Gimdos kaklelio vėžys yra ketvirtas pagal dažnį moterų piktybinis susirgimas. Pasaulyje 2018 metais buvo užregistruota 570 000 naujų gimdos kaklelio vėžio atvejų ir daugiau nei 311 000 mirčių nuo šios ligos, kurios sudarė 7,5 % visų mirčių, sąlygotų vėžio [1]. Daugiau nei 85 % naujų ligos atvejų yra diagnozuojama besivystančiose šalyse, kur profilaktinės patikros ir prevencinių programų prieinamumas yra mažas [2, 3].
Net 99,7 % gimdos kaklelio vėžio atvejų yra susiję su lėtine žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcija [4]. Nustatyta daugiau nei 150 ŽPV tipų, iš kurių 71 % visų gimdos kaklelio vėžio atvejų sukelia 16 ir 18 tipas, o kitų 19 % priežastimi yra 31, 33, 45, 52, ir 58 tipai [5]. Tai viena dažniausių lytiniu keliu plintančių virusinių infekcijų. Vienai iš 10 moterų lėtinė ŽPV infekcija lemia ikivėžinį susirgimą, kuris negydant progresuoja į navikinį procesą [6].
Ankstyvose gimdos kaklelio vėžio stadijose ligos simptomai yra nespecifiniai, būdingi ir kitoms ginekologinėms ligoms. Tai kontaktinis kraujavimas iš genitalijų, kraujingos nemalonaus kvapo išskyros iš makšties. Moterys kreipiasi į gydytoją, kai prasideda vėlyvieji ligos simptomai – kraujoplūdis, juosmens skausmai, hematurija ar kraujavimas iš tiesiosios žarnos, galūnių edemos – rodantys ligos išplitimą [7]. Diagnozavus ankstyvos stadijos gimdos kaklelio vėžį gydymo prognozė yra gera, penkerių metų išgyvenamumas siekia net 91 %, o vėlyvos ligos stadijos gydymo prognozė žymiai blogesnė, penkerius metus išgyvena tik apie 20 % moterų [5]. Pabrėždama ankstyvos diagnostikos svarbą, Pasaulinė sveikatos organizacija (PSO) rekomenduoja imtis veiksmų ir mažinti gimdos kaklelio vėžio atvejų skaičių didinant profilaktinės patikros ir prevencinių programų prieinamumą. Daug dėmesio yra skiriama lytiniam švietimui, mergaičių ir berniukų vakcinavimui ŽPV vakcina bei moterų skatinimui dalyvauti prevencinėje patikros programoje [2].
Gimdos kaklelio vėžio ankstyvųjų stadijų gydymas
Ankstyvosioms gimdos kaklelio vėžio stadijoms yra priskiriamos IA1–IB1 stadijos pagal Tarptautinės akušerių ir ginekologų federacijos 2009 metais pateiktą klasifikaciją (FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics) (1 lentelė). Remiantis šia klasifikacija yra pateikiamos kiekvienos vėžio stadijos gydymo metodikos. Tarptautinė akušerių ir ginekologų federacija 2018 metais atnaujino gimdos kaklelio vėžio klasifikaciją, tačiau ji dar nėra pritaikyta klinikinėje praktikoje.
1 lentelė. Gimdos kaklelio ankstyvųjų vėžio stadijų klasifikacija pagal 2009 m. FIGOStadija Apibūdinimas I Karcinoma, apribota gimdos kaklelyje (neturi būti plitimo į gimdos kūną) IA Invazinė karcinoma diagnozuojama tik mikroskopiniu tyrimu. Yra invazija į stromą, invazijos gylis mažiau nei 5,0 mm, horizontalus išplitimas ne didesnis nei 7,0 mm. IA1 IA2 Karcinomos invazija į stromą ne didesnė nei 3,0 mm. Horizontalus plitimas ne didesnis nei 7,0 mm. Karcinomos invazija į stromą didesnė nei 3,0, tačiau mažesnė nei 5,0 mm. Horizontalus plitimas ne didesnis nei 7,0 mm. IB Kliniškai matomas pažeidimas, neišplitęs už gimdos kaklelio ribų, arba mikroskopinis pažeidimas, didesnis nei IA2 stadijoje. IB1 IB2 Kliniškai matomas pažeidimas, kurio dydis ne didesnis nei 4,0 cm. Kliniškai matomas pažeidimas, didesnis nei 4,0 cm.
Ankstyvųjų stadijų gimdos kaklelio vėžys dažniausiai gydomas chirurginiu būdu. Operacijos metu atliekama B ar C tipo radikali histerektomija (Querleu ir Morrow klasifikacija) ir klubinių sričių limfonodektomija. Toliau atsižvelgiama į nepalankius prognostinius faktorius, tokius kaip naviko invazija į gimdos kaklelio stromą, paracervikalinius audinius, pjūvio kraštų infiltraciją bei naviko metastazes sritiniuose limfmazgiuose, sprendžiama dėl adjuvantinio spindulinio ar chemospindulinio gydymo poreikio.
Prieš pasirenkant chirurginio gydymo apimtį, mokslininkai rekomenduoja atlikti sentinentinių limfmazgių žymėjimo tyrimą (angl. Sentinel lymph node mapping). Tai limfmazgių, kuriuose didžiausia tikimybė, kad pirmiausia išplis navikinės ląstelės, žymėjimas radioaktyviu kontrastu ir dažais. Tikimasi, kad ateityje šis tyrimo metodas leis greičiau ir patikimiau aptikti metastazes limfmazgiuose. Tokiu būdu būtų galima pašalinti tik metastazių infiltruotus limfmazgius, išvengiant viso limfmazgių komplekso šalinimo [8].
Esant mažesnei nei 3,0 mm naviko invazijai į gimdos kaklelio stromą (IA1 stadija) dėl gydymo taktikos sprendžiama individualiai, atsižvelgiant į kiekvienos pacientės amžių, norą išsaugoti vaisingumą ir naviko infiltraciją į limfagysles bei kraujagysles. Jei nėra naviko plitimo į limfagysles ir kraujagysles ir nerandama naviko pjūvio kraštuose, vaisingo amžiaus pacientėms galima atlikti gimdos kaklelio konizaciją [9]. Būtinas gautos medžiagos morfologinis ištyrimas. Pjūvio kraštuose aptikus navikinių ląstelių, rekomenduojama kartoti konizaciją, siekiant radikaliai pašalinti naviką ir tiksliau nustatyti naviko invaziją į gimdos kaklelio stromą [9–11].
IA2 gimdos kaklelio vėžio stadijai gydyti rekomenduojama B tipo radikali histerektomija su dubens limfonodektomija. Mažos rizikos atvejais galima atlikti trachelektomiją arba paprastą histerektomiją su dubens limfonodektomija arba be jos [10].
Jaunoms, vaisingo amžiaus pacientėms, nustačius IA1 stadiją ir limfovaskulinio tarpo įtraukimą ar IA2 stadiją ir siekiant išsaugoti vaisingumą, siūloma atlikti gimdą tausojančią operaciją – trachelektomiją. Laparoskopinės, laparotominės arba vaginalinės operacijos metu pašalinamas tik gimdos kaklelis, išsaugant gimdos kūną.
Prieš pasirenkant naviko, kurio invazija į stromą yra ne didesnė nei 5 mm (IB1 stadija), gydymo taktiką, reikia įvertinti prognostinius faktorius ir nustatyti naviko rizikos grupę. Jeigu didžiausias naviko skersmuo < 2,0 cm, gimdos kaklelio stroma infiltruota < 1,0 cm ir radiologiniuose tyrimuose nėra stebima įtartinų limfmazgių, navikas priklauso žemos rizikos klasei. Šalinant tokius navikus, rekomenduojama atlikti radikalią histerektomiją su dubens limfonodektomija [11]. Preparate radus naviko ląstelių infiltraciją pjūvio kraštuose ar netoli jų, infiltraciją į parametrus ar metastazes limfmazgiuose, navikas priklauso aukštai rizikos grupei, po operacijos reikėtų taikyti suderintą chemospindulinį gydymą [10, 11].
Kai naviko skersmuo yra didesnis nei 2,0 cm, siūloma atlikti radikalią histerektomiją atviru būdu. Jei naviko skersmuo mažesnis nei 2,0 cm, įvertinus ligos rizikos faktorius ir aptarus visas galimas ligos išeitis su paciente, siūloma taikyti minimaliai invazyvios chirurgijos metodus [12].
Kartais ankstyvųjų gimdos kaklelio stadijų navikams yra taikoma ir adjuvantinė radioterapija, atsižvelgus į naviko recidyvavimo riziką. Sprendimas dėl gydymo taktikos yra priimamas naudojant Sedlio kriterijus: jei didžiausias naviko skersmuo yra didesnis nei 4,0 cm, invazija į stromą didesnė nei 1/3 arba yra stebimas limfovaskulinio tarpo įtraukimas. Jeigu naviko charakteristiką atitinka bent 2 iš išvardytų kriterijų, po operacijos gali būti papildomai taikoma radioterapija [11].
Histerektomija: minimaliai invazyvi ar atvira?
Kai 1992 metais buvo atlikta pirmoji radikali laparoskopinė histerektomija, minimaliai invazyvios chirurgijos (MIC) metodai tapo alternatyva laparotomijai [13]. Per pastaruosius dešimtmečius atlikta daug ankstyvųjų gimdos kaklelio vėžio operacinių būdų lyginamųjų analizių. Retrospektyviniai tyrimai parodė, kad MIC yra susijusi su mažesniu kraujo tūrio netekimu per operaciją, trumpesne hospitalizacija bei mažesniu pooperacinių komplikacijų dažniu [14]. Šių tyrimų metu daugiausia buvo analizuojami operacinis ir pooperacinis laikotarpiai, tačiau nebuvo vertinami ilgalaikiai išgyvenamumo rezultatai.
Praėjusių metų pabaigoje mokslinėje literatūroje buvo publikuoti du tyrimai, galimai pakeisiantys nusistovėjusią paradigmą ligos chirurginio gydymo etape. Pirmasis buvo 9 metus (2008–2017) trukęs multicentrinis, randomizuotas LACC (Laparascopic Approach to Cervical Cancer) tyrimas. Jame dalyvavo 631 moterys, sergančios ankstyvos stadijos (IA1 su kraujagyslinio ir limfinio audinio įtraukimu, IA2 ir IB1) gimdos kaklelio vėžiu [12]. Pacientės, atsižvelgiant į tuos pačius rizikos veiksnius (histologinis naviko tipas, naviko dydis, ligos stadija ir t. t.), buvo suskirstytos į dvi grupes, kurioms atsitiktine tvarka buvo atlikta minimaliai invazyvi arba atvira operacija. Tyrimo tikslas buvo patvirtinti hipotezę, kad išgyvenamumas esant remisijoje po taikyto MIC ar atviro operacinio būdo gydymo nesiskiria. Pastebėjus, kad liga dažniau recidyvuoja po atliktos MIC, tyrimas buvo sustabdytas anksčiau numatyto laiko. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad gydant ankstyvosios stadijos gimdos kaklelio vėžį, minimaliai invazyvi chirurgija nėra pranašesnė už atvirą chirurgiją. Tikimybė, kad gimdos kaklelio vėžys recidyvuos arba pacientė numirs po radikalios histerektomijos ir limfonodektomijos yra 4,39 karto didesnė taikant minimaliai invazyvią,o ne atvirą chirurginį būdą. Pastebėta, kad trejų metų išgyvenamumas po operacijos buvo 5,2 % didesnis laparotominėje tiriamųjų grupėje nei MIC.
Kitas epidemiologinis tyrimas analizavo dviejų didžiausių Jungtinių Amerikos Valstijų (JAV) vėžio duomenų registrus (NCDN – National Cancer Database ir NCI – National Cancer Institute). Tyrime dalyvavo 2461 moteris, serganti ankstyvos stadijos gimdos kaklelio vėžiu [15]. Pusei tiriamųjų buvo taikyta minimaliai invazyvi chirurgija, kitoms atlikta atvira operacija. Po operacijos pacientės vidutiniškai buvo stebimos 45 mėnesius. Minimaliai invazyvios chirurgijos grupėje 4 metų mirtingumo rizika buvo 9,1 %, o atliekant atvirą operaciją ji siekė 5,3 %. Tyrėjai padarė prielaidą, kad laparoskopinių operacijų metu naudojamas didelis anglies dioksido slėgis pilvo ertmėje bei gimdos manipuliatoriai didina navikinių ląstelių išsisėjimo riziką, todėl MIC yra susijusi su blogesne ligos prognoze.
Apibendrinimas
Gimdos kaklelio vėžys yra plačiai paplitusi onkologinė liga. Efektyviau taikant profilaktines priemones, padedančias diagnozuoti vėžį dar ankstyvose stadijose, galima būtų tikėtis geresnių ligos gydymo rezultatų. Pacientėms taikomi skirtingi gydymo metodai, atsižvelgiant į naviko parametrus, nepalankius prognostinius faktorius, pacientės amžių bei norą išsaugoti vaisingumą. Ankstyvųjų stadijų gimdos kaklelio vėžys dažniausiai gydomas chirurginiu būdu, atliekant B ar C tipo radikalias histerektomijas, kartu pašalinant sritinius limfmazgius. Dėl didėjančio robotinės technikos prieinamumo, minimaliai invazyvios chirurgijos metodai tampa vis populiaresni. Vis dėlto, minimaliai invazyvi chirurgija pagerina tik trumpalaikę gyvenimo kokybę, nėra įrodytas jos pranašumas vertinant pooperacinio recidyvo dažnį bei išgyvenamumo rodiklius. Naujausi prospektyvinio LACC tyrimo duomenys atskleidžia, kad MIC atokieji rezultatai yra blogesni, o naviko recidyvavimo dažnis didesnis nei atviros chirurgijos metu. Gauti duomenys gali keisti klinicistų požiūrį į gimdos kaklelio vėžio operacinį gydymą.
Ieva Chodzkaitė1, Lina Jakubauskienė1, 2, Vilius Rudaitis1, 2
1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Akušerijos ir ginekologijos klinika
2 Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Akušerijos ir ginekologijos centras
LITERATŪRA
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424.
2. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019 Apr 15;144(8):1941–53.
3. HPV and Cancer [Internet]. National Cancer Institute. 2019 [cited 2019 Apr 6]. Available from: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer.
4. International Agency for Research on Cancer, editor. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, volume 90, Human papillomaviruses: this publication represents the views and expert opinions of an IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, which met in Lyon, 15–22 February 2005. Lyon: IARC; 2007. 670 p.
5. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015 [Internet]. SEER. [cited 2019 Apr 6]. Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/index.html.
6. Shanmugasundaram S, You J. Targeting Persistent Human Papillomavirus Infection. Viruses [Internet]. 2017 Aug 18 [cited 2019 Apr 6];9(8). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5580486/.
7. Williams Gynecology, 3e | AccessMedicine | McGraw-Hill Medical [Internet]. [cited 2019 Apr 6]. Available from: https://accessmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookid=1758.
8. Diab Y. Sentinel Lymph Nodes Mapping in Cervical Cancer a Comprehensive Review. Int J Gynecol Cancer Off J Int Gynecol Cancer Soc. 2017;27(1):154–8.
9. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet Off Organ Int Fed Gynaecol Obstet. 2018 Oct;143 Suppl 2:22–36.
10. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. 2018 Jun;127(3):404–16.
11. National Comprehensive Cancer Network. Cervical Cancer (Version 4.2019). ://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf. Accessed April 6, 2019.
12. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, Lopez A, Vieira M, Ribeiro R, et al. Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1895–904.
13. Nezhat CR, Burrell MO, Nezhat FR, Benigno BB, Welander CE. Laparoscopic radical hysterectomy with paraaortic and pelvic node dissection. Am J Obstet Gynecol. 1992 Mar;166(3):864–5.
14. Frumovitz M, dos Reis R, Sun CC, Milam MR, Bevers MW, Brown J, et al. Comparison of total laparoscopic and abdominal radical hysterectomy for patients with early-stage cervical cancer. Obstet Gynecol. 2007 Jul;110(1):96–102.
15. Melamed A, Margul DJ, Chen L, Keating NL, Del Carmen MG, Yang J, et al. Survival after Minimally Invasive Radical Hysterectomy for Early-Stage Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1905–14.
