Intrahepatinė nėščiųjų cholestazė

Intrahepatinė nėščiųjų cholestazė (INC) – tai kepenų liga, pasireiškianti odos niežuliu, 10–100 kartų padidėjusia tulžies rūgščių (TR) koncentracija kraujyje, atsirandanti dažniausiai antrąjį–trečiąjį nėštumo trimestrą, kai nėra nustatyta kita kepenų liga [1, 2].

Tai dažniausia kepenų liga, diagnozuojama nėštumo metu [2]. Tiksli šios ligos etiologija nėra aiški, tačiau manoma, kad INC išsivystymui turi įtakos genetiniai, hormoniniai, aplinkos veiksniai, prieš nėštumą persirgtos kepenų ligos [2].

Pastebėtas sergamumo ryšys tarp nėščiosios ir jos pirmos eilės giminaičių, ypač motinos (sirgusios INC) ir dukros. Nustatyta, kad INC dažniau pasireiškia tam tikrose etninėse grupėse. Taip pat apie 60–80 % moterų INC pasikartoja kitų nėštumų metu. Molekulinių-genetinių tyrimų metu nustatyta, kad ABCB4 (MDR3) ir ABCB11 genų mutacijos yra susijusios su šeimine INC [3].

INC atsiradimui turi įtakos ir nėštumo metu padidėjusi lytinių hormonų koncentracija kraujo serume. Tai pagrindžia faktą, kad INC dažniausiai diagnozuojama II-ojo trimestro pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre, kai yra aukščiausia estrogenų ir progesteronų monosulfatų, disulfatų koncentracija moters organizme [2]. Daugiavaisio nėštumo metu INC pasitaiko dažniau, nes jo metu lytinių hormonų koncentracija būna didesnė palyginti su vienvaisiu. INC būdingesnė vyresnio amžiaus moterims, kurios prieš nėštumą vartojo dideles dozes peroralinių kontraceptikų. Po gimdymo nėščiųjų cholestazės simptomai gana greitai praeina, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija susinormalizuoja, nes nustoja gamintis dideli kiekiai lytinių hormonų [4].

Pastebėta, kad kai kuriose valstybėse (pvz., Švedijoje, Suomijoje, Čilėje) sergamumas šia liga išauga žiemos sezonu, vasarą sergama rečiau. Mažas seleno kiekis kraujo serume taip pat turi įtakos INC išsivystymui [2, 5].

INC atvejai pasitaiko visame pasaulyje, jie varijuoja nuo <1 proc. iki 15 proc., tačiau nėra aiškių priežasčių, kodėl paplitimas skiriasi. Pavyzdžiui, JAV susirgimų dažnumas yra 0,32–5,6 proc., o Europoje paplitimas yra vos 0,5–1,5 proc., kur didžiausias sergamumas stebimas Skandinavijos šalyse [2, 5, 6]. Lietuvoje INC serga 0,5 proc. nėščiųjų. Pats didžiausias sergamumas fiksuojamas Čilėje ir Bolivijoje – 15 proc. [2, 5, 6].

Klinika

Sergant INC dažniausiai II-ojo pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre (po 30 nėštumo savaičių) moteris vargina odos niežulys be pirminio odos pažeidimo požymių, neskaitant nusikasymo žymių. Niežulys atsiranda dėl to, kad tulžies druskos kaupiasi poodyje. Dažniausiai vargina delnų ir padų niežulys. Jis gali būti įvairaus pobūdžio: nuo nestipraus iki nuolatinio stipraus, intensyvėjančio naktį, net sutrikdančio miegą. Kartais nėščiosios skundžiasi viso kūno niežuliu. Iki 25 proc. sergančiųjų INC moterų po 1–4 savaičių nuo niežulio pradžios gali pasireikšti gelta [4]. Lengva gelta pastebima tik iš pageltusių akių odenų (subicterus); sunki, kai bilurubino koncentracija didesnė nei 34,2 µmol/l – pasireiškia viso kūno gelta (icterus), ypač gerai matoma gleivinėse, sklerose, veido ir liemens srityse [1]. Pacientės gali skųstis ir patamsėjusiu šlapimu. Retesni simptomai: nuovargis, skausmas dešiniajame pašonkaulyje, sumažėjęs apetitas, pykinimas, vėmimas, steatorėja, balkšvos išmatos.

Tulžies rūgštys, kai jų koncentracija kraujo serume padidėja daugiau kaip 40 µmol/l, gali sukelti vaisiaus komplikacijų [5, 7]. Kontrakcinis tulžies rūgščių poveikis gimdai gali išprovokuoti ir savaiminį priešlaikinį gimdymą, tačiau siekiant išvengti didesnių komplikacijų vaisiui, nėštumo metu akušeris ginekologas dažnai pasirenka sužadinti gimdymą prieš laiką. Tulžies rūgštys, praėjusios placentos barjerą, slopina vaisiaus antinksčius, toksiškai veikia kepenis, kardiomiocitus ir sukelia vaisiaus širdies aritmijas, kurios gali pasibaigti intrauterine mirtimi [7]. Padidėjęs šių rūgščių kiekis taip pat gali sukelti nestabilią vaisiaus būklę dėl hipoksijos, ūminį respiracinį distreso sindromą. Neretai vaisiaus vandenys yra užteršiami mekonijumi, atsilieka jo augimas. Retais atvejais, dėl negydytos INC, pasitaiko komplikacijų ir moterims: pogimdyvinis kraujavimas, cezario pjūvio operacija (šios komplikacijos gali būti susijusios su sužadintu prieš laiką gimdymu), nėščiųjų pielonefritas, riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K trūkumas ankstyvos INC atveju, osteopenija, odos pažeidimai, miego ir koncentracijos sutrikimai [1, 4]. 

Nors ši liga nėra pavojinga moteriai, tačiau vaisiui ji gali būti net pražūtinga, todėl būtinas INC sekimas ir tinkamas gydymas.

Diagnostika

Šiuo metu Lietuvoje intrahepatinei cholestazei nustatyti yra remiamasi 2014 metais išleista, Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos patvirtinta (LR SAM įsakymas Nr. V-900) metodika ,,Nėštumas ir ekstragenitalinės ligos (širdies ligos, kepenų ligos, epilepsija)“ [1]. Remiantis gairėmis, nėščioms moterims besiskundžiant niežuliu ir įtariant INC atliekamas: bendrasis kraujo tyrimas, tulžies rūgščių (TR) koncentracijos tyrimas, kepenų fermentų tyrimas, diferencinė diagnostika, kurios metu atmetamos kitos kepenų sutrikimo priežastys [1].

Dažnai laboratoriniai pokyčiai atsilieka nuo klinikinių simptomų, dėl to apsunkinamas ligos diagnozavimas. Vienas iš svarbiausių ir pagrindinių laboratorinių pokyčių yra bendras TR koncentracijos serume padidėjimas. Daugiau nei 90 proc. INC sergančių moterų tyrimų rezultatuose stebimas TR koncentracijos padidėjimas [2]. Esant cholestazei rezultatai gali padidėti nuo 10 iki 100 kartų daugiau, nei nustatyta norma.

Remiantis tarptautinėmis gairėmis, Amerikos gastroenterologų rekomendacijomis INC nustatoma kai TR koncentracija yra > 10 μmol/l [2,8,9]. Turint tulžies rūgščių koncentracijas INC galima klasifikuoti į lengvą INC kai koncentracija yra 10–40 μmol/l ir į sunkią esant daugiau nei 40 μmol/l (tai sudaro apie 20 proc. globaliai nagrinėtų atvejų) [2, 8]. Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tulžies rūgšties koncentracijos kylimą, nes jai didėjant dažnesnis perinatalinių mirčių skaičius [5]. Vis dėlto literatūroje pateiktos ribinės vertės yra skirtingos dėl matavimo metodo, tiriamos populiacijos ar nėštumo amžiaus diagnozės metu, dažniausiai ribinė vertė INC diagnozei nustatyti varijuoja nuo 6–10 μmol/l [10]. Tad net ir esant tulžies rūgščių koncentracijai kraujyje < 6–10 μmol/l, bet kliniškai pasireiškus niežuliui, negalima atmesti INC [1].

Kiti taip pat diagnostiškai bei ligos eigai vertinti svarbūs laboratoriniai tyrimai yra kepenų̨ fermentų kiekio nustatymas. Rezultatai vertinami pagal nėštumo laikotarpio normas. 

            1 pav. Kepenų fermentų normų ribos nėštumo metu[11]

Iki 60 proc. pacienčių nustatoma padidėjusi serumo aminotransferazių koncentracija [12]. Dažniausiai kiekis siekia mažiau nei du kartus nei viršutinė normos riba, bet kartais gali siekti daugiau nei 1000 vnt/l. Alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartatamintransferazės (AST) aktyvumas INC metu gali padidėti nuo 2 iki 10 kartų. Tad labai svarbu tikslingai diferencijuoti nėščiųjų cholestazę nuo virusinių hepatitų [2]. Taip pat INC nuo kitų su nėštumu susijusių sutrikimų, kuriems būdingas padidėjęs transaminazių kiekis (pvz., HELLP sindromas, sunki preeklampsija) gali padėti atskirti tik jai būdingas niežulio pasireiškimas.  

Kiti kepenų funkciją apibūdinantys rodikliai nėra naudojami INC diagnozės pagrindimui. Šarminė fosfatazė nėra specifinė cholestazei nėštumo metu dėl placentos izofermento ekspresijos, tad normalaus nėštumo atveju bus padidėjusi iki 4 kartų [13].  25 proc. pacienčių gali būti padidėjęs bendras ir tiesioginis bilirubino kiekis, bet bilirubino koncentracija retai viršija 100 μmol/l. Gamagliutamiltransferazės padidėjimas nėra būdingas. Visgi jei nustatomas, tuomet tikslinga ieškoti MDR 3 geno mutacijos ar kitos kepenų ligos [1].

Be laboratorinių būdų galima atlikti ir fizinį ištyrimą. Kartais nustatomas jautrumas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, tad patikslinama atliekant pilvo organų ultragarsinį tyrimą. Esant INC tyrimo metu vaizdas būna normalus, hepatinė parenchima normali kartais pastebimas intrahepatinių latakų išsiplėtimas. Histopatologija retai reikalinga, nes diagnozuojant INC biopsija nėra būtina.

Svarbu tirti, stebėti moteris, sergančias INC, dažniau nei normalaus nėštumo metu. Cholestazė nėra vien diskomfortą nėščiajai sukelianti būklė, jos metu didėja priešlaikinio gimdymo, mekonijaus patekimo į vaisiaus vandenis ir vaisiaus žūties dėl toksinio tulžies rūgščių poveikio rizika [2].

Gydymas

Pagrindinės INC gydymo indikacijos yra sumažinti moterį varginančius simptomus ir perinatalinio sergamumo, mirtingumo riziką. Nors niežulys – varginantis simptomas, didelių komplikacijų moters organizmui INC nesukelia.

Gydymas gali būti skiriamas empiriškai – nustačius niežulį ir neatlikus kepenų fermentų, TR tyrimo, ar nustačius padidėjusius kepenų fermentų, TR tyrimų rezultatus.

Pagrindinis medikamentinis gydymo metodas – tai ursodeoksicholio rūgštis (UDCR). Remiantis tyrimų duomenimis, vartojant šį vaistą 42 proc. pacienčių niežulys pranyko visai, 61 proc. niežulys sumažėjo, taip pat manoma, kad UDCR pagerina laboratorinių rodiklių rezultatus, naujagimių išeitis ir neturi toksiško poveikio vaisiui [14].

Dozė, nuo kurios reikėtų pradėti gydymą, nėra nustatyta, bet manoma, kad optimalu skirti 15 mg/kg per dieną iki gimdymo [2]. Šis vaistas gerai toleruojamas, dažniausiai nesukelia šalutinių reiškinių. Paskyrus gydymą, niežulio sumažėjimas stebimas per 1–2 sav., biocheminiai rodikliai susinormalizuoja per 3–4 savaites [2]. Jeigu niežulys nesumažėja per kelias savaites, dozę galima didinti kas savaitę iki maksimalios – 21 mg/kg per dieną [2].

Remiantis metaanalizės duomenimis [14 – 17], į kurią įtraukta 12 studijų ir iš viso 662 pacientai, nustatyta, kad pacientės, gavusios UDCR turėjo geresnes išeitis, nei tos, kurios gavo alternatyvų gydymą ar gydymo negavo. Nors metaanalizės neginčija UDCR veiksmingumo, tačiau tiriamųjų skaičius įvairiose studijose nedidelis, išlieka didelė paklaidos tikimybė.

Taikant gydymą nerekomenduojama padidinti UDCR dozės, išliekant padidėjusiems laboratorinių tyrimų rezultatams, ar nutraukti nėštumo, sumažėjus laboratorinių tyrimų rezultatams. Jeigu pasiekta maksimali UDCR dozė, o niežulys išlieka didelis ir sunkiai pakeliamas, rekomenduojama pridėti papildomą medikamentą: S-adenozil-metioniną, cholestiraminą, rifampiciną [2].

S-adenozil-metioninas – tai gliutationo derivatas, kuris turi įtakos hepatocito plazminės membranos sudėčiai, padidina metilinimą ir tulžies, rūgščių, hormonų metabolitų išskyrimą iš hepatocito. Šis vaistas skiriamas intraveniškai ir nėra efektyvesnis nei UDCR [13], efektyvios s-adenozil-metionino dozės 800–1000 mg/d [13]. Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos metodikomis, šis vaistas nėra rekomenduojamas intrahepatinei nėščiųjų cholestazei gydyti [1].

Cholestiraminas pagerina tulžies rūgščių absorbciją žarnyne, taip padidindamas jų ekskreciją su išmatomis. Cholestiraminas skiriamas per burną pradedant nuo 2 iki 4 g per dieną ir pamažu didinant iki 16 g per dieną [2]. Tačiau šio vaisto poveikis niežuliui yra nedidelis, be to, jis gali sukelti vidurių užkietėjimą, diskomfortą pilve, riebaluose tirpių vitaminų sutrikusį įsisavinimą (pvz., vit. K).

Rifampicinas – šis medikamentas sumažina niežulį moterims ne nėštumo metu, tačiau nepageidaujami šio medikamento poveikiai yra pykinimas, sumažėjęs apetitas, hemolizinė anemija, inkstų funkcijos nepakankamumas, hepatitas, todėl jis taip pat dažniausiai nenaudojamas INC gydyti [2].

Prenatalinė priežiūra

Rekomenduojama tokį nėštumą prižiūrėti bent du kartus per savaitę, tačiau pagrįstų įrodymų, kad dažnas vaisiaus būklės vertinimas padės nustatyti tuos nėštumus, kurie yra padidėjusios rizikos – nėra. Viename tyrime nepastebėta jokių vaisiaus NST pokyčių, o kituose pastebėti NST pakitimai kelias dienas prieš įvykstant vaisiaus žūčiai [17].

Manoma, kad nestresinis testas ar kiti vaisiaus būklės vertinimai nėštumo metu (biofizinis profilis, kasdienis vaisiaus judesių vertinimas) nėra efektyvūs spėjant vaisiaus žūtį, nes vaisiaus žūties mechanizmas pagrįstas staigiais pokyčiais, o ne lėtiniu placentos kraujotakos pažeidimu [1, 17]. Tačiau, nesant pakankamai svarių įrodymų prieš vaisiaus būklės vertinimą ar patvirtinto įrodyto vaisiaus mirties mechanizmo, dauguma tarptautinių rekomendacijų neatmeta vaisiaus būklės stebėjimo reikalingumo [1]. 

Nėštumo užbaigimas

Nėštumo užbaigimas turėtų būti parinktas pasvėrus staigios vaisiaus mirties ir vaisiaus neišnešiotumo riziką. Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktoje studijoje tirti 1,6 milijonai nėščių moterų su ir be INC, kurios gimdė 2005–2008 m. Moterims su INC, nustatyta, kad perinatalinis mirtingumas mažiausias užbaigiant nėštumą būtent 36 savaitę. Mažesnis mirštamumas buvo pastebėtas ir nėštumą užbaigiant 37 sav., palyginti su 38 ir 39 sav. Nors šio tyrimo rezultatai svarbūs formuojant rekomendacijas, pagrindiniai trūkimai, nulemiantys didelę paklaidos tikimybę, yra mažas perinatalinių mirčių skaičius, be to, nebuvo pateiktas motinos tulžies rūgščių kiekis, transaminazių lygis, diagnozės nustatymo laikas (gestacijos savaitė), gydymas [18].

Remiantis UptoDate duomenų baze, rekomenduojama gimdymą sužadinti prieš 36 nėštumo savaites, moterims, kurioms nustatyta INC ir: 1) nepraeinantis, labai didelis motinos niežulys, refrakterinis gydymui 2) gelta, 3) vaisiaus žūtis prieš 36 sav. dėl intrahepatinės nėščiųjų cholestazės anamnezėje 4) tulžies rūgščių koncentracija kraujyje ≥100 micromol/l [2, 19, 20].

Karališkosios akušerių ginekologų kolegijos rekomendacijose teigiama, kad nėštumo nutraukimas 37 sav. + 0 d. yra pagrįstas, ypač tuo atveju, jei yra dideli biocheminių rodiklių nukrypimai [13].

Amerikos akušerių ir ginekologų draugija rekomenduoja nėštumo užbaigimą suėjus nuo 36 + 0 sav. iki 37 sav. + 0 d. ar diagnozės metu, jeigu nėštumas išnešiotas. Ankstesnis nėštumo užbaigimas galimas, priklausant nuo klinikinės situacijos [2].

Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis [1], sprendimas sužadinti gimdymą priimamas individualiai, atsižvelgiant į pacientės būklę bei akušerinę situaciją. Rekomenduojama gimdymą sužadinti iki 39 nėštumo savaitės, jei pacientės būklė stabili, kepenų fermentų rodikliai nedidėja.

Cholestazė po gimdymo

Rekomenduojama įvertinti moters kepenų fermentų tyrimus praėjus 6–8 sav. po gimdymo. Nesusitvarkius kepenų fermentų rodikliams – įtarti kepenų ligą, indikuotina gyd. gastroenterologo konsultacija [2]. Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis [1], ankstyvuoju pogimdyviniu laikotarpiu, rekomenduojama atlikti kepenų fermentų tyrimus 3–5 dieną po gimdymo dinamikai vertinti, jei reikia, tikslinga gyd. gastroenterologo konsultacija, vėlyvuoju pogimdyviniu laikotarpiu – kartoti kepenų fermentų tyrimuis po 2 ir 6–8 sav. po gimdymo. Jei šie kepenų rodmenys nesumažėja ar turi tendenciją kilti, moterį reikia siųsti pas specialistą konsultuotis ir tirti dėl kitų kepenų ligų. Taip pat svarbu paminėti, kad intrahepatinė nėščiųjų cholestazė nėra kontraindikacija žindymui.

Apibendrinimas

INC – tai kepenų liga, pasireiškianti odos niežuliu, padidėjusia tulžies rūgščių koncentracija kraujyje, atsirandanti dažniausiai antrąjį–trečiąjį nėštumo trimestrą, kai nenustatoma kitos kepenų ligos. Moteris dažniausiai vargina įvairaus pobūdžio delnų ir padų niežulys, suintensyvėjantis naktį. 

Remiantis gairėmis, nėščioms moterims besiskundžiant niežuliu ir įtariant INC atliekamas: bendrasis kraujo tyrimas, TR koncentracijos tyrimas, kepenų fermentų tyrimas, diferencinė diagnostika, kurios metu atmetamos kitos kepenų sutrikimo priežastys.

Pagrindinės intrahepatinės nėščiųjų cholestazės komplikacijos – tai vaisiaus žūtis, mekonijumi suteršti vaisiaus vandenys, priešlaikinis gimdymas, naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromas.

Gydymas skiriamas nustačius padidėjusius kepenų fermentų, tulžies rūgščių rodiklius arba empiriškai – prasidėjus būdingam niežuliui, atmetus kitus susirgimus. Pagrindinis medikamentinis gydymo metodas – tai ursodeoksicholio rūgštis. Nustačius ICH rekomenduojama šio vaisto dozė yra iki 15 mg/kg per dieną iki gimdymo. Nėštumą remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis užbaigti iki 39 nėštumo savaitės, jei pacientės būklė stabili, kepenų fermentų rodikliai nedidėja. Esant nestabiliai būklei, spręsti pagal klinikinę situaciją.

Moterims po gimdymo, vėlyvuoju pogimdyviniu laikotarpiu – kartoti kepenų fermentų tyrimus po 2 ir 6–8 sav. po gimdymo. Jei šie kepenų rodmenys nesumažėja ar turi tendenciją kilti, moterį reikia siųsti pas specialistą konsultuotis ir tirti dėl kitų kepenų ligų.

Laugalytė E. ¹, Lingyte I. ¹, Einikyte R. ^{1, 2}, prof. D. Ramašauskaitė ^{1, 2
1}Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
²Vilniaus universiteto Santaros klinikų Akušerijos ir ginekologijos centras

Literatūra

1. V. Abraitis, A. Arlauskienė, L. Bagušytė, E. Barčaitė, D. Bartkevičienė, T. Biržietis, Ž. Bumbulienė ir kt. Nėštumas ir ekstragenitalinės ligos (širdies ligos, kepenų ligos, epilepsija). Akušerinės metodikos. Vilnius. 2014. Prieiga per internetą: https://sam.lrv.lt
2. Keith D Lindor, MDRichard H Lee, MD Intrahepatic cholestasis of pregnancy. UpToDate, 2019. Prieiga per internetą: www. uptodate.com
3. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Genetics Home Reference, 2019. Prieiga per internetą: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/intrahepatic-cholestasis-of-pregnancy.
4. A. Kolektyvai, Klinikinė hepatologija. LSMU leidybos namai. 2014.
5. Ovadia C, Williamson C. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Clin. Dermatol., 2016.
6. Luo XL, Zhang WY. Obstetrical Disease Spectrum in China : An Epidemiological Study of 111 , 767 Cases in 2011. Chinese medical journal, 2015 128: 9.
7. Atalay MA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : Relationship between bile acid levels and maternal and fetal complications. J Turk Soc Obstet Gynecol 2014;3:148–52.
8. Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World Gastroenterol. 2009 May 7;15(17):2049-66.
9. Laura N. Bull1 and Juan Vargas  Serum Bile Acids in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Not just a Diagnostic test Hepatology. 2014 Apr; 59(4): 1220–1222.
10. Pathak B, Sheibani L, Lee RH. Cholestasis of pregnancy. Obstetrics and Gynaecology Clinics of North America 2010;37(2):269‐82.
11. Girling JC, Dow E. Liver function tests in preeclampsia: importance of comparison with reference range derived from normal pregnancy. Br J Obs. Gynecol. 1997, 104: 246–50.
12. Manzotti C, Casazza G, Stimac T. Total serum bile acids or serum bile acid profile, or both, for the diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy (Protocol). Cochrane Database Syst Rev. 2017;
13. Obstetric Cholestasis. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. No. 43, 2011.
14. Liu J, A. M. Murray, E. B. Mankus, K. E. Ireland, and P. S. Ramsey, „Adjuvant Use of Rifampin for Refractory Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy“, vol. 132, no. 3, pp. 678–681, 2018.
15. Mela M, Ncuso AMA. Review article : pruritus in cholestatic and other liver diseases. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 857–870.
16. Glantz A, Marschall H, Lammert F. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: a Randomized Controlled Trial Comparing Dexamethasone and Ursodeoxycholic Acid. Hepatology 42, 6:1399–1405.
17. Geenes V, Chambers J, Khurana R, Wikstrom E, Sia W, Mandair D, Elias E, Marschall H, Hague W, Williamson C. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. 2015. 189: 59–63.
18. Puljic A., Kim E., Page J., Esakoff T., Shaffer B., Lacoursiere DY, Caughey AB. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am. J. Obstet. Gynecol.. 2015. 12–14.
19. Bacq Y, Lecuyer A, Gendrot C, Potin J, Andres CR, Aubourg A. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnanpregnancy : Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment. Dig. Liver Dis., 2016.49, 1:63–69.
20. Oztekin D, Aydal I, Oztekin O, Okcu S, Borekci R, Tinar S. Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2009. 280:975–979.