Arterinė hipertenzija, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas ir daugelis kitų širdies ir kraujagyslių sistemos būklių patogeneziškai ir kliniškai glaudžiai susijusios su aterosklerozine kraujagyslių liga. Aterosklerozės atsiradimą ir progresavimą skatina įgimti genetiniai ir keičiamieji širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai, tarp kurių vieni svarbiausių yra dislipidemija ir metabolinis sindromas.
Pastaruosius 20 metų sparčiai daugėjant nutukusių žmonių, labai padidėjo sergamumas metaboliniu sindromu (MS) ir 2 tipo cukriniu diabetu (CD). MS yra širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksnių, kaip antai sutrikusios glikemijos nevalgius ar 2 tipo CD, centrinio tipo nutukimo, hiperlipidemijos ir hipertenzijos, derinys. Metabolinis sindromas tampa vis didesnė visuomenės sveikatos problema. Naujausių tyrimų duomenimis, JAV metabolinis sindromas nustatomas 25 proc. vyresnių nei 20 metų ir 45 proc. – vyresnių nei 50 metų žmonių. Skaičiuojama, kad dabar pasaulyje serga 20–25 proc. suaugusiųjų. Be to, metabolinis sindromas nustatomas net dviem trečdaliams 2 tipo CD sergančių pacientų. Metabolinis sindromas 2 kartus didina mirtingumą ir 3 kartus sergamumą miokardo infarktu ir insultu, net penkis kartus didina 2 tipo CD išsivystymo riziką. Amerikos širdies asociacija metabolinį sindromą apibrėžia šiais kriterijais:
- juosmens apimtis: > 102 cm vyrų ir > 88 cm moterų;
- padidėjęs trigliceridų kiekis (TG) > 1,7 mmol/l, arba dėl šio sutrikimo skiriamas specifinis gydymas;
- sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-Ch) koncentracija: < 1,0 mmol/l vyrams ir < 1,3 mmol/l moterims, arba dėl šio sutrikimo skiriamas specifinis gydymas;
- padidėjęs sistolinis AKS ≥ 130 mm Hg arba diastolinis AKS ≥ 85 mm Hg, arba gydoma anksčiau diagnozuota arterinė hipertenzija;
- padidėjusi glikemija plazmoje nevalgius: glikemija plazmoje nevalgius ≥ 5,6 mmol/l, arba anksčiau diagnozuotas 2 tipo CD.
Metabolinis sindromas patvirtinamas nustačius padidėjusią juosmens apimtį ir bent du iš keturių kriterijų.
Aterosklerozės patogenezė ir sulfhidrilinių AKFI vieta
Naujausiais tyrimais nustatyta, kad širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimų patofiziologinį pagrindą sudaro sudėtingi molekuliniai ir ląstelių lygmeniu vykstantys procesai, kurių svarbi išraiška – oksidacinis stresas. Daugelis ŠKL rizikos veiksnių, kaip antai hipertenzija, rūkymas, hipercholesterolemija, CD, užtrukęs psichoemocinis distresas ir kt., stimuliuoja oksidacinio streso reakcijas.
Aterosklerozinio kraujagyslių pažeidimo patofiziologijoje aktyviai dalyvauja TG ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-Ch) frakcijos. Nustatyta, kad aterogeniškiausios yra mažo tankio MTL dalelės: jos yra reikšmingas išeminės širdies ligos rizikos veiksnys, nepriklausomas nuo serumo MTL-Ch koncentracijos. B apolipoproteinai atspindi kraujyje cirkuliuojančių lipoproteinų kiekį. Kai kurių tyrėjų nuomone, antilipidinės terapijos taikinys ir orientyras turėtų būti būtent apolipoproteinai B. Svarbus integruojantis vaidmuo širdies ir kraujagyslių ligų ir jų komplikacijų patofiziologijoje tenka renino-angiotenzinoaldosterono sistemai (RAAS). RAAS dalyvauja reguliuojant širdies ir kraujagyslių, inkstų veiklą, arterinį kraujospūdį, endotelio funkciją, oksidacinio streso ir lipidų peroksidacijos reakcijas, lipidų balansą, aterotrombozės procesus ir kt. Naujausi tyrimai rodo, kad RAAS yra centrinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų veikos reguliatorius, todėl vaistai, modifikuojantys RAAS funkciją, turėtų būti taikomi kaip baziniai (ar kompleksiškai) gydant ne tik hipertenziją, bet ir daugelį kitų ŠKL (pvz., širdies nepakankamumą).
Klinikinėje praktikoje dažniausiai vartojami dviejų klasių vaistai, veikiantys RAAS, – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB). AKFI ir ARB veikia skirtingas RAAS grandis, todėl šių vaistų farmakodinaminiai ir klinikiniai poveikiai nėra identiški. Kita vertus, esama reikšmingų skirtumų ir tarp tos pačios klasės preparatų, ypač tarp AKFI. AKFI klasei priklausantys vaistai skiriasi molekulės sandara, farmakocheminėmis, organoprotekcinėmis, pleotropinėmis savybėmis. Poveikio skirtumai gali lemti ir skirtingas klinikines baigtis. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad SH- grupę molekulėje turintys AKFI labai efektyvūs gydant miokardo išemiją ir jos komplikacijas, nes aktyviau nei kiti AKFI blokuoja miokarde esantį angiotenziną konvertuojantį fermentą ir geriau apsaugo širdį nuo pavojingos RAAS hiperstimuliacijos.
Gerai kliniškai ištyrinėtoje AKFI klasėje yra du preparatai, kurių molekulės turi sulfhidrilines (SH-) grupes: tai kaptoprilis ir zofenoprilis. Kaptoprilis pasižymi greita eliminacija ir trumpu veikimo periodu (iki 6–8 val.), todėl neužtikrina stabilaus kraujospūdžio sumažėjimo ir dabar ilgalaikei hipertenzijos kontrolei nebevartojamas. Kitas sulfhidrilinis AKFI – zofenoprilis pasižymi šiuolaikiniams antihipertenziniams vaistams būtinomis savybėmis: aktyvus hipotenziškai, patogus vartoti (geriamas vieną kartą per parą), gerai toleruojamas netgi ilgalaikio gydymo metu, pasižymi plačiu spektru naudingų pleotropinių savybių, gerai dera su kitų klasių antihipertenziniais vaistais, todėl tinkamas vartoti ir deriniais. Mokslininkų teigimu, kliniškai reikšmingi zofenoprilio poveikiai gali būti aiškinami labai aktyviu miokarde esančio angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) slopinimu.
Pastaraisiais metais atkreiptas dėmesys į tai, kad SH grupę turintys AKFI (pirmiausia zofenoprilis) pasižymi ryškiu antioksidaciniu poveikiu, todėl gali palankiai veikti lipidų balansą, sutrikusį sergant hipertenzija, išemine širdies liga, esant dislipidemijai ir kt. Nustatyta, kad SH- grupę turintys AKFI aktyviai mažina uždegimą, fibrozę, agresyvaus oksidacinio streso reakcijas ir aterogenišką lipidų peroksidaciją, slopina aterogenezę ir aterotrombozę. Buvo įrodyta, kad zofenoprilio molekulėje esanti sulfhidrilinė (SH-) grupė suteikia šiam vaistui papildomų savybių: sujungia laisvuosius radikalus (antioksidacinis poveikis), gerina endotelio funkciją, veikdamas per azoto oksido (NO) apykaitos grandį. Zofenoprilis reikšmingai aktyviau stimuliuoja fermentą NO sintazę ir NO sintezę bei atsipalaidavimą endotelyje, lyginant su SH- grupės neturinčiais AKFI, aktyviai didina kraujo tėkmės stimuliuotą kraujagyslių dilataciją (FMD), gerina endotelio funkciją, optimizuoja NO panaudojimą. Dėl antioksidacinio aktyvumo zofenoprilis stabdo endotelio pažeidimą ir disfunkcijos atsiradimą bei progresavimą.
Gerai žinoma, kad esant MS sparčiau progresuoja kraujagyslių pažeidimai. Tai lemia ne tik dislipidemija, bet ir oksidaciniai veiksniai, uždegiminis procesas, pakitusi gliukozės homeostazė. Zofenoprilis, veikiantis svarbiausias aterogenezės grandis, galėtų būti racionalus pasirinkimas gydant arterinę hipertenziją, ypač esant dislipidemijai ir MS. Tokios buvo teorinės prielaidos. Netrukus jas pagrindė klinikiniai tyrimai.
Smile tyrimų programa
Pirmiausia SMILE programa buvo patikimai įrodyta zofenoprilio nauda sergantiesiems arterine hipertenzija ir širdies nepakankamumu, cukriniu diabetu, esant išemijai, metaboliniam sindromui ir dislipidemijai (pav.). Zofenoprilio kardioprotekcinis veikimas komorbidiškiems, didelės ŠKL rizikos pacientams, buvo netgi ryškesnis, t. y. jiems gydymo zofenopriliu nauda buvo didesnė. SMILE duomenimis, sergantiesiems metaboliniu sindromu po MI paskyrus zofenoprilio, mirčių ir sunkaus širdies nepakankamumo dažnis per 6 savaites ir po 1 metų, lyginant su placebo grupės tiriamaisiais, buvo net 73 proc. mažesnis. Zofenoprilio nauda, lyginant su placebu, pacientams po MI buvo tuo didesnė, kuo aukštesnė buvo pradinė hipercholesterolemija:
- esant bendram cholesteroliui 5,2 mmol/l, zofenoprilis pacientų mirštamumą ir lėtinio širdies nepakankamumo dažnį sumažino 25 proc. labiau nei placebas;
- esant bendram cholesteroliui 5,2– 6,2 mmol/l – 41 proc. labiau nei placebas;
- esant bendram cholesteroliui > 6,2 mmol/l – 53 proc labiau nei placebas.
Naujausias tyrimas
Kliniškai reikšmingą zofenoprilio poveikį sergantiesiems metaboliniu sindromu ir dislipidemija akivaizdžiai parodė naujausias tyrimas, kurį atliko Evangelos C. Rizos ir bendr. Šiame 12 savaičių trukmės atviro dizaino intervenciniame tyrime dalyvavo 60 pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų, atitinkančių MS kriterijus. Vidutinis tiriamųjų amžius – 55 metai, dauguma turėjo antsvorio, 3 sirgo 2 tipo CD, bet nevartojo antidiabetinių vaistų, 27 buvo rūkantys. Visą tyrimo laiką pacientų juosmens apimtis ir kūno svoris nesikeitė, visų tyrimo dalyvių mityba buvo panaši. Tyrimo dalyviai vartojo antihipertenzinį vaistą angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių zofenoprilį. Per 12 savaičių zofenopriliu gydytų pacientų grupėje sistolinis kraujospūdis sumažėjo vidutiniškai 11 proc., diastolinis – 7 proc. Gydant zofenopriliu serumo TG kiekis sumažėjo vidutiniškai 24 proc., o apolipoproteino B – 7 proc. Zofenoprilis pagerino visą plazmos lipidų profilį: MTL-Ch koncentraciją sumažino 22 proc., o MTL-Ch subfrakcijos dalį – 8 proc., reikšmingai (6 proc.) padidino DTL-Ch koncentraciją. Tiriamųjų kūno svoris ir juosmens apimtis per 12 savaičių nepasikeitė, nors serumo lipidų profilis iš esmės pagerėjo. Zofenoprilis patikimai sumažino pačių aterogeniškiausių mažo tankio MTL dalelių kiekį, tai buvo susiję su TG koncentracijos mažėjimu. Šias sąsajas galima paaiškinti tuo, kad serumo TG koncentracija yra mažo tankio MTL dalelių koncentracijos determinantė, t. y. atspindi ją.
Dvejopas (antioksidacinis ir lipidus koreguojantis) zofenoprilio poveikis labai naudingas pacientams, turintiems MS. Kol kas nėra duomenų, kaip zofenoprilis veikia TG frakciją, bet kitų autorių tyrimai rodo, kad AKFI keičia AT1 receptorių tankį ir mažina plazmos lipidų kiekį. TG frakcija nėra labai stabili, TG koncentracija gali keistis, jai didesnės įtakos turi mityba ir kiti veiksniai. Gydant zofenopriliu 9 proc. sumažėjo lipidų apykaitoje dalyvaujančio fermento Lp-PLA2 fermentinis aktyvumas. Fermentas Lp-PLA2 dalyvauja lipidų, daugiausia MTL, apykaitos procesuose, taip pat jis susijęs aterogenezės uždegiminiais mechanizmais. Lp-PLA2 atspindi nuo Ca++ nepriklausomą fosfolipazės 2 aktyvumą, katalizuoja prouždegiminio fosfolipidų mediatoriaus trombocitus aktyvinančio faktoriaus hidrolizę, degraduoja (skaido) oksidacijos fragmentuotus fosfolipidus, dalyvaujančius aterogenezės patofiziologijoje. Šio tyrimo duomenimis, zofenoprilis sumažino Lp-PLA2 aktyvumą, manoma, todėl, kad Lp-PLA2 labiausiai susijęs su mažo tankio MTL dalelėmis, o zofenoprilis aktyviai mažina šių dalelių kiekį. Kiti antihipertenziniai vaistai poveikiu Lp-PLA2 aktyvumui, dabar turimais duomenimis, nepasižymi.
Zofenoprilis neturėjo įtakos gliukozės homeostazei – glikemijai ir insulino kiekiui, audinių jautrumui insulinui (vertinant pagal HOMA indeksą). Gydymas zofenopriliu, kaip ir kitais AKFI, nedarė poveikio fibrinogeno kiekiui. Tarptautiniai ir nacionaliniai ekspertų sutarimai nurodo, kad svarbiausias hipertenzijos gydymo tikslas – pasiekti ir išlaikyti tikslinį kraujospūdį, pastovią normotenziją. Gydant zofenopriliu šio tikslo pasiekti galima. Be to, zofenoprilis palankiai veikia lipidų profilį, mažina plazmos aterogeniškumą, todėl yra naudingas esant hipertenzijai ir metaboliniam sindromui.
Parengė gyd. J. Kastys
Literatūros šaltiniai yra redakcijoje
Straipsnis iš leidinio „Lietuvos gydytojo žurnalas“, 2014/03
LT/Zof/2014/08