, psichogenines ir mišrias [6].
Medikamentinis gydymas
Esminis ES gydymo tikslas yra atkurti gebėjimą pasiekti ir palaikyti standžią varpą, reikalingą lytiniam aktui atlikti. Geriamieji fosfodiesterazės-5 inhibitoriai (FDE5i) ES gydymo gairėse išlieka pirmojo pasirinkimo preparatais [2]. Šie vaistai yra natūralios fiziologinės erekcijos stimuliavimo priemonė, sukėlusi ES gydymo revoliuciją. FDE5i buvo atrasti atsitiktinai 1985 metais, kai buvo ieškoma naujoviško preparato kraujospūdžiui mažinti, tačiau vykdant klinikinius tyrimus nepastebėtas teigiamas poveikis kraujospūdžio kontrolei. Vis dėlto tyrimo dalyviai nesuvartotus vaistus grąžindavo nenoriai – erekcijos pagerinimas buvo nenumatytas sildenafilio poveikis, todėl 1998 metais preparatas buvo patvirtintas kaip pirmasis geriamasis erekciją gerinantis vaistas [7].
Norint sukelti erekciją medikamentais, reikalinga ir seksualinė stimuliacija – savaime erekcija nėra sukeliama. Seksualinės stimuliacijos metu ciklinis atpalaiduojamas guanozino monofosfatas (cGMP) varpos kempinkūniuose, todėl kraujagyslių lygieji raumenys atsipalaiduoja, padidėja arterinė kraujotaka, įvyksta erekcija. FDE5i veikia blokuodami fosfodiesterazės-5 fermentą, kuris paprastai skaido cGMP. FDE5i slopina FDE5 veikimą ir taip padidina cGMP tarpląstelinę koncentraciją, sustiprina jo poveikį erekcijos funkcijai. Bendras veiksmingumas, lengvas vartojimas, greitas veikimas ir toleruojami nepageidaujami reiškiniai padėjo šiems preparatams tapti vienu populiariausių vaistų, skiriamų per pastaruosius 20 metų plačiajai gyventojų grupei [8].
Nepageidaujami reiškiniai dažniausiai yra lengvi ir laikini, pavyzdžiui, galvos skausmas, paraudimas, dispepsija, nosies užgulimas ir galvos svaigimas, rečiau mialgija ir nugaros skausmai [9]. FDE5i yra kontraindikuotini pacientams, kurie anamnezėje yra patyrę miokardo infarktą, insultą, vargina aritmijos, nuolatinė (hipo)hipertenzija, nestabilioji krūtinės angina, stazinis širdies nepakankamumas, vartojantiems nitratus ar hipertenziją kontroliuojančius vaistus.
Vaistų nutraukimo priežastys susijusios su per dideliais paciento lūkesčiais dėl šių vaistų poveikio, prastu toleravimu ar nepageidaujamais reiškiniais, fiziologinio atsako trūkumu, kaina ar šių veiksnių deriniu [10]. Nepaisant šių preparatų populiarumo ir tobulėjimo, atsakas į FDE5i, gerinant erekcijos funkciją, svyruoja nuo 60 iki 80 proc. [9], o iki 30 proc. ES besiskundžiančių pacientų neatsako į bet kurį iš šiuo metu prieinamų FDE5i arba nėra visiškai patenkinti gydymu [11]. Žinoma, reikėtų nepamiršti, kad seksualinių problemų gydymas porose neturi apsiriboti tik lytinių organų funkcijos atkūrimu. Turėtų būti siekiama, kad abu partneriai galėtų patirti patenkinamą seksualinę patirtį. Dėl nemažo pacientų, nepatenkintų medikamentų poveikiu, skaičiaus naujų FDE5i kūrimas su patobulintu selektyvumu, specifiniu farmakokinetiniu profiliu, greitesne veikimo pradžia, geresniu biologiniu prieinamumu yra reikiamybė norint atkurti patenkinamą asmens seksualinį gyvenimą.
Šiuo metu Europos rinkoje galima įsigyti 3 pirmos kartos FDE5i preparatus – sildenafilį, tadalafilį ir vardenafilį, o nuo 2012 metų rinkoje atsirado aukšto selektyvumo antros kartos preparatas avanafilis. Antros kartos FDE5i inhibitoriaus patekimas į rinką ir jo unikalios savybės leido gydytojams ir pacientams ištaisyti kai kuriuos jo pirmtakų trūkumus [12]. Perspektyviojo, daugiacentrio, neintervencinio tyrimo duomenimis, gydymą avanafiliu tiek gydytojai, tiek pacientai įvertino kaip labai gerą 37,5 proc. atvejų, o tik 10 proc. – kaip nepakankamą [13].
Cheminė avanafilio struktūra skiriasi nuo standartinės pirmos kartos preparatų. Avanafilis jungiasi prie fosfodiesterazės-5 katalizinės vietos nepriklausomai nuo molekulės erdvinės orientacijos. Avanafilis yra 100 kartų selektyvesnis, beveik 99 proc. avanafilio prisijungia prie plazmos baltymų, ši savybė labai padidina vaisto klinikinį efektyvumą, yra gerai toleruojamas [14, 15]. Boeri savo apžvalgoje pateikė, kad 18–43 metų ir 65–80 metų vyrų avanafilio farmakokinetika yra panaši, nors duomenų apie šio vaisto poveikį vyresniems nei 70 metų vyrams nėra daug [10].
Rekomenduojama pradinė avanafilio dozė yra 100 mg, vartojama 1 k./p., maždaug 15–30 min. prieš lytinį aktą. Vėliau dozę galima koreguoti atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą. Vienkartinės avanafilio dozės pasiekia greitą koncentracijos piką plazmoje, palyginti su pirmos kartos preparatais (1 lentelė) [2].
1 lentelė. Pagrindinės FDE5i farmakokinetinės savybėsKriterijus Sildenafilis ( 100 mg) Tadalafilis
(20 mg)Vardenafilis (20 mg) Avanafilis (200 mg) Cmax 560 µg/l 378 µg/l 18,7 µg/l 5,2 µg/l Tmax (mediana) 0,8–1val 2 val. 0,9 val. 0,5–0,75 val. T1/2 2,6–3,7 val. 17,5 val. 3,9 val. 6–17 val. AUC 1 685 µg/val./l 8 066 µg/val./l 56,8 µg,val./l 11,6 µg/val./l Jungimasis su baltymais 96 proc. 94 proc. 94 proc. 99 proc. Biologinis prieinamumas 41 proc. NA 15 proc. 8–10 proc.
Adaptuota pagal EAU gaires [2].
Avanafilio farmakokinetinis poveikis, tyrimų duomenis, nepakinta esant lengvam ir vidutiniam kepenų funkcijos nepakankamumui bei esant ≥30 ml/min. kreatinino klirensui, tačiau pacientai turėtų pradėti gydymą mažiausia efektyvia doze (50 mg), kuri vėliau gali būti koreguojama pagal toleranciją. Dėl preparato farmakokinetinio poveikio, esant sunkiam kepenų ir inkstų nepakankamumui, vaistas šiuo metu nerekomenduojamas [15, 16]. Riebus maistas sulėtina vaisto absorbciją apie 1 val., bet klinikiniam poveikiui įtakos tai neturi. Sąveikos su varfarinu, omeprazolu, amlodipinu, alkoholiu, glikemiją kontroliuojančiais vaistais nepastebėta [10, 15, 17].
Swearingenas aprašė, kad tiek avanafilis, tiek sildenafilis neturi reikšmingo poveikio kraujospūdžiui ir širdies susitraukimų dažniui, jei sveikiems vyrams jie skiriami ≥8 val. (avanafilis) arba ≥12 val. (sildenafilis) prieš poliežuvinę nitratų dozę. Tačiau populiacijų, kuriose yra žinomos kardiovaskulinės ligos, rezultatai gali skirtis, ypač tų, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, kaip paprastai ir yra realiame gyvenime [18]. Mulhallo atliktoje studijoje [19] įvertintas avanafilio poveikis vyrams po abipusės nervus tausojančios radikaliosios prostatektomijos, 35 proc. pacientų po 12 savaičių erekcinė funkcija buvo daug geresnė, palyginti su placebu.
Remiantis literatūros duomenis, avanafilis buvo gerokai pranašesnis, palyginti su placebu, ir 3 kartus pagerina tikimybę pasiekti sėkmingą erekciją, 4 kartus padidina sėkmingo lytinio akto tikimybę, nepriklausomai nuo pradinio ES sunkumo ar trukmės, gretutinių ligų [20]. Pacientams, vartojantiems erekciją gerinančius medikamentus, svarbi greita jų veikimo pradžia. Tai poroms suteikia spontaniškumo, abiem partneriams procesas psichologiškai atrodo natūralesnis [21]. Avanafilį vartojantys pacientai lytiniam aktui 83 proc. atvejų buvo pasiruošę po maždaug 15 min. ir 74 proc. pacientų turėjo sėkmingus lytinius santykius po 6 val. [22, 23]. AVANTI tyrimo duomenimis [13], daugiau nei pusei atvejų (57,9 proc.) gydytojas paciento ES įvertino kaip vidutiniškai sunkius, o vaisto vartojimo stebėjimo laikotarpio pabaigoje 18,2 proc. pacientų nepatyrė ES. Per laikotarpį nuo pirmojo iki galutinio vizito ES sutrikimo sunkumo mastas sumažėjo 51,9 proc. pacientų.
Hellstromo publikuotame tyrime [24] palygintas avanafilio ir sildenafilio poveikio greitis su placebo poveikio greičiu. Varpos standumo tyrimo metu Rigiscan aparatu stebėta, kada varpa sustandėja ≥60 proc. Nustatyta, kad didžiausias atsakas į avanafilį pasireiškė per 20–40 min. po visų galimų dozių (50–200 mg), palyginti su 60–80 min. vartojant 50 mg sildenafilio.
Remiantis literatūros duomenimis, avanafilis turėjo mažiau nepageidaujamų reiškinių nei pirmos kartos FDE5i, net ir skiriant maksimalią dozę (2 lentelė) [2, 25]. Tad mažiau nei 3 proc. pacientų nutraukia gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių [23, 25].
2 lentelė. Pagrindiniai FDE5i nepageidaujami reiškiniaiNepageidaujami reiškiniai (proc.) Sildenafilis Tadalafilis Vardenafilis Avanafilis (200 mg) Galvos skausmas 12,8 14,5 16 9,3 Paraudimas 10,4 4,1 12 3,7 Dispepsija 4,6 12,3 4 Retai Nosies užgulimas 1,1 4,3 10 1,9 Galvos svaigimas 1,2 2,3 2 0,6 Regėjimo sutrikimai 1,9 <2 Nėra Nugaros skausmai 6,5 <2 Mialgija 5,7 <2
ES etiologija labai įvairi, todėl skiriant medikamentinį gydymą reikėtų atkreipti dėmesį į preparatų veiksmingumą, pradžios ir veikimo laiką, jie turėtų būti gerai toleruojami ir lengvai vartojami, turėtų būti siejami su minimaliais nepageidaujamais reiškiniais. Svarbu iš anksto išsiaiškinti pacientų lūkesčius ir į juos atsižvelgti, nes placebo ar nocebo poveikis dėl neišklausytų pacientų lūkesčių gali papildomai paveikti terapijos poveikį. Vaisto pasirinkimas priklauso ir nuo lytinių santykių dažnio, ir paciento asmeninės patirties. Vaisto kaina turi būti prieinama pacientui, o gydytojas turi būti susipažinęs su vaisto apribojimais, susijusiais su paciento gretutinėmis ligomis. Gydytojas, paskirdamas vaistą, turėtų paaiškinti pacientui, kad terapinė sėkmė paprastai pastebima tik po 6–8 FDE5i dozių.
Apibendrinimas
Pagrindinis gydymo tikslas vyrams, kuriuos vargina ES, yra kiek įmanoma grąžinti normalų lytinį gyvenimą. Geriamieji FDE5i sukėlė gydymo revoliuciją dėl veiksmingumo ir toleravimo derinio. Šiuo metu, atsižvelgiant į skirtingas kiekvieno vaisto farmakologines savybes, kai kuriems pacientams gali būti priimtinesnės tam tikros savybės, todėl jos turėtų būti atidžiai įvertintos, siekiant tinkamai pritaikyti gydymą pacientui. Pacientams dažniausiai priimtiniausias tas vaistas, kuris pasižymi greitu veikimu, retais nepageidaujamais reiškiniais ir efektyvumu.
Gyd. Vaiva Genytė-Juknevičė, dr. Albertas Čekauskas
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos
Literatūra:
1. NIH, C.D.P.o.I. NIH Consensus Conference. Impotence. JAMA, 1993. 270: 83.
2. Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation. European Association of Urology Website. http://uroweb.org/guideline/male-sexual-dysfunction/.
3. Ayta IA, McKinlay JB, Krane RJ. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int. 1999;84(1):50–56.
4. McCabe MP, Sharlip ID, Lewis R, et al. Incidence and Prevalence of Sexual Dysfunction in Women and Men: A Consensus Statement from the Fourth International Consultation on Sexual Medicine 2015. J Sex Med. 2016;13:144-52.
5. Capogrosso P, Colicchia M, Ventimiglia E, et al. One patient out of four with newly diagnosed erectile dysfunction is a young man – worrisome picture from the everyday clinical practice. J Sex Med 2013;10:1833-1841.
6. Gratzke C, et al. Anatomy, physiology, and pathophysiology of erectile dysfunction. J Sex Med, 2010;7:445.
7. Ghofrani H, OsterlohI, Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond. Nature Reviews Drug Discovery 2006; vol5, p689–702.
8. Evans JD, Hill SR. A comparison of the available phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: a focus on avanafil. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1159–1164.
9. Yuan J, Zhang R, Yang Z, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902–912.
10. Boeri L, et al. Avanafil – a further step to tailoring patient needs and expectations. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2016;9(9):1171–1181.
11. McMahon CN, Smith CJ & Shabsigh R. Treating erectile dysfunction when PDE5 inhibitors fail. BMJ 2006; 332: 589-592.
12. Zurawin JL, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2016;9(9):1163-170.
13. Berges R, Schremmer D, Limberg R. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction in practice. Non-interventional study AVANTI. MMW Fortschr Med. 2017 Jun;159(Suppl 5):16-21.
14. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol 2013; 5:35-41.
15. Katz EG, Tan RB, Rittenberg D et al. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Ther Clin Risk Manag 2014;10:701-11.
16. European Medicines Agency. Spedra (avanafil) 50, 100, 200 mg tablets: summary of product characteristics.
17. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicentre, randomized double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87:843-852.
18. Swearingen D, Nehra A, Morelos S, et al. Hemodynamic effect of avanafil and glyceryl trinitrate coadministration. Drugs Context 2013; 2013:212248.
19. Mulhall JP, Burnett AL, Wang R, et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013;189:2229-2236.
20. Corona G, et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2(nd) generation PDE5i: Comprehensive review and meta-analysis. Expert Opin Drug Safety. 2016;15(2):237-47.
21. Corona G, Maggi M, Jannini E. Avanafil: the second-generation treatment of erectile dysfunction. Eur Med J, 1 (2016), pp. 61-69.
22. Hellstrom WJ et al. Efficacy of Avanafil 15 Minutes after Dosing in Men with Erectile Dysfunction: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. J Urol. 2015;194(2):485-92.
23. Goldstein I, McCullough AR, Jones LA, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9:1122-1133.
24. Hellstrom WJ, Freier MT, Serefoglu EC, et al. A phase II, single-blind, randomized, crossover evaluation of the safety and efficacy of avanafil using visual sexual stimulation in patients with mild to moderate erectile dysfunction. BJU Int 2013;111:137-147.
25. Chen L, Staubli SE, Schneider MP, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015;68:674-80.
