Arterinio kraujo spaudimo (AKS) dydis miegant yra svarbus širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas padedantis numatyti veiksnys (prediktorius), todėl atsiranda mokslinių prielaidų, kad AKS kontrolė miego metu gali turėti teigiamos įtakos klinikinėms baigtims. Kai vaistai vartojami iš ryto, jų koncentracija mažiausia gali būti tada, kai labiausiai reikia geros AKS kontrolės. Taigi kilo mintis, kad galbūt vaistus geriau gerti iš vakaro.
Zappe ir bendr. tyrime gauta svarbių duomenų apie tai, kada derėtų vartoti vaistus, veikiančius per renino angiotenzino aldosterono sistemą (RAAS). Ar iš tiesų vaistų vartojimas vakare pranašesnis už vartojimą ryte, kaip pastebėta keliuose moksliniuose tyrimuose? Šių mokslininkų tyrimas aiškiai įrodė, kad, gydant visas 24 valandas per parą veikiančia angiotenzino receptorių blokatoriaus (ARB) doze (pvz., 320 mg valsartano), vaisto suvartojimo laikas neturi reikšmingos įtakos visos paros, dienos ir nakties AKS sumažėjimui nei vartojant vien tik RAAS blokuojančius vaistus, nei jų derinį su diuretikais. Hermida bei Ayala kartu su mokslininkų grupe atliko daug tyrimų šia tema ir priėjo prie išvados, kad vaistų išgėrimas prieš naktį yra pranašesnis, nesvarbu, koks vaistas ir kokia doze vartojamas. Atrodo, kad Zappe tyrimo duomenys prieštarauja šiems rezultatams, kurie gauti gydant 160 mg valsartano. Iš tiesų neatitikimas daugiau tariamas nei realus. Šiame tyrime tiek per 24 valandų ambulatorinės stebėsenos periodą, tiek nakties (miego) metu AKS sumažėjo panašiai. Vaistų vartojimo vakare pranašumas buvo pagrįstas padidėjusiu dienos ir nakties AKS santykiu, kuris Hermida bei Ayala tyrime nustatytas dėl didesnio AKS sumažėjimo dieną po vaisto išgėrimo ryte, lyginant su AKS sumažėjimu po vaisto išgėrimo prieš naktį. Šių mokslininkų ir Zappe atliktuose tyrimuose lygintos fiksuoto dydžio vaisto dozės, vartojamos ryte arba vakare. Nors autorių išvados yra reikšmingos, jos neatspindi realios klinikinės problemos. Kai gydymas pradedamas ir vaisto dozė keičiama pagal klinikinį AKS atsaką, kada geriau gerti RAAS blokuojančius vaistus – ryte ar vakare? Yra keletas veiksnių, kurie turi reikšmės: vaisto suvartojimo ir AKS matavimo laiko santykis; AKS miego metu, kaip klinikinių baigčių prediktoriaus, svarba; galimas skirtingas vaisto metabolizmo greitis miego ir būdravimo metu; skirtingas AKS atsakas į RAAS slopinimą skirtingais paros tarpsniais. Svarbiausias yra vaisto suvartojimo ir AKS matavimo laiko santykis. Jei asmuo vaistą išgeria ryte, o AKS matuojamas praėjus nedaug laiko po to, galimas klaidingai geras rezultatas. Daugelio AKF inhibitorių bei kai kurių ARB gyvavimo pusperiodis yra daug trumpesnis nei 24 valandos ir, priklausomai nuo dozės, AKS mažinantis poveikis gali trukti mažiau nei parą. Šios grupės vaistų terapinis langas yra platus. Enalaprilio dozė svyruoja nuo 5 iki 40 mg per parą. Atsakas į šias enelaprilio dozes praėjus 4 valandoms po suvartojimo yra panašus, tačiau tik 20 mg ir 40 mg dozės garantuoja 24 valandas trunkantį poveikį. Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose vaisto dozė titruota pagal AKS matavimų rodmenis prieš išgeriant vaistą ryte, vidutinė enelaprilio dozė buvo didesnė nei 20 mg. Vis dėlto vaisto vartojimo apklausos atskleidė, kad bendrojoje praktikoje vidutinė vartojama dozė yra mažesnė nei 15 mg per parą. Valsartano dozė arterinei hipertenzijai gydyti svyruoja nuo 80 iki 320 mg per parą. Lyginamųjų telmisartano 80 mg ir valsartano 160 mg tyrimų duomenimis, praėjus 18–24 valandoms po ryte suvartotos valsartano dozės, jo AKS mažinantis poveikis, lyginant su telmisartanu, sumažėja labiau. Taigi, jei AKS matuojamas netrukus po vaisto išgėrimo, labai tikėtina, kad titruojant nebus pasiekta vaisto dozė, užtikrinanti optimalią 24 valandų AKS kontrolę. Jei vaistas vartojamas vakare, AKS bus matuojamas praėjus mažiausiai 12 valandų po vaisto išgėrimo, todėl tikimybė, kad bus pasiekta tinkama dozė, yra didesnė. Šia prielaida buvo pagrįsta Morgan su bendr. 1997 metais atliktu kryžminiu (angl. crossover) tyrimu, kuriame perindoprilis buvo skiriamas iš ryto arba vakare. Šiame tyrime vaistai vartoti fiksuota doze. Ryte suvartoto perindoprilio klinikinis poveikis truko visas 24 valandas, o nakties ir ryto AKS kontrolė buvo panaši kaip ir tą pačią vaisto dozę suvartojus vakare. Vis dėlto vakare skirto perindoprilio veikimo trukmė nesiekė 24 valandų. Šio reiškinio priežastis bus aptarta toliau. Trandolaprilis turi ilgiausią gyvavimo pusperiodį iš AKF inhibitorių, o telmisartanas yra ilgiausios veikimo trukmės ARB, todėl tam tikrais atvejais šiems vaistams teikiama pirmenybė. Jei gydoma trumpiau veikiančiu vaistu, jo dozę reikia didinti iki tokios, kuri veiks visas 24 valandas per parą. Kita vertus, kai manoma, kad AKS jau kontroliuojamas, AKS matuoti derėtų tą dieną, kai pacientui nurodoma vaistų negerti. AKS matavimo namuose iš ryto rezultatai taip pat gali būti panašūs.
Rytinį AKS reguliuoja simpatinė nervų sistema
Arterinis kraujospūdis nėra statinis dydis ir kinta visą parą. Ryto valandomis AKS reguliuoja simpatinė nervų sistema. Miegant simpatinės nervų sistemos tonusas paprastai nuslopsta ir AKS sumažėja. Jam sumažėjus, padidėja renino koncentracija kraujo plazmoje – jis tampa pagrindiniu veiksniu, valdančiu AKS miego metu. Jei pacientų AKS miegant nemažėja, galima įtarti, kad jų simpatinė nervų sistema išlieka aktyvi – šiems žmonėms reikšmingą AKS sumažėjimą sukelia alfa adrenoreceptorių blokatoriai. Miegančio žmogaus kraujo plazmoje renino koncentracija yra didesnė nei būdraujančio. Vis dėlto normaliomis sąlygomis būdravimo valandomis renino koncentracija kraujo plazmoje nuolat kinta priklausomai nuo kūno padėties ir taip kartu su simpatine nervų sistema dalyvauja reguliuojant AKS . Morgan ir bendr. tyrimo duomenimis, vartojant perindoprilį vakare, poveikis truko mažiau nei 24 valandas, tuo tarpu rytinės dozės AKS mažinantis efektas išliko ir miego metu. Smith ir bendr., tyrę trandolaprilį, gavo panašius rezultatus. Jie stebėjo pacientus 48 valandas ir nustatė, kad AKS mažinantis poveikis po rytinės dozės išnyko kitą popietę (t. y. praėjus 30–36 val.), tačiau vėl pasireiškė miego valandomis. Taigi atrodo, kad miegant organizmas yra jautresnis RAAS blokadai, o efektyvi vaisto koncentracija – mažesnė. Aptariamame Zappe tyrime po ryte ar vakare išgertos valsartano ar lizinoprilio dozės kiekybinis absoliutusis ir procentinis sistolinio ir diastolinio AKS sumažėjimas miego metu (naktį) visais nurodytais laiko tarpsniais buvo didesnis, lyginant su sumažėjimu dieną, tačiau šio efekto statistinė analizė nepateikta (lentelė).
Papildomas sistolinio AKS sumažėjimas naktį per 6 stebėtus tarpsnius buvo 0,58 mm Hg (standartinis nuokrypis – 0,40), p <0,05. Panašūs pokyčiai pastebėti ir matuojant diastolinį AKS . Panašius rezultatus paskelbė Morgan ir Anderson. Kalcio kanalų blokatoriai ir diuretikai, kurie veikia nepriklausomai nuo humoralinės ir autonominės nervų sistemos, būdravimo ir miego metu sukėlė panašų AKS sumažėjimą. Beta adrenoblokatoriai miego metu reikšmingo efekto nesukėlė, tuo tarpu AKS sumažėjimas miego metu vartojant AKF inhibitorius buvo didesnis nei būdraujant. Vienodas ar panašus AKS sumažėjimas beveik neabejotinai rodo didesnį efektą, nes pradinis AKS miego metu buvo mažesnis, o jis yra vienas iš stipriausių atsako prediktorių. Procentinis sistolinio AKS pokytis, lyginant su pradiniu, matyti lentelėje. Nustatytas vidutinis 9,21 proc. sumažėjimas naktį, lyginant su 7,85 proc. dieną. Be to, pastebėtas papildomas sistolinio AKS sumažėjimas 17,5 proc. Morgan ir bendr. nustatytą faktą, kad vakare vartojami vaistai veikia trumpiau, galima paaiškinti spartesniu metabolizmu ar eliminacija miegant, tačiau farmakokinetikos skirtumai negali paaiškinti gydant trandolapriliu gautų patvirtinančių rezultatų. Taigi atrodo, kad AKS yra jautresnis RAAS blokadai nakties metu. Eksperimentiniais ir klinikiniais tyrimais nustatyta, kad AKS dydis miego metu yra svarbus širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių prediktorius. AKS miegant prieš gydymą ir gydymo turėjo didesnę predikcinę reikšmę, lyginant su AKS būdraujant. Tai gali būti vienas iš argumentų skirti vaistus vakare. Vis dėlto, tikėtina, kad vakarais pacientai netyčia praleis daugiau vaisto dozių nei vartodami vaistus iš ryto. Svarbi pamoka, kurią reikia išmokti, yra ta, kad RAAS veikiančius vaistus būtina skirti pakankamomis dozėmis, kurios garantuoja vaistų veikimą visas 24 valandas per parą. Jei skiriamos mažesnės nei 24 valandas veikiančios dozės, svarbu taikyti ambulatorinę 24 val. AKS stebėseną ar matuoti AKS iš ryto, prieš geriant vaistus. Moksliname tyrime, kuris padėtų atsakyti į straipsnyje iškeltą klausimą, vaistai turėtų būti vartojami pabudus arba vakare, o jų dozė titruojama pagal įprastą klinikinį AKS . Norint nustatyti, kuri taktika efektyviausia siekiant optimalios kontrolės, rezultatus derėtų stebėti 24 valandas per parą matuojant AKS . Būtų idealu įvertinti ir skirtingu laiku vartojamo vaisto farmakokinetiką ir taip nustatyti, kaip AKS reaguoja į vienodas vaisto koncentracijas plazmoje miegant ir būdraujant.
Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas“