Gydytojai seniai pastebėjo, kad astma kiekvienas ligonis serga daugiau ar mažiau savaip, savitai. Nors astma visada pasireiškia jai būdingais simptomais (švokštimu, kosuliu, dusulio epizodais), kiekvienu konkrečiu atveju gali labai skirtis natūrali biologinė ligos raida: simptomų kartojimasis ir intensyvumas, paūmėjimų dažnumas ir sunkumas, atsakas į gydymą ir konkrečių vaistų efektyvumas, ligos progresavimo sparta ir laikas iki kvėpavimo nepakankamumo atsiradimo. Nors dažniausiai pirmųjų astmos simptomų atsiranda vaikystėje (iki 5 metų amžiaus), ši liga gali pasireikšti jau kūdikystėje arba, atvirkščiai, gerokai vėliau, paauglystėje ar netgi suaugus. Neatsitiktinai jau prieš dešimtmetį buvo iškelta hipotezių, kad tai, ką esame įpratę vadinti astma, faktiškai yra ne viena, o keletas ligų, skirtingos etiologijos ir patogenezės, tai yra savitos biologinės kilmės. Galbūt jos turi būti ir skirtingai gydomos!..
Pastarųjų metų moksliniai tyrinėjimai tik iš dalies paremia šią hipotezę. Dabartiniu metu sukaupta duomenų, rodančių, kad astma gali būti kelių fenotipų, kurie skiriasi patofiziologijos mechanizmais, klinikine raida ir atsaku į gydymą.
Tai reiškia, kad kiekvieno paciento astma yra daugiau ar mažiau savita, todėl ir gydymas turėtų būti parenkamas individualiai. Tokią astmos sampratą visiškai pagrindžia kasdienė klinikinė praktika. Kauno medicinos universiteto
Vaikų ligų klinikos docentė Laimutė Vaidelienė sako, kad geriausia (saugiausia ir efektyviausia) astmą būtų gydyti atsižvelgus į ligos fenotipą. Tai jau daroma kai kuriose Vakarų šalyse. Lietuvoje astmos fenotipavimas dar neprieinamas, todėl, parenkant individualų gydymą pacientui, tenka remtis prieinamais vertinimo kriterijais: simptomatika, ligos anamneze ir eiga, atopinio fono ypatumais, atsaku į gydymą ir kt. Vis dėlto, pasak ekspertų, visais atvejais reikėtų stengtis išsiaiškinti tikėtiną ligos fenotipą. Tai labai svarbu padaryti kuo anksčiau, nes anksti pradėtas adekvatus astmos gydymas yra pats veiksmingiausias. Kai kurių autorių duomenimis, net 2/3 pacientų, jei laiku ir tinkamai gydomi, iki paauglystės gali „astmą išaugti“, tai yra adekvatus laiku pradėtas gydymas gali garantuoti visišką klinikinį (bet ne biologinį) ligonio pasveikimą.
Astmos fenotipai
Skiriami trys svarbiausi klinikiniai astmos fenotipai: ankstyva praeinanti, neatopinė nuolatinė ir atopinė nuolatinė arba vėlai prasidėjusi (tikroji) astma.
Ankstyva praeinanti astma: švokštimas, kartais ir kitų astmos simptomų, atsiranda jau kūdikystėje, bet iki 3 metų amžiaus simptomai praeina. Dažniau serga neišnešioti ar rūkančių tėvų vaikai.
Neatopinė nuolatinė astma: švokštimas atsiranda iki 3 metų, bet tęsiasi ir vyresniame amžiuje. Atopijos anamnezės nėra. Švokštimą sukelia arba išprovokuoja virusinė infekcija.
Atopinė nuolatinė (arba vėlai prasidėjusi, tikroji) astma: simptomų gali atsirasti kūdikystėje arba 3–6 gyvenimo metais ir tęsiasi suaugus. Būdinga alerginė atopinė šeimos anamnezė.
Trys patogenezės grandys
Visų fenotipų astmai būdingas vadinamasis klinikinis astmos sindromas, pasireiškiantis švokštimu, kosuliu ir dusuliu. Šiuos simptomus lemia trys esminiai patofiziologiniai mechanizmai:
- padidėjęs bronchų reaktyvumas;
- kvėpavimo takų uždegimas;
- uždegimo sukelta kvėpavimo takų obstrukcija.
Įrodyta, jog tuos pačius astmos simptomus (pvz., švokštimą, kosulį) gali sąlygoti skirtingi patofiziologiniai veiksniai. Šie skirtumai iš esmės ir lemia astmos fenotipų skirtumus. Kūdikių ir vyresnių vaikų astma nuo suaugusiųjų skiriasi patogeneze, vyraujančiais patofiziologijos komponentais.
Vyresnių vaikų astma dažniausiai susijusi su T limfocitų ir eozinofilų sukeltu kvėpavimo takų uždegimu. Apie 50 proc. vaikų (bet kurio amžiaus) astma su eozinofiliniu uždegimu nesusijusi. Neseniai aprašytas apskritai su uždegimu nesusijęs, vadinamasis neuždegiminis, astmos fenotipas. Tuo galima paaiškinti, kodėl anticitokinų IL-5 terapija, sumažinanti eozinofilų kiekį kraujyje, beveik nepalengvina astmos simptomų.
Pasak doc. L. Vaidelienės, astmos patogenezės procesuose dalyvauja daug ląstelinių, cheminių ir neurogeninių veiksnių.
- Ląsteliniai: epitelio ląstelės, fibroblastai, lygiųjų raumenų ląstelės, eozinofilai, limfocitai, neutrofilai ir kt.
- Cheminiai: citokinai, chemokinai, leukotrienai ir kt.
- Neurogeniniai: įvairūs neurotransmiteriai (NO ir kt.) ir kt.
Kuo mažesnis bazinis (pradinis) kvėpavimo takų spindis, tuo ryškesnis, intensyvesnis kvėpavimo takų atsakas į patofiziologinius dirgiklius.
Įsidėmėtina, jog į astmos panašių simptomų gali sukelti įgimtos ar įgytos būklės, anatomiškai siaurinančios kvėpavimo takus. Šiais atvejais medikamentinis astmos gydymas nebus veiksmingas, nes kvėpavimo takai anatomiškai negali išsiplėsti.
Individualaus gydymo parinkimas
Pasak doc. L. Vaidelienės, geriausių astmos kontrolės rezultatų galima tikėtis, jei pavyksta nustatyti astmos tipą (fenotipą) ir pagal jį parenkamas individualus gydymas. Nesant = fenotipavimo galimybių, astmos formą galima pamėginti identifikuoti pagal ligos simptomatiką, anamnezę, trigerius ir eigą.
Tikrąją, T limfocitinę/eozinofilinę (atopinę nuolatinę) astmą galima atpažinti pagal šiuos požymius:
- astma prasidėjo kūdikystėje arba vėliau (3–6 gyvenimo metais);
- astma paūmėja ne tik virusinių infekcijų metu, bet ir tarp jų;
- būdinga atopijos anamnezė.
Pasak doc. L. Vaidelienės, klinikiniai tyrimai visiškai įrodė, kad vaikams, sergantiems šios formos (limfocitinio/ eozinofilinio uždegimo sąlygota) astma, būtinas ankstyvas gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais, nes jis padeda išvengti negrįžtamų kvėpavimo takų pakitimų (remodeliacijos) ir išsaugoti optimalią kvėpavimo funkciją bei gyvenimo kokybę.
Klinikinis tyrimas START parodė, kad ankstyvas nuolatinis pacientų, sergančių eozinofiline/limfocitine (tikrąja), gydymas inhaliuojamuoju gliukokortikoidu (buvo skiriama saugiausio ir vieno aktyviausių gliukokortikoidų budezonido po 200/400 mg 1 kartą per parą), lyginant su kontrolinės grupės pacientais:
- net 40 proc. sumažino su astma susijusių nepageidaujamų komplikacijų (sunkių ligos paūmėjimų ir hospitalizavimo) dažnumą;
- patikimai padidino dienų be astmos simptomų skaičių.
Neatopiškų vaikų astma. Sergančių šio fenotipo astma vaikų kvėpavimo takuose vyrauja neutrofilai. Šios formos ligos gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais mažiau veiksmingas.
Kūdikiams, kurie švokščia tik virusinių infekcijų metu, dažniausiai nenustatoma kvėpavimo takų padidėjusio reaktyvumo ir alerginio eozinofilinio uždegimo požymių. Šios formos astmos gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais arba leukotrienų antagonistais mažai veiksmingas.
Sunki vyresnių vaikų astma. Šio tipo astma atspari netgi didelėms inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozėms. Sunkios eigos astmą gali lemti sunkus eozinofilinis kvėpavimo takų uždegimas, kvėpavimo takų padidėjęs reaktyvumas nesant uždegimo, įvairios kilmės nuolatinė kvėpavimo takų obstrukcija.
Gydymo principai
Naujausi ekspertų susitarimai nurodo, kad astmos gydymas turi priklausyti nuo ligos fenotipo, būti individualus ir pakopinis.
- Lengvos epizodinės astmos gydyti vaistais paprastai nereikia.
- Lengva nuolatinė astma gydoma kvėpavimo takų uždegimą slopinančiais vaistais – mažomis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų (arba leukotrienų antagonistų) dozėmis.
- Sunkesnė astma gydoma vidutinėmis ar didesnėmis inhaliuojamojo gliukokortikoido dozėmis, kartu skiriama bronchodilatatorių.
Lengva nuolatinė astma gydoma atsižvelgus į fenotipą.
Klinikiniai tyrimai rodo, kad inhaliuojamieji gliukokortikoidai efektyviau slopina kvėpavimo takų uždegimą ir yra veiksmingesni negu leukotrienų antagonistai. Prof. Tuomo Jartti atlikta klinikinių tyrimų metaanalizė parodė, kad gydymas inhaliuojamuoju gliukokortikoidu, palyginti su leukotrienų antagonistu montelukastu:
- 4,6 proc. labiau pagerino FEV1;
- 5,6 proc. labiau padidino gerai kontroliuojamos astmos dienų skaičių.
Inhaliuojamojo gliukokortikoido pranašumas buvo ryškesnis sunkesne astma sergantiems ir alerginio uždegimo požymių turintiems (atopiškiems) vaikams.
Remiantis šia metaanalize padaryta keletas klinikinei praktikai labai reikšmingų išvadų:
- Inhaliuojamieji gliukokortikoidai – pirmaeiliai vaistai ilgalaikiam astmos gydymui visose amžiaus grupėse.
- Mažos inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozės net ir gydant ilgai yra saugios.
- Leukotrienų antagonistai mokyklinio amžiaus vaikams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo astma, mažiau veiksmingi negu mažos inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozės.
- Jei astmos monoterapijai iš pradžių pasirenkama leukotrienų antagonistų, nepasiekus ligos kontrolės per 4–6 savaites, reikėtų pradėti gydymą inhaliuojamuoju gliukokortikoidu.
Gliukokortikoidai veiksmingesni
Stenley Szefler su kolegomis atliko 18 savaičių tyrimą, norėdami nustatyti, kuriems 6–17 metų vaikams, sergantiems lengva astma, galėtų būti veiksmingesni inhaliuojamieji gliukokortikoidai, o kuriems – leukotrienų antagonistai.
Tyrimo duomenimis, inhaliuojamojo gliukokortikoido efektyvumas patikimai didesnis nei leukotrienų antagonisto:
- gydymas inhaliuojamuoju gliukokortikoidu buvo efektyvesnis 23 proc. pacientų;
- gydymas montelukastu efektyvesnis – 5 proc. pacientų;
- FEV1 inhaliuojamuoju gliukokortikoidu gydytų pacientų grupėje padidėjo 6,8 proc., o gydytų montelukastu – 1,9 proc.
Kada skirti gliukokortikoidą
Tyrėjai nurodo, kad geresnio atsako į gydymą inhaliuojamuoju gliukokortikoidu galima tikėtis, jei:
- paciento tėvai sirgo (ar serga) astma (šeiminė astmos anamnezė);
- pacientui nustatomi blogesni kvėpavimo funkcijos rodikliai (FEV1 < 90 proc., FEV1/FVC < 80 proc.);
- ryškus bronchų hiperreaktyvumas (metacholino PC20 mėginys ≤ 1mg/ml);
- didesnis iškvepiamo NO kiekis >25 ppb;
- nustatoma alerginio uždegimo žymenų: padidėjęs eozinofilų kiekis kraujyje ir kt.
Kada skirti leukotrienų antagonistą
Tyrimai rodo, kad montelukasto efektas gali būti geras:
- jaunesniems negu 10 metų vaikams, kuriems nustatomas padidėjęs leukotrieno E4 kiekis šlapime (Lietuvoje šis tyrimas neatliekamas);
- vaikams, kurie astma serga trumpesnį laiką;
- vaikams, turintiems ryškų eozinofilinį kvėpavimo takų uždegimą, gydymas inhaliuojamuoju gliukokortikoidu dažniausiai būna daug efektyvesnis, nei gydymas leukotrienų antagonistu;
- jaunesnio amžiaus pacientams (vidutinis amžius – 9 metai) ir tada, kai ligos trukmė mažesnė (vidutiniškai 4 metai).
Easyhaler – optimalus poveikis
Pasak doc. L. Vaidelienės, klinikiniais tyrimais visiškai įrodyta, kad inhaliuojamieji gliukokortikoidai aktyviausiai slopina kvėpavimo takų uždegimą, todėl yra patys veiksmingiausi vaistai nuo astmos. Inhaliuojamieji gliukokortikoidai užtikrina geriausią simptomų kontrolę bet kurio amžiaus vaikams, sergantiems sunkesne astma. Naujieji inhaliuojamieji gliukokortikoidai pasižymi:
- stipriu uždegimą slopinančiu vietiniu poveikiu;
- silpnu sisteminiu veikimu.
Optimaliam gydymo efektyvumui labai svarbu ne tik veiksmingiausio preparato, bet ir tinkamo įkvėpimo būdo parinkimas: pro tarpinę arba inhaliatorių. Tyrimai parodė, kad budezonido, įkvepiamo iš sausų miltelių inhaliatoriaus, į plaučius patenka 34 proc. daugiau negu naudojant dozuotą purškiklį.
Efektyvaus inhaliatoriaus pavyzdys galėtų būti Easyhaler, kuris daugumai pacientų užtikrina labai gerą veikliosios medžiagos patekimą į kvėpavimo takus. Easyhaler veikimas
mažiau priklauso nuo įkvėpimo jėgos ir oro srovės greičio. Vaistinės medžiagos smulkių dalelių vienodumas – didžiausias Easyhaler pranašumas.
Easyhaler veikia nuolat ir tolygiai, nepriklausomai nuo įkvėpimo greičio. Ši Easyhale ypatybė labai svarbi vaikams, nes jų įkvėpimo jėga ir greitis mažesni nei suaugusiųjų, taip pat bet kurio amžiaus nusilpusiems pacientams ar sergantiems
sunkia astma.
Easyhaler patogu ir lengva naudoti, nes nereikia:
- derinti įkvėpimo ir inhaliatoriaus paspaudimo;
- prietaisas turi apsauginį futliarą ir dozių skaitiklį.
Nuogąstavimai nepagrįsti
Astma yra lėtinė liga, ir ją dažniausiai tenka gydyti ilgai – daug mėnesių ar net metų. Todėl visada aktualus paskirto gydymo saugumas. Įvairių tyrėjų duomenimis, gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikoidais gali būti susijęs su nepageidaujamais reiškiniais: burnos ertmės kandidoze, dažnesnėmis infekcijomis, didesne glaukomos ar kataraktos tikimybe, poveikiu kaulų tankiui, augimo slopinimu. Jei inhaliuojamasis gliukokortikoidas vartojamas vieną kartą per dieną (rytais), nepalankus poveikis augimui gali būti mažesnis.
Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad saugiausias iš inhaliuojamųjų gliukokortikoidų yra budezonidas – jis vienintelis užregistruotas nėščiųjų astmai gydyti, nes nedaro neigiamo poveikio nėščios moters ir vaisiaus organizmui, tolesnei brandai. JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba nurodo, jog klinikiniais tyrimais nenustatyta, kad budezonidas darytų teratogenį poveikį, o vaisiaus pažeidimo rizika gydant budezonidu nedidelė (nėštumo rizikos kategorija B).
Jei vidutinio sunkumo astmos nepavyksta gerai kontroliuoti vidutinėmis (400 μg/d.) budezonido ar jo ekvivalento dozėmis, rekomenduojama:
- didinti inhaliuojamojo gliukokortikoido dozę;
- arba pridėti ilgo veikimo beta agonisto ar leukotrienų antagonisto.
Ilgo veikimo beta 2 agonistų reikšmė ir vieta gydant vaikų astmą nėra taip gerai apibrėžta kaip suaugusiųjų. Nurodoma, kad ilgo veikimo bronchodilatatoriai galėtų būti alternatyva vaikams siekiant išvengti didelių inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozių vartojimo.
Dabartiniu metu jau ir pradiniam astmos gydymui rekomenduojama skirti sudėtinį gydymą. Jaunesnio amžiaus pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo astma arba fizinio krūvio sukeliama astma, galima papildomai skirti leukotrienų antagonisto.
Leukotrieno antagonisto sudėtiniam gydymui galima skirti, jei uždegimą slopinantis inhaliuojamųjų gliukokortikoidų poveikis nepakankamas, o vartojant dideles gliukokortikoidų dozes sutrinka vaiko augimas. Ilgo veikimo beta 2 agonistų rekomenduojama pridėti gydant vyresnio amžiaus vaikus, kurie netoleruoja fizinio krūvio ir kurių kvėpavimo funkcija bloga (sumažėję FEV1, PEF rodikliai), esant teigiamam bronchodilatacijos mėginiui.
Parengė gyd. J. Kastys
Lietuvos gydytojo žurnalas