Hipotirozė sulaukus vyresnio amžiaus

Hipotirozė – tai klinikinis ir biocheminis skydliaukės hormonų trūkumo organuose taikiniuose pasireiškimas [1]. Pasaulyje dažniausia hipotirozės priežastimi laikomas jodo trūkumas [2]. Tiesa, šalyse, kur jodo trūkumo nestebima (pvz., Jungtinėse Amerikos Valstijose), dažniausia priežastis yra lėtinis autoimuninis tiroiditas.

Autoimuninis skydliaukės pažeidimas 5–10 kartų dažniau diagnozuojamas moterims, tačiau skirtumas priklauso nuo tyrimo vertinimo kriterijų, pavyzdžiui, Whickham tyrime 5 proc. moterų ir 1 proc. vyrų nustatyti teigiami antikūnai bei >6 mIU/l tirotropinis hormonas (TTH) [3]. Autoimuninis skydliaukės pažeidimas ir hipotirozė būdingesnė asmenims, sergantiems kitomis autoimuninėmis ligomis, esant teigiamai šeiminei anamnezei, be to, rizika didėja su amžiumi [4]. Senstant visuomenei, svarbu atkreipti dėmesį į hipotirozės išsivystymą vyresnio amžiaus asmenims.

Hipotirozės paplitimas

Hipotirozė skirstoma į kliniškai pasireiškiančią ir subklinikinę. Subklinikinė hipotirozė (SKH) diagnozuojama esant padidėjusiai serumo TTH koncentracijai, tačiau kraujyje cirkuliuojančių laisvojo tiroksino (LT4) ir laisvojo trijodtironino (LT3) koncentracijoms atitinkant normos ribas [5–6]. Sergant kliniškai reikšminga hipotiroze, stebima padidėjusi TTH bei sumažėjusi LT4 koncentracija [4]. Kliniškai pasireiškiančios hipotirozės dažnis siekia 0,1–0,2 proc., o SKH stebima kur kas dažniau – 4–10 proc. suaugusiųjų [3, 7–9]. SKH išsivystymo rizika didesnė moterims (7,5 proc.), vyresnio amžiaus (>65 metų) asmenims (iki 15 proc.), kaukaziečiams ir pakankamai jodo gaunančiose populiacijose (iki 23,9 proc.) [8, 10–12].

Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktame NHANES (angl. National Health and Nutrition Examination Survey) III tyrime dalyvavo 13 344 asmenys, kuriems nebuvo diagnozuotos skydliaukės patologijos ir jų šeiminėje anamnezėje nebuvo sergančiųjų skydliaukės ligomis. Visiems tiriamiesiems atlikti serumo TTH, LT4, antikūnų prieš tiroglobuliną ir antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę (ATPO) tyrimai. Remiantis gautais rezultatais, hipotirozė nustatyta 4,6 proc. (kliniškai reikšminga – 0,3 proc., SKH – 4,3 proc.), hipertirozė nustatyta 1,3 proc. (0,5 proc. – kliniškai reikšminga, 0,7 proc. – SKH), serumo ATPO padidėjimas nustatytas 11 proc. asmenų.

Šiame tyrime nedidelis TTH koncentracijos padidėjimas nustatytas apie 70 proc. vyresnio amžiaus asmenų, kurie priskirti SKH grupei [8]. Kliniškai reikšmingos hipotirozės paplitimas tarp vyresnio amžiaus žmonių, literatūros duomenimis, siekia 0,2–5,7 proc., o SKH – 1,5–12,5 proc. [13–24]. Įvairiais duomenimis, hipotirozė būdingesnė vyresnio amžiaus moterims [3, 7–9]. Framinghamo tyrime tarp vyresnių nei 60 metų asmenų TTH koncentracijos padidėjimas >10 mIU/l stebėtas 5,9 proc. moterų ir 2,3 proc. vyrų, o iš jų 39 proc. nustatyta nenormali LT4 koncentracija [13].

Nedidelis TTH koncentracijos padidėjimas vyresnio amžiaus asmenims neretai gali būti ne dėl SKH, o dėl natūralaus TTH didėjimo senstant. Taigi, pagal amžių pritaikant TTH normos ribas, galimai hipotirozės dažnis senstant nedidėtų, be to, būtų išvengiama perdėtos hipotirozės diagnozės ir perteklinio skydliaukės hormonų skyrimo [25]. Toks TTH normos ribų pagal amžių pritaikymas labai reikšmingas pacientams nuo 85 metų, kai taikant vertinimo pagal amžių metodiką 2–4,7 proc. pacientų SKH diagnozė būtų keičiama į eutirozę [26].

Klinika

Tiek pirminės, tiek antrinės hipotirozės klinikiniai požymiai ir simptomai priklauso nuo skydliaukės hormonų trūkumo ir to, kaip greitai iš trūkumas išsivysto. Kuo lėčiau mažėja skydliaukės hormonų koncentracija, tuo jų trūkumas geriau toleruojamas, palyginti su staiga pasireiškusiu trūkumu (pvz., pašalinus skydliaukę, staiga nutraukus pakaitinės skydliaukės hormonų terapiją).

Klinikiniai požymiai ir simptomai (1 lentelė) pasireiškia dėl skydliaukės hormonų trūkumo sukelto generalizuoto metabolinių procesų lėtėjimo (bradikardija, šalčio netoleravimas, svorio augimas ir kt.) bei glikozaminoglikanų kaupimosi audinių intersticiniuose tarpuose (veido paburkimas, odos ir plaukų sausumas, balso prikimimas, liežuvio padidėjimas ir kt.) [27].

Sergantys SKH pacientai gali nenurodyti jokių nusiskundimų arba gali jausti anksčiau aprašytus hipotirozei būdingus simptomus. Faktą, remiantis vienais moksliniais tyrimais, kad simptomų pasireiškimas koreliuoja su serumo TTH koncentracija, kiti tyrimai paneigia [28–30]. SKH nustatyti paciento pojūčiai diagnostinės reikšmės neturi dėl pojūčių subjektyvumo ir nepatvirtintos koreliacijos su laboratoriniais duomenimis. Vyresnio amžiaus pacientai, kuriems nustatyta SKH, gali neturėti nusiskundimų arba gali skųstis nespecifiniais simptomais [31–32].

Objektyvios apžiūros metu galimas skydliaukės padidėjimas (būdingas trūkstant jodo ar sergant autoimuniniu tiroiditu), bradikardija, diastolinė hipertenzija ir raumenų atsipalaidavimo sulėtėjimas išgaunant sausgyslinius refleksus (Woltmano simptomas). Laboratoriniuose tyrimuose aptinkami metabolizmo sutrikimus atspindintys pakitimai, tokie kaip hipercholesterolemija, makrocitinė anemija, kreatinkinazės padidėjimas ar hiponatremija [33].

Senyvo amžiaus pacientams hipotirozės simptomai neretai gali būti supainiojami su gretutinių ligų pablogėjimu ar senėjimo procesu [34]. Be to, palyginti su jaunesniais pacientais, hipotiroze sergantys senyvo amžiaus žmonės išsako mažiau nusiskundimų [35–36]. Prospektyviajame tyrime, įvertinus hipotiroze sergančių asmenų nusiskundimus, ≥70 metų pacientai reikšmingai mažiau skundėsi svorio didėjimu, raumenų mėšlungiu ar šalčio netoleravimu, palyginti su jaunesniais nei 50 metų tiriamaisiais [36]. Be to, tik mažesnė dalis vyresnio amžiaus asmenų, net ir biocheminiais tyrimais patvirtinus kliniškai reikšmingą hipotirozę, jautė jai būdingus simptomus [37–38]. Tačiau reta ir pavojinga komplikacija – miksedeminė koma – vyresnio amžiaus pacientams būdingesnė [39].

1 lentelė. Pagrindiniai hipotirozės klinikiniai požymiai ir simptomai

Hipotirozė ir kitos ligos

Skydliaukės disfunkcija nustatoma apie 10 proc. 1 tipo cukriniu diabetu sergančiųjų, o SKH arba ATPO padidėjimas – net apie 30 proc. [40–42]. Todėl visiems 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims kiekvienais metais rekomenduojama įvertinti skydliaukės funkciją. Sergant autoimuninės kilmės lėtiniu antinksčių nepakankamumu (Addisono liga), subklinikinės arba klinikinės hipotirozės tikimybė yra 50 proc., neretai tokie pacientai taip pat serga 1 tipo cukriniu diabetu [43–44]. Nustačius bet kokios kilmės antinksčių nepakankamumą, dažnai kartu nustatoma ir padidėjusi TTH koncentracija, kuri dažnai sugrįžta į normos ribas paskyrus pakaitinį gydymą gliukokortikoidais. Todėl tik praėjus 4 savaitėms nuo gydymo steroidais pradžios būtų tikslinga spręsti dėl SKH diagnozės [45].

Klinikinė ir SKH yra susijusios su insulino rezistentiškumu ir metabolinio sindromo išsivystymu [46–47]. Įrodyta, kad svorio didėjimas turi įtakos FT4 ir FT3 koncentracijoms, o TTH koncentracija teigiamai koreliuoja su kūno svoriu [48]. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir atsiradus neaiškios kilmės glikemijos svyravimams, reikėtų pagalvoti apie skydliaukės patologiją. Jeigu pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir SKH, nepavyksta pasiekti geros glikemijos kontrolės, reikėtų spręsti dėl gydymo levotiroksinu, kuris pagerina glikemijos kontrolę [49–51].

SKH gydant levotiroksinu ir esant dislipidemijai, gali sumažėti bendrojo ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio reikšmės, tačiau retai pasiekiamos jų normos ribos [52–54].

Stebimuosiuose tyrimuose pacientams, sergantiems SKH, buvo dažniau nustatoma kairiojo skilvelio sistolinė ir diastolinė disfunkcija, padidėjęs kraujagyslių sienelių standumas ar endotelio disfunkcija [55–63]. Deja, iki šiol nebuvo atliktas nė vienas atsitiktinių imčių tyrimas, kuris įrodytų, kad SKH gydymas levotiroksinu sumažina širdies ir kraujagyslių ligų riziką arba sustabdo jų progresavimą [55–56]. SKH, kai TTH >10 mIU/l, yra vienas iš daugelio širdies nepakankamumo išsivystymo ir progresavimo rizikos veiksnių [58]. Tyrimuose stebėta teigiama asociacija tarp SKH ir koronarinės širdies ligos bei kardiovaskulinio mirtingumo rizikos. Daugiau nei 50 tūkst. asmenų duomenų analizė parodė, kad sergantieji SKH, ypač <70 metų, turi didesnę kardiovaskulinių įvykių ir mirties riziką. Taip pat šiame tyrime mirties rizika didėjo, kai TTH koncentracija buvo >10 mIU/l, bei stebėta tiesioginė koreliacija tarp TTH koncentracijos ir kardiovaskulinės mirties rizikos [64].

Gydymas

Pagrindinis vaistas gydant hipotirozę yra levotiroksinas. Pagal 2013 metų Europos skydliaukės asociacijos (angl. European Thyroid Association – ETA) SKH gydymo gaires, besimptomiams <65–70 metų pacientams nustačius >10 mIU/l TTH koncentraciją, rekomenduojama pradėti ilgalaikį gydymą levotiroksinu. Jeigu pacientas skundžiasi hipotirozei būdingais simptomais ir TTH koncentracija yra <10 mIU/l, taip pat rekomenduojama pradėti gydymą levotiroksinu. Esant <10 mIU/l TTH koncentracijai, tačiau nesant hipotirozei būdingų simptomų, gydyti levotiroksinu nerekomenduojama. Vyresniems nei 80–85 metų leistinos TTH koncentracijos ribos yra didesnės dėl adaptacinių senėjimo procesų, o nustačius <10 mIU/l TTH koncentraciją, gydymo levotiroksinu skirti nerekomenduojama [5].

Vyresnio amžiaus žmonių hipotirozei gydyti ir normaliai TTH koncentracijai pasiekti dažniausiai pakanka mažesnių levotiroksino dozių dėl liesosios kūno masės mažėjimo ir tiroksino metabolizmo pokyčių [65]. Be to, sumažėjusi vaisto absorbcija, kitų vaistų vartojimas, gretutinės ligos gali turėti įtaką levotiroksino metabolizmui. Kadangi vyresnio amžiaus pacientams būdingesni su skydliaukės hormonų pertekliumi susiję reiškiniai, tokie kaip prieširdžių virpėjimas ar osteoporoziniai kaulų lūžiai, levotiroksino dozę reikia parinkti atsargiau, kad būtų išvengta jatrogeninės hipertirozės [66–68].

12 mėnesių trukusiame levotiroksino poveikio vyresnio amžiaus pacientams (tirti 773 >65 metų asmenys) tyrime, SKH gydymas levotiroksinu nepagerino gyvenimo kokybės ar simptomų [69]. Keliuose nedidelės apimties, atsitiktinių imčių tyrimuose gydant SKH levotiroksinu stebėtas kognityvinių funkcijų pagerėjimas [70–72].

Tuo tarpu didesnės apimties, atsitiktinių imčių tyrimuose, kuriuose tirti pacientai nuo 65 metų, teigiamo levotiroksino poveikio kognityvinėms funkcijoms nestebėta [31, 73]. Vadinasi, skiriant gydymą vyresnio amžiaus pacientams, būtina atsižvelgti į su levotiroksino metabolizmo pakitimais susijusius aspektus, vyresniems nei 70–80 metų asmenims taikyti didesnes TTH koncentracijos normos ribas (iki 6–7 mIU/l), ypač esant širdies ritmo sutrikimų ar osteoporozinių kaulų lūžių rizikai.

Apibendrinimas

Skydliaukės hormonai yra svarbūs viso organizmo normaliam funkcionavimui, o jų sumažėjimas ir TTH koncentracijos padidėjimas gali sukelti SKH ar kliniškai reikšmingą hipotirozę. Vyresni pacientai rečiau skundžiasi hipotirozei būdingais simptomais, palyginti su jaunesniais, o juntami simptomai neretai siejami su senėjimo požymiais ar gretutinių ligų sukeltais negalavimais.

Be to, skydliaukės funkcija kinta su amžiumi, todėl vyresniems pacientams gali būti stebima didesnė TTH ir mažesnė LT4 koncentracija. Į tai būtina atsižvelgti skiriant hipotirozės gydymą, siekiant išvengti jatrogeninės hipertirozės, galinčios padidinti širdies ritmo sutrikimų ar osteoporozinių kaulų lūžių riziką. Siekiant geriausių gydymo rezultatų ir mažiausios komplikacijų rizikos, turi būti atliekami tolesni tyrimai TTH koncentracijai pagal amžių įvertinti, be to, prieš gydymą kiekvieną atvejį reikia įvertinti individualiai.

Aistė Aleknaitė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Literatūra

1. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55–71. https://doi.org/10.1159/000339444.
2. Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions and recommendations of the Technical Consultation. Public Health Nutr. 2007;10:1606-1611.
3. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:55.
4. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. ATA/AACE Guidelines for Hypothyroidism in Adults. Endocr Pract. 2012;18(No. 6): 988-1028.
5. Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215–228. DOI: 10.1159/000356507.
6. Eng Loon Tng. The debate on treating subclinical hypothyroidism. Singapore Med J. 2016 Oct;57(10):539-545. doi: 10.11622/smedj.2016165
7. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977; 7:481.
8. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:489.
9. Walsh JP, Bremner AP, Feddema P, et al. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1095.
10. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR: The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1962–1969.
11. Pedersen OM, Aardal NP, Larssen TB, et al: The value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid 2000; 10: 251–259.
12. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. Thyroid 2008; 18: 303–308.
13. Sawin CT, Castelli WP, Hershman JM, McNamara P, Bacharach P. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. Arch Intern Med. 1985;145:1386-1388.
14. Chaker L, van den Berg ME, Niemeijer MN, Franco OH, Dehghan A, Hofman A, et al. Thyroid function and sudden cardiac death. Circulation. 2016;134:713–22. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020789.
15. Benseñor IM, Goulart AC, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M. Prevalence of thyroid disorders among older people: results from the São Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica 2011;27:155–161. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21340114. Accessed 20 March 2018.
16. Ceresini G, Lauretani F, Maggio M, Ceda GP, Morganti S, Usberti E, et al. Thyroid function abnormalities and cognitive impairment in elderly people: results of the Invecchiare in chianti study. J Am Geriatr Soc. 2009;57:89–93. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2008.02080.x.
17. Imaizumi M, Akahoshi M, Ichimaru S, Nakashima E, Hida A, Soda M, et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3365–70. https://doi.org/10.1210/jc.2003-031089.
18. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006; 295:1033. https://doi.org/10.1001/jama.295.9.1033.
19. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E, de Rekeneire N, Satterfield S, Harris TB, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med. 2005;165:2460. https://doi.org/10.1001/archinte.165.21.2460.
20. Gussekloo J, van EE, de CAJM, Meinders AE, Frölich M, Westendorp RGJ. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004;292:2591. https://doi.org/10.1001/jama.292.21.2591.
21. Wilson S, Parle JV, Roberts LM, Roalfe AK, Hobbs FDR, Clark P, et al. Prevalence of subclinical thyroid dysfunction and its relation to socioeconomic deprivation in the elderly: a community-based cross-sectional survey. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4809–16. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1557.
22. Pearce SHS, Razvi S, Yadegarfar ME, Martin-Ruiz C, Kingston A, Collerton J, et al. Serum thyroid function, mortality and disability in advanced old age: the Newcastle 85+ study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:4385–94. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1935.
23. van den Beld AW, Visser TJ, Feelders RA, Grobbee DE, Lamberts SWJ. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6403–9. https://doi.org/10.1210/jc.2005-0872.
24. De Jongh RT, Lips P, Van Schoor NM, Deeg DJH, Vandenbroucke JP, Rijs KJ, et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and cognitive function, depression, and mortality in older individuals. Eur J Endocrinol. 2011;165:545–54. https://doi.org/10.1530/EJE-11-0430.
25. Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction – time to treat patients and not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; In Press.
26. Kahapola-Arachchige KM, Hadlow N, Wardrop R, Lim EM, Walsh JP. Age-specific TSH reference ranges have minimal impact on the diagnosis of thyroid dysfunction. Clin Endocinol. 2012;77: 773-779.
27. Smith TJ, Bahn RS, Gorman CA. Connective tissue, glycosaminoglycans, and diseases of the thyroid. Endocr Rev 1989; 10:366.
28. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC 2000 The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 160:526–534.
29. Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC 1997 Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? JGen Intern Med 12:544–550.
30. Bemben DA, Hamm RM, Morgan L, Winn P, Davis A, Barton E 1994 Thyroid disease in the elderly. Part 2. Predictability of subclinical hypothyroidism. J Fam Pract 38:583–588.
31. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J, Jenssen TG. Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:145–53. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1775.
32. Javed Z, Sathyapalan T. Levothyroxine treatment of mild subclinical hypothyroidism: a review of potential risks and benefits. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016;7:12–23. https://doi.org/10.1177/2042018815616543.
33. McDermott MT. In the clinic. Hypothyroidism. Ann Intern Med 2009; 151:ITC61.
34. Bensenor I, Lotufo P, Diaz-Olmos PA. Hypothyroidism in the elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012;7:97. https://doi.org/10.2147/CIA.S23966.
35. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Andersen S, et al. Hypothyroid symptoms fail to predict thyroid insufficiency in old people: a population-based case-control study. Am J Med. 2016;129:1082–92. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.06.013.
36. Doucet J, Trivalle C, Chassagne P, Perol M-B, Vuillermet P, Manchon N-D, et al. Does age play a role in clinical presentation of hypothyroidism? J Am Geriatr Soc. 1994;42:984–6. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1994.tb06592.x.
37. Bahemuka M, Hodkinson HM. Screening for hypothyroidism in elderly inpatients. Br Med J. 1975;2:601–3. https://doi.org/10.1136/bmj.2.5971.601.
38. Lloyd WH, Goldberg IJ. Incidence of hypothyroidism in the elderly. Br Med J 1961;2:1256–1259.
39. Ono Y, Ono S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, Tanaka Y. Clinical characteristics and outcomes of myxedema coma: analysis of a national inpatient database in Japan. J Epidemiol. 2017;27:117–22. https://doi.org/10.1016/j.je.2016.04.002.
40. Kadiyala R, Peter R, Okosieme OE: Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. Int J.Clin Pract 2010; 64: 1130–1139.
41. Triolo TM, Armstrong TK, McFann K, et al. Additional autoimmune disease found in 33% of patients at type 1 diabetes onset. Diabetes Care 2011; 34: 1211–1213.
42. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010; 123: 183.e1– e9.
43. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndrome type 2. Presse Med 2012; 41:e663–e670.
44. Napier C, Pearce SH. Autoimmune Addison’s disease. Presse Med 2012; 41:e626–e635.
45. Stryker TD, Molitch ME. Reversible hyperthyrotropinemia, hyperthyroxinemia, and hyperprolactinemia due to adrenal insufficiency. Am J Med 1985; 79: 271–276.
46. De Moura Souza A, Sichieri R. Association between serum TSH concentration within the normal range and adiposity. Eur J Endocrinol 2011; 165: 11–15.
47. Kitahara CM, Platz EA, Ladenson PW, et al. Body fatness and markers of thyroid function among US men and women. PLoS One 2012; 7:e34979.
48. Danforth E Jr, Horton ES, O’Connell M, et al. Dietary-induced alterations in thyroid hormone metabolism during overnutrition. J Clin Invest 1979; 64: 1336–1347.
49. Stanicka S, Vondra K, Pelikanova T, et al. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and during thyroid hormone replacement therapy. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 715–720.
50. Iwen A, Schroeder E, Brabant G. Thyroid hormones and the metabolic syndrome Eur J. Thyroid, in press.
51. Skarulis MC, Celi FS, Mueller E, et al. Thyroid hormone induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a patient with extreme insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 256–262.
52. Teixeira PF, Reuters VS, Ferreira MM, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reduces atherogenic lipid levels in a placebocontrolled double-blind clinical trial. Horm Metab Res 2008; 40: 50–55.
53. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L -thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebocontrolled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860–4866.
54. Caraccio N, Ferrannini E, Monzani F. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1533–1538.
55. Biondi B, Fazio S, Palmieri EA, et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2064–2067.
56. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of L -thyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1110– 1115.
57. Yazici M, Gorgulu S, Sertbas Y, et al. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of myocardial performance in the evaluation of left ventricular function. Int J Cardiol 2004; 95: 135–143.
58. Biondi B. Mechanisms in endocrinology: heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2012; 167: 609–618.
59. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000; 132: 270–278.
60. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, et al. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo- controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2099–2106.
61. Taddei S, Caraccio N, Virdis A, et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of L -thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3731–3737.
62. Shakoor SK, Aldibbiat A, Ingoe LE, et al. Endothelial progenitor cells in subclinical hypothyroidism: the effect of thyroid hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 319–322.
63. Cabral MD, Teixeira PF, Silva NA, et al. Normal flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and carotid artery intima-media thickness in subclinical hypothyroidism. Braz J Med Biol Res 2009; 42: 426–432.
64. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al, Thyroid Studies Collaboration: Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010; 304: 1365–1374.
65. Rosenbaum RL, Barzel US. Levothyroxine replacement dose for primary hypothyroidism decreases with age. Ann Intern Med. 1982;96:53–5. https://doi.org/10.7326/0003-4819-96-1-53
66. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331:1249–52. https://doi.org/10.1056/NEJM199411103311901.
67. Bauer DC, Ettinger B, Nevitt MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med. 2001;134: 561–8. https://doi.org/10.7326/0003-4819-134-7-200104030-00009.
68. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:186–93. https://doi.org/10.1210/jc.2009-1625.
69. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, Ford I, Westendorp RGJ, Mooijaart SP, et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2017;376:2534–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603825.
70. Jaeschke R, Guyatt G, Gerstein H, Patterson C, Molloy W, Cook D, et al. Does treatment withl-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J Gen Intern Med. 1996;11:744–9. https://doi.org/10.1007/BF02598988.
71. Nyström E, Caidahl K, Fager G, Wikkelsö C, Lundberg P-A, Lindstedt G. A double-blind cross-over 12-month study of I-thyroxine treatment of women with “subclinical” Hypothyrodism. Clin Endocrinol. 1988;29:63–76. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1988.tb00250.x.
72. Samuels MH, Schuff KG, Carlson NE, Carello P, Janowsky JS. Health status, psychological symptoms, mood, and cognition in L-thyroxine-treated hypothyroid subjects. Thyroid. 2007;17:249–58. https://doi.org/10.1089/thy.2006.0252.
73. Parle J, Roberts L, Wilson S, Pattison H, Roalfe A, Haque MS, et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism: the Birmingham elderly thyroid study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3623–32. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2571.