Klinikinė bendrojo imunoglobulino E reikšmė

Imunoglobulinai E (IgE) sudaro tik 0,002 proc. viso žmogaus Ig kiekio, tačiau šie antikūnai stipriausiai iš visų jungiasi su antigenais ir savo receptoriais [1]. Nedidelis kiekis aktyvintų IgE molekulių imuninių ląstelių paviršiuje gali sukelti labai stiprias ir net gyvybei pavojingas reakcijas. IgE atradimas 1968 metais reikšmingai pakeitė alerginių ligų patogenezės supratimą ir diagnostiką [2], o gydymas biologine terapija monokloniniais antikūnais nukreiptais prieš IgE pagilino šias žinias [3]. Šiuo metu iš laboratorinių alerginių tyrimų klinikinėje praktikoje populiariausi yra specifinių konkretiems alergenams ar jų komponentams IgE nustatymas fluoroimunofermentiniais (ImmunoCAP), radioimuniniais (RAST) [4] ir molekuliniais tyrimais [5]. Straipsnyje aptarsime bendrojo IgE (bIgE) nustatymo vertę ir galimas jo padidėjimo priežastis.

IgE

Visų antigenui specifinių imunoglobulinų gamybai aktyvinti reikalinga B limfocitų stimuliacija antigenu. B limfocitai tampa plazminėmis ląstelėmis ir gamina IgE izotipo antikūnus, paveikti Il-4, Il-13 ir T limfocitų [4]. Įdomu, kad žmogaus organizme randama ir vadinamųjų natūralių IgE, kurių gamyba nepriklauso nuo T limfocitų ir antigeninės stimuliacijos. Nors jų funkcija nėra žinoma, manoma, kad jie veikia autoantigenus [6].

IgE gaminančios plazminės ląstelės randamos virškinimo trakto ir kvėpavimo takų gleivinių limfinio audinio sankaupose, daugiausiai jų yra tonzilėse ir adenoiduose. Kaip ir kiti imunoglobulinai, IgE yra sudaryti iš 2 lengvųjų ir 2 sunkiųjų grandžių. Pastarosios turi 4 pastoviuosius domenus (Cε1-Cε4). Daugelis IgE molekulių yra prisijungę prie putliųjų ląstelių ir bazofilų per FcεRI receptorius, mažesnė dalis – prie B limfocitų ir kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelių per FcεRII receptorius [7].

IgE kiekis kraujo serume matuojamas nanogramais (ng) arba tarptautiniais vienetais (TV/ml, IU/ml ar kIU/l). 1 IU sudaro 2,4 ng baltymo. Manoma, kad IgE molekulės motinos vaisiui per placentą neperduodamos, tačiau yra duomenų, kad vaisius alergenui specifinius IgE gali pagaminti jau nuo 11 gestacinės savaitės [8, 9]. Nuo gimimo IgE kiekis kraujyje didėja iki 10–15 metų, o vėliau palaipsniui mažėja [10, 11]. Didesnis bIgE nustatomas vyrams, afroamerikiečiams, nutukusiems ir rūkantiems asmenims [12]. Atopinėmis ligomis sergančiųjų bIgE kiekis gali kisti dėl kontakto su alergenais, pavyzdžiui, sergantiems sezoniniu alerginiu rinitu pacientams bIgE kiekis yra didžiausias po žydėjimo praėjus 4–6 savaitėms sezono, o vėliau palaipsniui mažėja [7]. Išskiriamos 4 pagrindinės priežastys, dėl kurių gali padidėti bIgE koncentracija kraujyje:

• dėl nespecifinio baltymų gamybos ir katabolizmo sutrikimo;
• dėl sutrikusios imuninės sistemos pusiausvyros ir reguliacijos;
• dėl ligų, kada padidėja IgE sintezė;
• dėl alergenui specifinių IgE sintezės.

Ligos, kuriomis sergant nustatomos ypač didelės bIgE koncentracijos, nurodytos 1 lentelėje.

1 lentelė. Ligos, kuriomis sergant nustatomos ypač didelės bIgE (≥500 IU/ml) koncentracijos

Imunoglobulinas E ir alerginės ligos  

Nustačius padidėjusią bIgE koncentraciją kraujo serume, didėja tikimybė, kad bus teigiamas alergenams specifinių IgE tyrimas. Didelės apimties suaugusiųjų tyrime nustatyta, kad tiriamieji, kurių kraujo bIgE koncentracija buvo didesnė nei 66 IU/ml, 37 kartus dažniau buvo įsijautrinę vienam ar keliems alergenams [13]. Nors bIgE rodiklis dažnai naudojamas kaip atrankinis alerginių ligų diagnostikai, tuo požiūriu jo vertė yra ribota. Witting su bendraautoriais įvertino bIgE tyrimo jautrumą ir specifiškumą sergant skirtingomis alerginėmis ligomis. Jei rodiklis didelis (>320 IU/ml), tyrimo specifiškumas siekia 98 proc., tačiau jautrumas yra mažas (59–23 proc.). Sumažinus rodiklio normą, tyrimo jautrumas pagerėja, tačiau mažėja specifiškumas. Tyrėjų duomenys pateikiami 2 lentelėje [14].

2 lentelė. BIgE tyrimo jautrumas ir specifiškumas

Marsh ir bendraautorių skaičiavimu, optimali bIgE riba, atskirianti alergiškus ir nealergiškus suaugusius tiriamuosius, yra 100 IU/ml, tačiau taikant šią normos ribą apie 20 proc. atvejų yra klaidingai klasifikuojami kaip teigiami ar neigiami [15]. Praktikoje vertinant bIgE koncentraciją, svarbu atsižvelgti į tiriamojo amžių, nes normos skiriasi (3 lentelė) [16].

3 lentelė. BIgE normos pagal amžių

Net nustatinėjant ne bIgE, o atliekant alergenui specifinius IgE, teigiamas tyrimo rezultatas turėtų būti vertinamas kritiškai. Ne visada alergenui specifinių IgE tyrimu patvirtinta sensibilizacija alergenams pasireiškia kliniškai. Tyrimo rezultatas vertinamas kaip reikšmingas, jei jį galime susieti su tiriamojo paciento ligos simptomais [17]. Praktikoje bIgE tyrimas vertingiausias tuo, kad nustatant labai mažas vertes patikimai galima paneigti I tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, jeigu kartu nėra joms būdingų simptomų.

Toliau aptarsime nealergines ligas, kuriomis sergant nustatomos neįprastai didelės bIgE koncentracijos (4 lentelė).

4 lentelė. Nealerginės ligos ir būklės, kuriomis sergant nustatomas padidėjusi bIgE koncentracija (≥500 IU/ml)

Imunoglobulinas E ir infekcinės ligos

Virusinės infekcijos. Welliver su bendraautoriais pirmieji nustatė, kad vaikams, sergantiems respiracinio sincitinio viruso (RSV) sukeltu bronchiolitu, gali susidaryti šiam virusui specifiniai IgE, o jų nustatymas yra susijęs didesne švokštimo rizika tiek ūmios infekcijos metu, tiek per 4 tolesnius vaiko būklės stebėjimo metus [18]. Vėliau atliktuose tyrimuose buvo randama virusams specifinių IgE antikūnų prieš ŽIV-1, parvo B19, paragripo, juostinės pūslelinės virusus. Atlikti tyrimai dėl virusui specifinių IgE susidarymo po skiepijimo nuo gripo ir kokliušo, difterijos, stabligės (DTaP). Kai kurių tiriamųjų kraujyje buvo rasta ne tik IgG, bet ir IgE antikūnų, tačiau jų reikšmė vakcinų efektyvumui ir tinkamumui nėra žinoma [19, 20]. Skirtingų tyrėjų duomenimis, laikinai bIgE rodiklis padidėja sergant Epsteino-Barr, tymų, rinovirusų sukeltomis infekcijomis [21]. Įdomu, kad užsikrėtusiesiems ŽIV dažniau nustatomas padidėjęs bIgE rodiklis, o sergantiesiems AIDS (įgytasis imunodeficito sindromas) dažnai pasireiškia alerginės reakcijos į aplinkos alergenus ir vaistus [22].

Bakterinės infekcijos. Manoma, kad IgE nėra svarbus imuninės sistemos atsakui į bakterijas, nes neaktyvina komplemento ir nedalyvauja opsonizacijoje. Vis dėlto sergančiųjų alerginiu rinitu, bronchų astma, atopiniu dermatitu kraujyje randama IgE antikūnų prieš stafilokokų enterotoksinus A ir / ar B, o sergančiųjų hiperimunoglobulinemija E – prieš auksinio stafilokoko egzotoksinus [23]. Nėra aiški šių radinių reikšmė.

Mieliagrybių ir grybelinės infekcijos. Sergančių atopiniu dermatitu pacientų kraujyje nustatomi IgE specifiniai baltajam balkšvagrybiui (Candida albicans). Įsijautrinimas Pityrosporum ovale (s. Malassezia furfur) grybeliui gali sukelti galvos, veido ir kaklo dermatitą. Gydant dermatofito Trichophyton sukeltą odos infekciją, pagerėja šiam grybeliui sensibilizuotų astma sergančių pacientų kvėpavimo takų simptomų kontrolė [24, 25].

Parazitozės. Sergant helmintų sukeliamomis infekcijomis, bIgE koncentracija didėja dėl parazitui specifinių ir nespecifinių polikloninių IgE gamybos. BIgE koncentracija kraujyje priklauso nuo invazijos intensyvumo, o po sėkmingo gydymo bIgE mažėja [26, 27]. Deja, nėra bendros nuomonės, ar susidarę IgE apsaugo žmogų nuo susirgimo pakartotinio kontakto su infekcijos sukėlėju metu [28]. Lynch su bendraautoriais vietovėse, kur paplitusios trichiurozė ir askaridozė, palygino dėl helmintozės gydomus ir negydomus vaikus. Nors gydytų vaikų kraujyje buvo mažesni IL-4, bIgE ir eozinofilijos rodikliai, jie statistiškai reikšmingai dažniau buvo įsijautrinę namų dulkių erkių alergenams (17 proc. vs. 68 proc., p<0,001) [29].

Kitos priežastys, lemiančios bIgE padidėjimą

Onkologinės ligos. Padidėjusi bIgE koncentracija nustatoma ir sergantiesiems kai kuriomis onkologinėmis ligomis (4 lentelė). Tik imunoglobulino E mieloma turi aiškų ryšį tarp ligos patogenezės ir bIgE padidėjimo. Nuo 1967 metų aprašyta apie 40 šios ligos atvejų. IgE mielomos simptomai yra tokie patys kaip kitų mielominių ligų, tačiau sergančiųjų išgyvenamumas trumpesnis. BIgE koncentracijos naujai diagnozuotiems ligoniams svyruoja nuo 0,6 iki 63 g/l [30].

Epidemiologinių tyrimų, vertinančių alerginių ir onkologinių ligų ryšį, duomenys prieštaringi. Sergantieji astma turi didesnę riziką sirgti bronchų karcinoma, prostatos ir šlapimo pūslės vėžiu. Manoma, kad tai lemia lėtinis uždegiminis procesas. Tiesa, jei į tyrimą įtraukiami tik nerūkantys asmenys, ryšys silpnėja. Kita vertus, sergantys alerginėmis ligomis pacientai turi mažesnę riziką sirgti kasos, smegenų, kraujo, storosios žarnos, skrandžio ir ginekologinėmis onkologinėmis ligomis [31]. IgE antikūnai atpažįsta nepažeistos konformacijos, epitopų gausius antigenus. Tokiomis savybėmis pasižymi vėžinių ląstelių antigenai, todėl daroma prielaida, kad IgE į auglio audinį pritraukia efektorines ląsteles, turinčias tumorocidinį poveikį ir saugo organizmą nuo onkologinių ligų. Tikimasi šias galimai antivėžines IgE savybes ateityje pritaikyti gydant onkologines ligas [32].

Vertinant vien bIgE koncentraciją serume ir bendrąjį onkologinių ligų dažnį, koreliacijos nenustatyta nei kohortiniame 70 tūkst. pacientų tyrime (standartizuotas sergamumo santykis 107, 95 proc. PI 82–137), nei 25 tūkst. sveikų asmenų 11 metų stebimajame tyrime (didžiausio ir mažiausio kvartilio rizikos santykis 0,90, 95 proc. PI 0,74–1,10) [33, 34].

Transplantacija. Po kaulų čiulpų transplantacijos bIgE koncentracija gali padidėti nuo 7 iki 2 tūkst. kartų. Anksčiau manyta, kad tokie pokyčiai galimi dėl transplantato prieš šeimininką ligos, tačiau vėliau tai buvo paneigta ir šiuo metu priežastis nėra žinoma. Literatūroje aprašomi naujai išsivysčiusios alergijos po organų transplantacijos (pvz., inkstų, kepenų, plaučių) atvejai [35–37].

Inkstų ir kepenų ligos. BIgE padidėja ligoniams, sergantiems inkstų ligomis – minimalių pakitimų liga, IgM nefropatija, membraniniu glomerulonefritu, židinine glomeruloskleroze ir kitais glomerulonefritais pasireiškiančiu nefroziniu sindromu. Tinkamai gydant pagrindinę inkstų ligą, bIgE rodiklis sumažėja. Tokių pokyčių priežastys nėra žinomos [38]. Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, taip pat nustatoma padidėjusi bIgE koncentracija. Dažniau tokie pokyčiai nustatomi sergantiems kepenų ciroze, sukelta alkoholio vartojimo, nei dėl kitų priežasčių, tokių kaip virusiniai B ar C hepatitai [30].

Rūkymas. BIgE koncentracijos padidėjimas yra susijęs su rūkymu. Buvusiems rūkaliams kraujo rodikliai pagerėja, tačiau negrįsta iki normalių. Didesni pokyčiai nustatomi rūkaliams vyrams nei moterims [13, 39].

Naujovės praktikoje pritaikant bIgE tyrimą

Lietuvoje atsiradus galimybei alerginių ligų gydymui skirti kompensuojamuosius biologinius vaistus, bIgE tyrimas tapo svarbus naujais aspektais. Sergantiesiems sunkia alergine ar eozinofiline astma kaip papildomas gydymas gali būti skiriami anti-IgE, anti-IL5, anti-IL5Rα monokloniniai antikūnai. Naujieji vaistai skiriami įvertinus paciento būklės sunkumą, skirto gydymo efektyvumą ir astmos fenotipą. Anti-IgE preparatai gali būti skiriami tik tiems pacientams, kuriems nustatytas teigiamas odos testas ar in vitro reaktyvumas nesezoniniams įkvepiamiesiems alergenams. Jei pacientas atitinka Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos kompensuojamųjų vaistų skyrimo tvarkoje nurodytus kriterijus, vaisto dozė ir vartojimo dažnis parenkami pagal paciento svorį ir bIgE rodiklį. Pagal preparato charakteristikų santrauką, pacientams, kurių bIgE koncentracija mažesnė nei 76 IU/ml, klinikinė nauda gaunama rečiau, esant didesnei nei >1 500 IU/ml bIgE koncentracijai, vaisto vartoti negalima. [40, 41]

Pacientams, sergantiems lėtine sunkia spontanine dilgėline, anti-IgE preparatai skiriami kaip trečios eilės gydymas, kai gydymas įprastinėmis ir keturgubomis antihistamininių vaistų dozėmis nėra labai efektyvus [42]. Skirtingai nei sergant astma, pradinė vaisto dozė nepriklauso nuo bIgE rodiklio, tačiau, naujausių tyrimų duomenimis, bIgE rodiklis galėtų būti naudojamas kaip prognostinis žymuo gydymo efektyvumui nuspėti. Esant mažai bIgE koncentracijai (<43 IU/ml), 33 proc. atvejų per pirmąsias 12 savaičių gydymo teigiamo atsako į gydymą nėra. Esant didesnei nei 43 IU/ml bIgE koncentracijai, nesėkmingo gydymo atvejų skaičius – tik 5 proc. Kitas siūlomas būdas gydymo efektyvumui nuspėti yra bIgE koncentracijos įvertinimas po 4 gydymo savaičių – gydymo efekto galime tikėtis pacientams, kuriems per pirmąsias 4 savaites bIgE serume padidėja dvigubai ar daugiau [43].

Apibendrinimas

Dažniausiai IgE yra siejami su alerginėmis ligomis, tačiau imuninei sistemai jie svarbūs ir dėl kitų kol kas ne iki galo aiškių funkcijų. Nors bIgE padidėjimas dažnai leidžia įtarti alerginę ligą, tai nėra pakankamai jautrus ir specifiškas tyrimas diagnozei patvirtinti ar paneigti. BIgE koncentracija gali būti padidėjusi ir sergant infekcinėmis, onkologinėmis ar kitomis ligomis. Padidėjimo priežastis neretai lieka neaiški. Šiuo metu dažniausiai gydytojo alergologo praktikoje šis tyrimas naudojamas vertinant dėl alerginių ligų gydymo biologine terapija indikacijų, parenkant vaisto dozes. Ateityje tai galėtų būti biožymuo lėtinės dilgėlinės gydymo efektyvumui biologine terapija nuspėti.

Gyd. Rūta Vėbrienė, prof. Laura Malinauskienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

LITERATŪRA

1. Hamilton RG, Adkinson FN. In vitro assays for the diagnosis of IgE-mediated disorders. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:213-225.
2. Bennich HH, et al. Immunoglobulin E: a new class of human immunoglobulin. Immunology. 1968;15:323-324.
3. Okayama Y, et al. Roles of omalizumab in various allergic diseases. Allergol Int. 2020. doi: 10.1016/j.alit.2020.01.004.
4. Kelly BT, Grayson MH. Immunoglobulin E, what is it good for? Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 116: 183-187.
5. Ansotegui IJ, et al. A WAO – ARIA – GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnosis (PAMD@): Update 2020. World Allergy Organ J. 2020; 13: 100091.
6. McCoy KD, et al. Natural IgE production in the absence of MHC Class II cognate help. Immunity. 2006;24:329-339.
7. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:73-80.
8. Bertino E, et al. Relationship between maternal- and fetal-specific IgE. Pediatr Allergy Immunol. 2006;17:484-488.
9. Lima JO, et al. Early expression of iepsilon, CD23 (FcepsilonRII), IL-4Ralpha, and IgE in the human fetus. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:911-917.
10. Barbee RA, et al. Distribution of IgE in a community population sample: correlations with age, sex, and allergen skin test reactivity. J Allergy Clin Immunol. 1981; 68: 106-111.
11. Lindberg RE, Arroyave C. Levels of IgE in serum from normal children and allergic children as measured by an enzyme immunoassay. J Allergy Clin Immunol. 1986; 78: 614-618.
12. Gergen PJ, et al. Total IgE levels and asthma prevalence in the US population: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 447-453.
13. Omenaas E, et al. Total and specific serum IgE levels in adults: relationship to sex, age and environmental factors. Clin Exp Allergy. 1994; 24: 530-539.
14. Wittig HJ, et al. Age-related serum immunoglobulin E levels in healthy subjects and in patients with allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 1980; 66: 305-313.
15. Marsh DG, et al. Genetic control of basal serum immunoglobulin E level and its effect on specific reaginic sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974; 71: 3588-3592.
16. Zaleskis G. Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas. Vilnius: Vaistų žinios 2002, 548 p.
17. Bousquet J, et al. Factors responsible for differences between asymptomatic subjects and patients presenting an IgE sensitization to allergens. Allergy. 2006; 61: 671-680.
18. Welliver RC, Sun M, Rinaldo D, Ogra PL. Predictive value of respiratory syncytial virus-specific IgE responses for recurrent wheezing following bronchiolitis. J Pediatr. 1986; 109: 776-780.
19. Smith-Norowitz TA, et al. Long term persistence of IgE anti-influenza virus antibodies in pediatric and adult serum post vaccination with influenza virus vaccine. Int J Med Sci. 2011; 8: 239-244.
20. Holt PG, et al. Transiently increased IgE responses in infants and pre-schoolers receiving only acellular Diphtheria-Pertussis-Tetanus (DTaP) vaccines compared to those initially receiving at least one dose of cellular vaccine (DTwP) – Immunological curiosity or canary in the mine? Vaccine. 2016; 34: 4257-4262.
21. Skoner DP, et al. Effect of rhinovirus 39 (RV-39) infection on immune and inflammatory parameters in allergic and non-allergic subjects. Clin Exp Allergy. 1995; 25: 561-567.
22. Miguez-Burbano MJ, et al. Immunoglobulin E levels in relationship to HIV-1 disease, route of infection, and vitamin E status. Allergy. 1995; 50: 157-161.
23. Lee JH, et al. Increased levels of serum-specific immunoglobulin e to staphylococcal enterotoxin a and B in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2005; 138: 305-311.
24. Ito K, et al. Characterization of IgE-binding epitopes on Candida albicans enolase. Clin Exp Allergy. 1995; 25: 529-535.
25. Platts-Mills TA, et al. The association of hypersensitivity diseases with dermatophyte infections. Clin Exp Allergy. 1992; 22: 427-428.
26. Yazdanbakhsh M, Sacks DL. Why does immunity to parasites take so long to develop? Nat Rev Immunol. 2010; 10: 80-81.
27. Friberg IM, Bradley JE, Jackson JA. Macroparasites, innate immunity and immunoregulation: developing natural models. Trends Parasitol. 2010; 26: 540-549.
28. Watanabe N, Bruschi F, Korenaga M. IgE: a question of protective immunity in Trichinella spiralis infection. Trends Parasitol. 2005; 21: 175-178.
29. Lynch NR, et al. Effect of anthelmintic treatment on the allergic reactivity of children in a tropical slum. J Allergy Clin Immunol. 1993; 92: 404-411.
30. Commins SP, Smith PH, Ownby DR. Clinical Significance of Immunoglobulin E. Middleton’s Allergy: Principles and Practice. Elsevier Inc. 2020, 1087-1096 p.
31. Josephs DH, Spicer JF, Corrigan CJ, Gould HJ, Karagiannis SN. Epidemiological associations of allergy, IgE and cancer. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1110-1123.
32. Jensen-Jarolim E, et al. AllergoOncology: the role of IgE-mediated allergy in cancer. Allergy. 2008; 63: 1255-1266.
33. Lindelöf B, Granath F, et al. Allergy and cancer. Allergy. 2005; 60: 1116-1120.
34. Van Hemelrijck M, et al. Immunoglobulin E and cancer: a meta-analysis and a large Swedish cohort study. Cancer Causes Control. 2010; 21: 1657-1667.
35. Atkins D, Malka-Rais J. Food allergy: transfused and transplanted. Curr Allergy Asthma Rep. 2010; 10: 250-257.
36. Gruber S, et al. Allergic sensitization in kidney-transplanted patients prevails under tacrolimus treatment. Clin Exp Allergy. 2011; 41: 1125-1132.
37. Wisniewski J, et al. De novo food sensitization and eosinophilic gastrointestinal disease in children post-liver transplantation. Clin Transplant. 2012; 26: 365-371.
38. Abdel-Hafez M, et al. Idiopathic nephrotic syndrome and atopy: is there a common link? Am J Kidney Dis. 2009; 54: 945-953.
39. Nielsen GD, et al. IgE-mediated sensitisation, rhinitis and asthma from occupational exposures. Smoking as a model for airborne adjuvants? Toxicology. 2005; 216: 87-105.
40. Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministro 2000 m. sausio 28 d. įsakymas Nr. 49 „Dėl kompensuojamųjų vaistų sąrašų patvirtinimo“ (Žin., 2000, Nr. 10-253).
41. Preparato charakteristikų santrauka. European Medicines Agency. Amsterdamas, 2020. [žiūrėta 2020 m. baladžio 4 d.] Prieiga per internetą: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xolair.
42. Zuberbier T, et al. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018; 73: 1393-1414.
43. Ertas R, et al. The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy. 2018; 7:705-712.