Erektilinės disfunkcijos rizikos veiksnių ir naujausių gydymo galimybių apžvalga

Erektilinė disfunkcija (ED) – tai negalėjimas pasiekti ar išlaikyti pakankamos erekcijos sėkmingam lytiniam aktui atlikti. Šis sutrikimas vargina apie 18 mln. vyrų JAV bei daugiau nei 150 mln. vyrų visame pasaulyje. Erekcijos sutrikimų dažnis – 26 atvejai 1 tūkst. vyrų per metus [1–4]. Dėl vis senėjančios žmonių populiacijos ED gydymo poreikis toliau tik didėja. Erekcijos sutrikimų priežastys dažniausiai yra multifaktorinės, apimančios tiek organinius, tiek psichogeninius veiksnius. ED gydyti skiriami fosfodiesterazės 5 inhibitoriai(PDE5i), varpos protezai, vazoaktyviųjų vaistų (alprostadilio) injekcijos į varpą, vakuuminiai prietaisai. Dėl gero efektyvumo, paprasto naudojimo, retų ir lengvų nepageidaujamų reiškinių PDE5i paplito kaip pirmojo pasirinkimo terapija sergantiesiems ED [6–9]. Šiuo metu pasaulyje vartojami PDE5i: pirmos kartos – sildenafilis, vardenafilis, tadalafilis; naujosios kartos – avanafilis.Straipsnyje apžvelgiami ED išsivystymo rizikos veiksniai ir naujausi gydymo metodai.

Rizikos veiksniai, skatinantys ED išsivystymą

Klinikiniame tyrime įrodyta, kad fizinis aktyvumas yra susijęs su mažesne ED išsivystymo rizika, o nutukimas, rūkymas, televizoriaus žiūrėjimas, gretutinės ligos didina ED išsivystymo riziką [19]. Rečiausiai ED išsivystė vyrams, nesergantiems lėtinėmis ligomis ir gyvenantiems sveiką gyvenimo būdą. Maždaug trečdaliui nutukusių pacientų, sergančių ED, svorio metimas ir padidėjęs fizinis aktyvumas buvo susijęs su erektilinės funkcijos pagerėjimu [20].

Seksualinio aktyvumo dažnis gali nulemti ED išsivystymą. Tai buvo atskleista 5 metų trukmės kohortiniame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 55–75 metų 989 vyrai, tyrimo pradžioje nesirgę ED [21]. Išsivysčius gretutinėms ligoms ir esant kitiems didiesiems rizikos veiksniams, vyrams, kurie buvo lytiškai aktyvūs mažiau negu 1 kartą per savaitę, dvigubai dažniau išsivystė ED negu vyrams, kurie turėjo seksualinius santykius daugiau nei 1 kartą per savaitę.

Prospektyvinėje kohortinėje 25 metų trukmės klinikinėje studijoje, kurioje dalyvavo 570 vyrų, koronarinės širdies ligos išsivystymo veiksniai (rūkymas, nutukimas, dislipidemija) sulaukus vidutinio amžiaus (amžiaus vidurkis – 46 metai), buvo susiję su ED išsivystymu [22]. Prostatos vėžio prevencijos klinikiniame tyrime sunkios ED išsivystymas buvo susijęs su aterosklerotine liga, raumenų ir skeleto sistemos nusiskundimais, galvos skausmais [23].

Svarbiausi ED išsivystymo prognostiniai veiksniai yra vyresnis amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija, nutukimas, dislipidemija, kardiovaskulinės ligos, rūkymas, tam tikrų vaistų vartojimas [5, 10, 18, 22, 24–28].

Obstrukcinė miego apnėja taip pat yra svarbus rizikos veiksnys ED išsivystyti, nepriklausantis nuo kitų veiksnių, tokių kaip rūkymas ar nutukimas [29, 30]. Prospektyviniame 6 metus trukusiame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 10 tūkst. vyrų (amžiaus vidurkis – 63 metai), nustatyta, kad neramių kojų sindromas irgi buvo nepriklausomas rizikos veiksnys ED išsivystyti [31]. Vyrai, kuriems išsivysto miego sutrikimai, turėtų būti apklausti dėl ED.

Kitos ligos, susijusios su ED, yra sisteminė sklerozė (skleroderma), Peyronie liga, prostatos vėžio gydymas (brachiterapija, prostatektomija).

Sergant cukriniu diabetu, ED dažniau sergama sulaukus vyresnio amžiaus. Klinikiniame tyrime nustatyta, kad ED dažnis padidėjo nuo 6 proc. 20–24 metų vyrams iki 52 proc. 55–59 metų pacientams [32]. Pagrindiniai rizikos veiksniai ED išsivystyti sergant CD yra senėjimas, periferinė ar autonominė neuropatija, retinopatija, ilgas sirgimo CD laikas, bloga glikemijos kontrolė. Kitoje studijoje nustatyta teigiama koreliacija tarp ED sunkumo laipsnio ir CD trukmės, blogos glikemijos kontrolės, gydymo diuretikais, mikrovaskulinių arba kardiovaskulinių ligų išsivystymo [33]. Stebimuosiuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad ED išsivystymas yra prognostinis kardiovaskulinių įvykių veiksnys tiek sergantiems, tiek nesergantiems CD [34, 35].

Vyrams, sergantiems CD, kuriems išsivysto ED, pablogėja gyvenimo kokybė, dažniau pasireiškia depresija [36]. Depresija yra gerai žinomas ED išsivystymo veiksnys. Deja, ED dažnai lieka nediagnozuota, nes sveikatos specialistai retai paklausia pacientų apie lytinę sveikatą. Dideliame epidemiologiniame tyrime nustatyta, kad daugumos vyrų, sergančių CD ir ED, gydytojai niekada bepaklausė apie seksualinę funkciją, todėl jie negavo jokio gydymo [37].

ED yra dažnas sutrikimas vyrams, sergantiems lėtine inkstų liga [38, 39]. Seksualinės sveikatos problemos gali būti pagerintos atliekant dializes, tačiau lytinė funkcija retai normalizuojasi [40]. Atlikus inkstų transplantaciją, yra daug didesnė galimybė atsikurti lytinei funkcijai [39]. Pagrindiniai veiksniai, lemiantys ED esant lėtinei inkstų ligai, yra periferinė neuropatija, autonominė disfunkcija, periferinė kraujagyslių liga, hipogonadizmas, depresija, medikamentų vartojimas (beta adrenoblokatoriai, antidepresantai). Gydant ED, pacientams pirmiausia svarbu optimizuoti dializės režimą. Pradėjus gydymą dializėmis, seksualinė funkcija pagerėja maždaug per 6 mėnesius [41]. Literatūros apžvalgoje paskelbta, kad PDE5i ir cinkas gali būti efektyvūs gydant ED [42]. Kitos gydymo galimybės yra tokios pat, kaip ir gydant vyrus, nesergančius lėtine inkstų liga [43–45]. Inkstų transplantacija yra efektyviausia intervencija, padedanti atkurti normalią seksualinę funkciją [41, 42, 44].

Dauguma rizikos veiksnių kardiovaskulinei ligai ir ED išsivystyti yra bendri. Šių ligų patofiziologija yra susijusi su endotelio disfunkcija [24, 25]. Kardiovaskulinės ligos ir jų išsivystymo veiksniai padidina riziką išsivystyti ED [22, 46, 47]. Kita vertus, ED gali būti ankstyvas kardiovaskulinių įvykių išsivystymo ženklas ateityje [25, 48].

Prostatos vėžio atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime dalyvavo 9 457 tiriamieji, vyresni nei 55 metų. Po 5 metų tiriamųjų stebėjimo buvo gauti šie rezultatai:

• 3 816 vyrų (47 proc.) sirgo ED tyrimo pradžioje;
• iš 4 247 vyrų, nesirgusių ED studijos pradžioje, 2 420 (57 proc.) ED išsivystė per 5 metus. Tiriamųjų grupėje, kuriems ED išsivystė tyrimo laikotarpiu, kardiovaskulinių įvykių pasireiškimo santykinė rizika (SR) buvo 1,25 (95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 1,02–1,53);
• vyrams, kurie sirgo ED jau tyrimo pradžioje, arba vyrams, kuriems ED išsivystė stebimuoju laikotarpiu, SR buvo 1,45 (95 proc. PI 1,25–1,69);
• nepritaikyta kardiovaskulinio įvykio pasireiškimo rizika buvo 0,024 ir 0,015 žmogui per metus tarp vyrų, sirgusių ir nesirgusių ED tyrimo pradžioje.

Remiantis šiais tyrimų rezultatais, vyrai, sergantys ED, nesant aiškios priežasties (pvz., dubens traumos), nesiskundžiantys koronarinių ar kitų kraujagyslių ligų simptomais, turėtų būti tiriami dėl kardiovaskulinės ligos ir su ja susijusių rizikos veiksnių prieš pradedant ED gydymą. Pacientams, sergantiems širdies liga, yra potencialios kardiovaskulinių įvykių rizikos, susijusios su seksualine veikla [49].

8 iš 12 dažniausiai išrašomų vaistų nepageidaujamų reiškinių sąrašuose yra įtraukta ED [50, 51]. Apskaičiuota, kad 25 proc. ED atvejų išsivysto dėl tam tikrų medikamentų vartojimo. Medikamentai, sutrikdantys normalią vyro seksualinę funkciją, yra:

• antidepresantai (dauguma gali lemti ED išsivystymą, ypač selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai);
• spironolaktonas;
• simpatinės sistemos blokatoriai (klonidinas, guanetidinas, metildopa);
• tiazidiniai diuretikai [52];
• ketokonazolas;
• cimetidinas.

Antihipertenzinių vaistų poveikis ED išsivystymui buvo vertintas Lengvos hipertenzijos gydymo klinikiniame tyrime [53]. Šiame tyrime pacientams, sergantiems lengva hipertenzija, atsitiktinai paskirtas gydymas: gyvenimo būdo korekcija kartu su placebu arba gydymas 1 iš 5 antihipertenzinių vaistų (kiekvienas vaistas iš skirtingų klasių: acebutololas, amlodipinas, chlortalidonas, enalaprilis ar doksazosinas). Po 2 gydymo metų ED pasireiškimo dažnis buvo didesnis chlortalidono (tiazidinio diuretiko) grupėje, palyginti su placebo grupe (17,1 vs. 8,1 proc.). Jokie kiti medikamentai neparodė reikšmingo skirtumo, palyginti su placebu. Panašūs rezultatai gauti senesniame tyrime, kuriame seksualinė disfunkcija dažniau pasireiškė vyrams, vartojantiems tiazidinį diuretiką, palyginti su propranololio grupe [52]. Antihipertenziniai vaistai, rečiausiai sukeliantys ED, yra angiotenzino receptorių blokatoriai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kalcio kanalų blokatoriai [54].

Buvo manoma, kad beta blokatoriai yra svarbi ED išsivystymo priežastis, tačiau sisteminėje atsitiktinių imčių apžvalgoje nustatytas tik neryškus seksualinės disfunkcijos rizikos padidėjimas vartojant beta blokatorius (5 iš 1 tūkst. gydytų pacientų) [55]. Nustatyta, kad alfa adrenoblokatoriai (doksazosinas) pagerino seksualinę funkciją ir libido [56].

Nikotinas ir alkoholis turi neigiamą įtaką seksualinei vyrų funkcijai. Nors kai kurie narkotikai (pvz., kokainas ir heroinas) iš pradžių stimuliuoja libido ir seksualinį pajėgumą, galiausiai turi neigiamą poveikį galėjimui pasiekti ir išlaikyti erektilinę funkciją [57].

Antihipertenzinių vaistų, H2 antagonistų ar antidepresantų pakeitimas į turinčius mažesnę įtaką seksualinei funkcijai, narkotinių medžiagų, nikotino, alkoholio vartojimo nutraukimas dažniausiai yra pakankamos priemonės seksualinei funkcijai atkurti.

ED išsivystymui ypač svarbūs psichosocialiniai veiksniai – depresija, stresas, antidepresantai.

Neurologinės ED išsivystymo priežastys – insultas, stuburo ar nugaros trauma, išsėtinė sklerozė, demencija. Taip pat ED gali lemti dubens trauma, prostatektomija ar priapizmas.

Mažiau aiški, bet vis reikšmingesnė sąsaja tarp ED ir važinėjimo dviračiu. Bet koks veiksnys, užspaudžiantis kavernozinius nervus ir sustabdantis kraujo pritekėjimą į kavernozinę arteriją, gali sukelti impotenciją [58]. Manoma, kad tai yra potenciali profesionalių dviratininkų problema.

Endokrininės ligos. Testosterono nepakankamumas paveikia periferinius mechanizmus, atsakingus už penio erekciją. Vyrams, kuriems yra testosterono nepakankamumas, vis dar gali pasireikšti naktinis varpos sustandėjimas [59, 60], tačiau toks penio sustandėjimas nėra pakankamas įsiskverbti į makštį. Normalizavus testosterono lygį kraujyje, seksualinė funkcija atsikuria.

Testosterono koncentracijos lygio sumažėjimas, nulemiantis ED, nėra aiškus. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 1 162 vyrai, nustatyta, kad testosterono koncentracija, mažesnė nei 225 ng/dl, buvo susijusi su padidėjusiu ED pasireiškimo dažniu. Testosterono poveikis libido yra svarbesnis nei erektilinei funkcijai [62, 63]. Klinikiniuose tyrimuose nebuvo nustatytas testosterono lygis, lemiantis ED išsivystymą [64]. Pakaitinė terapija testosteronu gali atkurti naktinę erekciją hipogonadizmu sergantiems vyrams, tačiau geresnis poveikis pasireiškia kartu skiriant PDE5i [65]. Nėra aišku, ar pridėjus gydymą testosteronu prie gydymo PDE5i pasiekiamas geresnis efektas gydant pacientus, sergančius hipogonadizmu ir ED [66–68].

Kiti endokrininės sistemos sutrikimai – hiperprolaktinemija, tirotoksikozė, hipotirozė – dažnai yra susiję su ED [69]. Išgydžius endokrininę ligą, erektilinė funkcija paprastai atsikuria [70].

Trečdaliui vyrų, sergančių 2 tipo CD, testosterono koncentracija yra apatinėje normos riboje. Šio hormono trūkumas (ne tik vaskulopatija / neuropatija) yra susijęs su ED išsivystymu sergant CD [71].

ED diagnostikos ir gydymo apžvalga

• ED etiologijos nustatymas, įvertinant vartojamus vaistus (antidepresantus, antihipertenzinius, turinčius įtaką ED išsivystyti). Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimas nėra susijęs su ED išsivystymu [74].
• Kardiovaskulinių rizikos veiksnių (rūkymas, nutukimas, hipertenzija, dislipidemija) nustatymas ir korekcija – tiek gyvensenos korekcija, tiek medikamentinis gydymas gali būti veiksmingi ED prevencijai ir gydymui.
• Medikamentinis gydymas – pirmojo pasirinkimo vaistai ED gydyti yra PDE5i. Jie efektyvūs, paprastai vartojami ir retai sukelia nepageidaujamus reiškinius. Sildenafilis, vardenafilis, tadalafilis ir avanafilis pasižymi panašiu efektyvumu, tačiau tadalafilio veikimo trukmė yra ilgesnė. Avanafilis ir vardenafilis pasižymi greičiau pasireiškiančiu poveikiu [75, 76]. PDE5i yra kontraindikuotini vyrams, vartojantiems nitratus. Jie turėtų būti atsargiai skiriami pacientams, vartojantiems alfa adrenoblokatorius dėl hipotenzijos rizikos.
• Jei nėra indikacijų, vyrus, sergančius hipogonadizmu ir ED, rekomenduojama gydyti pakaitine terapija testosteronu.
• Jei gydymas PDE5i nėra efektyvus, rekomenduojamas antraeilis gydymas – vakuuminiai prietaisai, injekuojami į penį vaistai, intrauretrinis alprostadilis. Pirmiausia rekomenduojama pabandyti gydymą vakuuminiais prietaisais, nes tai neinvazinis ir pigesnis gydymo metodas. 2018 metų Amerikos urologų asociacijos ED gydymo gairėse rekomenduojamas lankstesnis pirmaeilio gydymo pasirinkimas [73]. Gydytojas, konsultuodamas apie gydymo galimybes, kartu su pacientu nusprendžia, kurią gydymo taktiką rinktis. Nors dauguma pradiniam gydymui renkasi PDE5i, kiti gali pasirinkti kitą alternatyvą, pavyzdžiui, vakuuminius prietaisus.
• Nepasiekus efekto skiriant pirmaeilį ir antraeilį gydymą, rekomenduojama chirurginė penio protezo implantacija. Kai kurie pacientai dėl tam tikrų priežasčių ši metodą gali rinktis kaip pirmaeilį gydymą.
• Penio revaskuliarizacija taikoma retai, tačiau gali turėti teigiamą efektą esant blogai arterinei kraujotakai į akytkūnio sritį. Remiantis 2018 metų Amerikos urologų asociacijos gairėmis, penio veninė chirurgija nėra rekomenduojama.
• Psichoterapija ar gydymas su psichotropiniais vaistais skiriamas gydyti ED, sukeltą depresijos ar nerimo sutrikimo.

Tiek gyvensenos korekcija (svorio metimas, fizinis aktyvumas) [77], tiek medikamentinis kardiovaskulinių rizikos veiksnių gydymas yra efektyvus pagerinant seksualinę funkciją ED sergantiems vyrams [78]. Klinikinėje studijoje nustatyta, kad fizinis aktyvumas ≥18 metabolinių ekvivalentų – valandų per savaitę yra susijęs su geresne seksualine funkcija [79]. Skrandžio mažinimo operacija gali pagerinti testosterono koncentraciją ir erektilinę funkciją [80]. Įrodyta, kad rūkymas padidina ED riziką, o metimas rūkyti gali būti naudingas ED prevencijai ar gydymui [81, 82].

Pirmojo pasirinkimo ED gydymas – PDE5i

Visi PDE5i veikia slopindami PDE5, kurios didelės koncentracijos aptinkamos penio akytkūniuose. Tam, kad įvyktų varpos erekcija, azoto oksidas (NO) stimuliuoja cGMP (angl. cyclic guanosine monophosphate) penio akytkūnių kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse. Tada per viduląstelinių kelių grandinę cGMP mažina kalcio koncentraciją ląstelių viduje, taip sukeldamas akytkūnių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą ir penio arterinę vazodilataciją [11]. PDE5 yra pagrindinis fermentas, skaidantis cGMP akytkūnio ląstelėse. Taigi PDE5i blokuoja PDE5 fermentą, kuris sukelia cGMP degradaciją, todėl akytkūniuose didėja cGMP koncentracija, sukelianti lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, padidėjusį kraujo pritekėjimą į varpos kraujagysles ir erekcijos išlaikymą [7, 8, 12]. PDE5i yra cGMP struktūriniai analogai, kurie konkurenciniu būdu prisiriša prie PDE5 katalitinės zonos ir inhibuoja pastarosios hidrolizinį aktyvumą [7, 8, 12]. Peroralinių PDE5i, blokuojančių šį fermentą ir taip sukeliančių vyrų erekciją, įžvalgus atradimas buvo tikra revoliucija gydant ED.

Pirmos kartos PDE5i (sildenafilis, tadalafilis, vardenafilis) pasiekė 80 proc. efektyvumą gydant ED pacientams, sergantiems CD, hipertenzija, kitomis širdies ir kraujagyslių ligomis, neurologiniais sutrikimais, įskaitant dauginę sklerozę, nugaros smegenų traumą, inkstų nepakankamumu, po inkstų transplantacijos, esant urologinėms operacijoms anamnezėje. Tokie efektyvumo rezultatai buvo dokumentuoti vartojant vaistą pagal poreikį ir nuolat [7, 9, 13–16]. Tačiau PDE5i taip pat gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, dažniausiai galvos skausmą, veido paraudimą, dispepsijos požymius, regos sutrikimus, nugaros skausmą, tachikardiją, nosies užgulimą (1 lentelė) [7, 8, 12, 17].Šie nepageidaujami reiškiniai yra susiję su PDEi efektu kitiems PDE izofermentams [7, 8, 12, 17].

Vis dar pasitaiko pacientų, kuriems nepasireiškia vaisto klinikinis poveikis dėl netoleravimo, efektyvumo trūkumo ar dėl abiejų veiksnių [8]. Daugiau nei 70 proc. vyrų, besigydančių ED, nutraukia medikamentinį gydymą po 2–3 metų [61, 72]. Tyrėjai toliau ieško naujų, alternatyvių formulių maksimalizuoti vaisto efektyvumą ir minimalizuoti nepageidaujamus reiškinius. Naujesni patvirtinti vaistai (ne JAV) yra lodenafilis (Brazilijoje), mirodenafilis (Pietų Korėja), udenafilis (Pietų Korėja, Rusija).

1 lentelė. PDE5i nepageidaujamų reiškinių dažnis

Apibendrinimas

Šiuolaikinėje senstančioje visuomenėje ED tampa vis aktualesnė. Svarbiausi rizikos veiksniai, sukeliantys ED, yra kardiovaskuliniai (rūkymas, dislipidemija, nutukimas, hipertenzija), sėdimasis gyvenimo būdas, CD, tam tikrų vaistų, ypač antidepresantų, vartojimas, vyresnis amžius, depresija ir nerimo sutrikimai. ED prevencijai ir gydymui svarbūs tiek gyvensenos korekcija, tiek medikamentinis gydymas. Pirmojo pasirinkimo medikamentai yra PDE5i, pasižymintys geru efektyvumu, paprastu naudojimu, retais ir lengvais nepageidaujamais reiškiniais. Dažniausiai vartojami PDE5i yra sildenafilis, vardenafilis, tadalafilis, avanafilis. Jei gydymas PDE5i neefektyvus, rekomenduojamas antraeilis gydymas – varpos protezai, vazoaktyviųjų vaistų (alprostadilio) injekcijos į varpą, vakuuminiai prietaisai. Naujausiose 2018 metų Amerikos urologų asociacijos ED gydymo gairėse rekomenduojamas lankstesnis pirmaeilio gydymo pasirinkimas bendradarbiaujant gydytojui ir pacientui.

Gyd. Agnė Petrėnaitė

Literatūra

1. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH consensus development panel on impotence. JAMA. 1993;270(1):83–90.
2. Selvin E, Burnett AL, Platz EA. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in the US. Am J Med. 2007;120(2):151–157.
3. Ayta IA, McKinlay JB, Krane RJ. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int. 1999;84(1):50–56.
4. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al.. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Urol. 2000;163(2):460–463.
5. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151:54.
6. Dean RC, Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction. Urol Clin North Am. 2005;32(4):379– 395, v.
7. Doggrell SA. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(1):75–84.
8. Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, et al.. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties. Ther Adv Urol. 2013;5(1):35–41.
9. Montague DK, Jarow JP, Broderick GA, et al. Chapter 1: the management of erectile dysfunction: an AUA update. J Urol. 2005;174 (1):230–239.
10. Araujo AB, Mohr BA, McKinlay JB. Changes in sexual function in middle-aged and older men: longitudinal data from the Massachusetts Male Aging Study. J Am Geriatr Soc 2004; 52:1502.
11. Dunn ME, Althof SE, Perelman MA. Phosphodiesterase type 5 inhibitors’ extended duration of response as a variable in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res. 2007;19(2):119–123.
12. Limin M, Johnsen N, Hellstrom WJ. Avanafil, a new rapid-onset phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(11):1427–1437.
13. Yuan J, Zhang R, Yang Z, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902–912.
14. Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol. 2010;57(5):804–814.
15. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, et al. EAU Guidelines on erectile dysfunction: an update. Eur Urol. 2006;49(5):806–815.
16. Wylie K. Erectile dysfunction. Adv Psychosom Med. 2008;29:33–49.
17. Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG. A comparative review of the options for treatment of erectile dysfunction: which treatment for which patient? Drugs. 2005;65(12):1621–1650.
18. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999; 281:537.
19. Bacon CG, Mittleman MA, Kawachi I, et al. Sexual function in men older than 50 years of age: results from the health professionals follow-up study. Ann Intern Med 2003; 139:161.
20. Esposito K, Giugliano F, Di Palo C, et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2978.
21. Koskimäki J, Shiri R, Tammela T, et al. Regular intercourse protects against erectile dysfunction: Tampere Aging Male Urologic Study. Am J Med 2008; 121:592.
22. Fung MM, Bettencourt R, Barrett-Connor E. Heart disease risk factors predict erectile dysfunction 25 years later: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1405.
23.Patel DP, Schenk JM, Darke A, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use is not associated with erectile dysfunction risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. BJU Int 2016; 117:500.
24. Sullivan ME, Keoghane SR, Miller MA. Vascular risk factors and erectile dysfunction. BJU Int 2001; 87:838.
25. Chiurlia E, D’Amico R, Ratti C, et al. Subclinical coronary artery atherosclerosis in patients with erectile dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1503.
26. Mannino DM, Klevens RM, Flanders WD. Cigarette smoking: an independent risk factor for impotence? Am J Epidemiol 1994; 140:1003.
27. Saigal CS, Wessells H, Pace J, et al. Predictors and prevalence of erectile dysfunction in a racially diverse population. Arch Intern Med 2006; 166:207.
28. Grover SA, Lowensteyn I, Kaouache M, et al. The prevalence of erectile dysfunction in the primary care setting: importance of risk factors for diabetes and vascular disease. Arch Intern Med 2006; 166:213.
29. Budweiser S, Enderlein S, Jörres RA, et al. Sleep apnea is an independent correlate of erectile and sexual dysfunction. J Sex Med 2009; 6:3147.
30. Budweiser S, Luigart R, Jörres RA, et al. Long-term changes of sexual function in men with obstructive sleep apnea after initiation of continuous positive airway pressure. J Sex Med 2013; 10:524.
31. Li Y, Batool-Anwar S, Kim S, et al. Prospective study of restless legs syndrome and risk of erectile dysfunction. Am J Epidemiol 2013; 177:1097.
32. McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, et al. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980; 18:279.
33. Kalter-Leibovici O, Wainstein J, Ziv A, et al. Clinical, socioeconomic, and lifestyle parameters associated with erectile dysfunction among diabetic men. Diabetes Care 2005; 28:1739.
34. Gazzaruso C, Solerte SB, Pujia A, et al. Erectile dysfunction as a predictor of cardiovascular events and death in diabetic patients with angiographically proven asymptomatic coronary artery disease: a potential protective role for statins and 5-phosphodiesterase inhibitors. J Am Coll Cardiol 2008; 51:2040.
35. Ma RC, So WY, Yang X, et al. Erectile dysfunction predicts coronary heart disease in type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol 2008; 51:2045.
36. De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, et al. Longitudinal assessment of quality of life in patients with type 2 diabetes and self-reported erectile dysfunction. Diabetes Care 2005; 28:2637.
37. Giuliano FA, Leriche A, Jaudinot EO, de Gendre AS. Prevalence of erectile dysfunction among 7689 patients with diabetes or hypertension, or both. Urology 2004; 64:1196.
38. Rosas SE, Joffe M, Franklin E, et al. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in hemodialysis patients. Kidney Int 2001; 59:2259.
39. Diemont WL, Vruggink PA, Meuleman EJ, et al. Sexual dysfunction after renal replacement therapy. Am J Kidney Dis 2000; 35:845.
40. Rosas SE, Joffe M, Franklin E, et al. Association of decreased quality of life and erectile dysfunction in hemodialysis patients. Kidney Int 2003; 64:232.
41. van Ek GF, Krouwel EM, Nicolai MP, et al. Discussing Sexual Dysfunction with Chronic Kidney Disease Patients: Practice Patterns in the Office of the Nephrologist. J Sex Med 2015; 12:2350.
42. Vecchio M, Navaneethan SD, Johnson DW, et al. Interventions for treating sexual dysfunction in patients with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD007747.
43. Rosas SE, Wasserstein A, Kobrin S, Feldman HI. Preliminary observations of sildenafil treatment for erectile dysfunction in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37:134.
44. Vecchio M, Navaneethan SD, Johnson DW, et al. Treatment options for sexual dysfunction in patients with chronic kidney disease: a systematic review of randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:985.
45. Bellinghieri G, Savica V, Santoro D. Vascular erectile dysfunction in chronic renal failure. Semin Nephrol 2006; 26:42.
46. Baumhäkel M, Böhm M. Erectile dysfunction correlates with left ventricular function and precedes cardiovascular events in cardiovascular high-risk patients. Int J Clin Pract 2007; 61:361.
47. Min JK, Williams KA, Okwuosa TM, et al. Prediction of coronary heart disease by erectile dysfunction in men referred for nuclear stress testing. Arch Intern Med 2006; 166:201.
48. Thompson IM, Tangen CM, Goodman PJ, et al. Erectile dysfunction and subsequent cardiovascular disease. JAMA 2005; 294:2996.
49. Shamloul R, Ghanem H. Erectile dysfunction. Lancet 2013; 381:153.
50. Wein AJ, Van Arsdalen KN. Drug-induced male sexual dysfunction. Urol Clin North Am 1988; 15:23.
51. Slag MF, Morley JE, Elson MK, et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA 1983; 249:1736.
52. Comparison of propranolol and hydrochlorothiazide for the initial treatment of hypertension. II. Results of long-term therapy. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. JAMA 1982; 248:2004.
53. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997; 29:8.
54. Patel JP, Lee EH, Mena-Hurtado CI, Walker CN. Evaluation and Management of Erectile Dysfunction in the Hypertensive Patient. Curr Cardiol Rep 2017; 19:89.
55. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288:351.
56. Kirby RS, O’Leary MP, Carson C. Efficacy of extended-release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. BJU Int 2005; 95:103.
57. Cocores JA, Miller NS, Pottash AC, Gold MS. Sexual dysfunction in abusers of cocaine and alcohol. Am J Drug Alcohol Abuse 1988; 14:169.
58. Schwarzer U, Sommer F, Klotz T, et al. Cycling and penile oxygen pressure: the type of saddle matters. Eur Urol 2002; 41:139.
59. Kwan M, Greenleaf WJ, Mann J, et al. The nature of androgen action on male sexuality: a combined laboratory-self-report study on hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:557.
60. Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2737.
61. Corona G, Mondaini N, Ungar A, et al.. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors in erectile dysfunction: the proper drug for the proper patient. J Sex Med. 2011;8(12):3418–3432.
62. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med 2016; 374:611.
63. Brock G, Heiselman D, Maggi M, et al. Effect of Testosterone Solution 2% on Testosterone Concentration, Sex Drive and Energy in Hypogonadal Men: Results of a Placebo Controlled Study. J Urol 2016; 195:699.
64. Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC, et al. Testosterone Treatment and Sexual Function in Older Men With Low Testosterone Levels. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:3096.
65. Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, et al. Sildenafil improves sleep-related erections in hypogonadal men: evidence from a randomized, placebo-controlled, crossover study of a synergic role for both testosterone and sildenafil on penile erections. J Androl 2006; 27:165.
66. Buvat J, Montorsi F, Maggi M, et al. Hypogonadal men nonresponders to the PDE5 inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with a 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction (TADTEST study). J Sex Med 2011; 8:284.
67. Spitzer M, Basaria S, Travison TG, et al. Effect of testosterone replacement on response to sildenafil citrate in men with erectile dysfunction: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2012; 157:681.
68. Mulhall JP, Brock GB, Glina S, et al. Impact of Baseline Total Testosterone Level on Successful Treatment of Sexual Dysfunction in Men Taking Once-Daily Tadalafil 5 mg for Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia: An Integrated Analysis of Three Randomized Controlled Trials. J Sex Med 2016; 13:843.
69. Spark RF, White RA, Connolly PB. Impotence is not always psychogenic. Newer insights into hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction. JAMA 1980; 243:750.
70. De Rosa M, Zarrilli S, Vitale G, et al. Six months of treatment with cabergoline restores sexual potency in hyperprolactinemic males: an open longitudinal study monitoring nocturnal penile tumescence. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:621.
71. Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, et al. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5462.
72. Corona G, Rastrelli G, Burri A, et al.. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2(nd) generation PDE5i: comprehensive review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(2):237–247.
73. Burnett AL, Nehra A, Breau RH, et al. Erectile Dysfunction: AUA Guideline. J Urol 2018; 200:633.
74. Patel DP, Schenk JM, Darke A, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use is not associated with erectile dysfunction risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. BJU Int 2016; 117:500.
75. Tsertsvadze A, Fink HA, Yazdi F, et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2009; 151:650.
76. Burke RM, Evans JD. Avanafil for treatment of erectile dysfunction: review of its potential. Vasc Health Risk Manag 2012; 8:517.
77. Esposito K, Giugliano F, Di Palo C, et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2978.
78. Gupta BP, Murad MH, Clifton MM, et al. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2011; 171:1797.
79. Simon RM, Howard L, Zapata D, et al. The association of exercise with both erectile and sexual function in black and white men. J Sex Med 2015; 12:1202.
80. Reis LO, Favaro WJ, Barreiro GC, et al. Erectile dysfunction and hormonal imbalance in morbidly obese male is reversed after gastric bypass surgery: a prospective randomized controlled trial. Int J Androl 2010; 33:736.
81. Wu C, Zhang H, Gao Y, et al. The association of smoking and erectile dysfunction: results from the Fangchenggang Area Male Health and Examination Survey (FAMHES). J Androl 2012; 33:59.
82. Pourmand G, Alidaee MR, Rasuli S, et al. Do cigarette smokers with erectile dysfunction benefit from stopping?: a prospective study. BJU Int 2004; 94:1310.