Kognityvinės (pažinimo) funkcijos – tai smegenų gebėjimas gauti, perdirbti, integruoti, išlaikyti ir atkurti informaciją, orientuotis laike, vietoje, savyje, įsiminti ir naudotis žiniomis, intelektu, regos, erdvės suvokimo funkcijomis [1]. Visos jos yra būtinos normaliai žmogui funkcionuoti ir integruotis į visuomenę, todėl nieko nuostabaus, kad susilpnėjus pažinimo funkcijoms labai suprastėja gyvenimo kokybė.
Kognityvinių funkcijų vaidmuo žmogaus kasdienybėje
Kognityvinių funkcijų silpnėjimas yra tiesiogiai susijęs su amžiumi. Pastaruoju metu vyresnių žmonių populiacijoje šis sutrikimas diagnozuojamas dažniau. Vyresnis amžius yra vienas svarbiausių rizikos veiksnių tiek lengviems kognityviniams sutrikimams, tiek demencijoms (pvz., Alzheimerio ligai) išsivystyti. Mokslininkų teigimu, pažinimo funkcijos – svarbi orientacijos pasaulyje, savivertės, neatsiejama socialinės integracijos dalis. Pažinimo funkcijų silpnėjimas ne visada atspindi pradinį silpnaprotystės etapą, tačiau net nedidelis jų pokytis gali žlugdyti asmenį ir priversti keisti kasdienės veiklos įpročius. Silpnėjant kognityvinėms funkcijoms, padidėja depresijos išsivystymo rizika, dažnesnė socialinė izoliacija, mažėja savarankiškumas, žmogus tampa priklausomas nuo kitų [2]. Kognityvinių funkcijų sutrikimai, išsivystantys senstant, yra susiję su didesniu traumų, hospitalizacijų ir mirčių dažniu [3]. Taigi išlaikyti stabilias kognityvines funkcijas, suprasti etiologinius veiksnius ir patogenezę tampa svarbu ne tik asmens, bet ir visuomenės lygmeniu.
Pastaruoju metu moksliniuose straipsniuose viena dažniau aptarinėjamų kognityvinių funkcijų silpnėjimo priežasčių senstant – lėtinio sisteminio uždegimo sukeliami pokyčiai smegenyse. Lėtinio uždegimo vaidmenį smegenų senėjimo, pažinimo funkcijų silpnėjimo patogenezėje patvirtina ir išvados, kuriose teigiama, kad labiausiai paplitusios demencijos formos– Alzheimerio liga ir kraujagyslinė demencija – yra susijusios su užsitęsusiu uždegimu, kuris svarbus ir ligai progresuojant [2]. Nebeabejojama, kad sisteminis uždegimas turi įtaką silpnėjant kognityvinėms funkcijoms vidutinio amžiaus asmenims ir senstant, tačiau neurologinis paaiškinimas išlieka ne visai aiškus [3].
Ar lėtinis uždegimas ir organizmo senėjimas yra neatsiejami?
Paprastai uždegimas yra apsauginė organizmo reakcija, skatinanti gijimą, tačiau užsitęsusi uždegiminių citokinų cirkuliacija organizme gali būti audinių pažaidos priežastis, ne išimtis ir smegenys [2]. Kas iš tiesų nutinka smegenims, kad su laiku mūsų pažinimo funkcijos prastėja? Iškelta hipotezė, kad sisteminis uždegimas yra susijęs su morfologiniais smegenų pokyčiais, įvykstančiais organizme cirkuliuojant atitinkamiems citokinams ir lemiančiais kognityvinį senėjimą, o vėliau – didinančiais ir demencijos riziką [3].
Norint suprasti, kaip uždegimas gali sukelti ir pagreitinti pažintinių funkcijų silpnėjimą, svarbu suvokti pagrindinius faktus. Organizme cirkuliuoja dviejų tipų citokinai – pro- (pvz., IL-6, IL-1, TNF-α) ir antiuždegiminiai (pvz., IL-4, IL-10, IL-13). Išlaikydami pusiausvyrą ar ją keisdami, citokinai reguliuoja imuninį atsaką. Remiantis pastarųjų metų studijomis, pats senėjimas yra tiesiogiai susijęs su lėtiniu uždegimu organizme. Tyrimai parodė, kad senstant didėja serumo IL-6 koncentracija, nors ir nėra jokios gretutinės patologijos, galinčios sukelti tokius imuninius pokyčius. Taigi iš tiesų nėra aišku, ar didėja prouždegiminių (kartu ir IL-6) citokinų sintezė, o gal tiesiog mažėja jį inhibuojančių medžiagų koncentracija organizme. Pastebėta, kad, nepaisant to, jog esant ūmioms būklėms išsivystantis neurouždegiminis atsakas greitai praeina ir pasiekia prieš tai buvusį imuninį lygį, senstant smegenims, imuninis aktyvinimas nebeatsikuria, o lieka šiek tiek viršijantis iki tol buvusį bazinį lygį – vyksta lėtinis uždegimas. Kyla klausimas, kodėl ir kaip su amžiumi išsivystantis lėtinis sisteminis uždegimas gali paveikti ir smegenų funkcijas. Pagrindinė problema – uždegimo mediatoriai, cirkuliuojantys periferijoje, įveikia kraujo ir smegenų barjerą, todėl kartu moduliuoja ir centrinius uždegiminius procesus. Tiek dėl ūminio, tiek ir dėl lėtinio uždegimo yra aktyvinamas toksiškų medžiagų (tokių kaip deguonies produktai) ir tam tikrų kenksmingų fermentų išskyrimas. Dėl to prasideda neurodegeneracija (ląsteliniu lygmeniu sisteminis uždegimas inicijuoja ląstelių apoptozę, aksonų degeneraciją, sutrikdo smegenų kraujotaką), kartu silpnėja ir kognityvinės funkcijos [3].
Žinoma, lėtinio sisteminio uždegimo, kartu ir kognityvinių funkcijų silpnėjimo, rizika yra susijusi ne tik su vyresniu amžiumi, bet ir kitais veiksniais. Jų yra daug, tačiau tyrimuose dažniausiai išskiriama lėtinė obstrukcinė plaučių liga, cukrinis diabetas, metabolinis sindromas. Bene svarbiausias ir daugiausiai dėmesio sulaukiantis metabolinio sindromo komponentas pastaruoju laiku – nutukimas. Kodėl jis toks įdomus ir kaip susijęs su lėtiniu uždegimu? Pradėkime nuo to, kad nutukimas, atsparumas insulinui, aterosklerozė, arterinė hipertenzija – klinikinėje praktikoje dažnai stebimas derinys. Ištyrus nutukusius žmones pastebėta, kad jiems gerokai dažniau nustatomos susilpnėjusios kognityvinės funkcijos [2]. Kokia viso to priežastis? Viena vertus, galbūt tai lemia ir metabolinių sutrikimų nulemtos aterosklerozės sutrikdoma smegenų kraujotaka ar nekoreguojama glikemija sergant cukriniu diabetu. Tačiau svarbu nepamiršti įrodymų, kad nutukimas pats sukelia lėtinį sisteminį uždegimą. Pasirodo, nutukusiems pacientams dėl trigliceridų pertekliaus adipocitai hipertrofuoja ir dalį lipidų išlieja į artimiausius audinius. Dėl to sukeliamas vietinis riebalinio adinio uždegimas, makrofagai gamina citokinus, iš kraujotakos mobilizuojama dar daugiau imuninių ląstelių. Tokiu būdu adipocitai pasikeičia ir tampa prouždegiminiais – pradeda gaminti prouždegiminius citokinus ir chemokinus. Vietinis riebalinio audinio uždegimas galiausiai tampa sisteminiu, sukeldamas mažo laipsnio lėtinį uždegimą [4]. Svarbūs ir kiti nesudėtingai modifikuojamieji gyvenimo būdo veiksniai, pavyzdžiui, rūkymas, nevisavertė mityba, fizinio aktyvumo trūkumas, nepakankamas ar nekokybiškas miegas. Kai kuriose studijose teigiama, kad net depresijos simptomai yra susiję su padidėjusia prouždegiminių citokinų koncentracija kraujyje, o jų kiekis tiesiogiai koreliuoja su depresijos sunkumu [2].
Neatsiejamas trio: lėtinis uždegimas, kognityvinės funkcijos ir pokyčiai smegenyse
Sergant lėtiniu uždegimu, nukenčia ne visos smegenų funkcijos, o tik tam tikros. Vadinasi, prouždegiminių citokinų poveikis žalingas ne visoms smegenų struktūroms. Norėdami atsakyti į klausimą, kodėl taip yra, mokslininkai ištyrė smegenis molekuliniu lygmeniu. Pasirodo, ypač ryškus uždegimo poveikis stebimas hipokampe. Tyrimų duomenimis, nors prouždegiminių citokinų receptorių raiška didelė tiek astroglijoje, tiek mikroglijoje, kaip ir neuronuose bei endotelio ląstelėse visose smegenyse, didžiausia santykinė jų koncentracija yra smegenų žievėje ir hipokampe. Be to, limbinės sistemos ir kitos su kognityvinėmis funkcijomis susijusios struktūros, tokios kaip pamato branduoliai, organizme esant uždegimui išskiria daugiau kenksmingų fermentų ir deguonies produktų, palyginti su kitomis smegenų dalimis. Vis dėlto aktyviausia kenksmingų fermentų, išskiriamų vykstant uždegimui, sintezė pastebėta ne kitur, o hipokampe. Atsižvelgiant į visus minėtus veiksnius, jis yra jautriausia lėtiniam uždegimui sritis smegenyse. Spėjama, kad būtent dėl šių priežasčių kitos smegenų sritys (pvz., motorinė, juntamoji smegenų žievė) bei jų funkcijos senstant nukenčia gerokai mažiau nei pažinimas [3].
Lieka neaišku, kodėl senstant vienos kognityvinės funkcijos (pvz., skaitymas) išlieka stabilios, o kitos (pvz., atmintis, vykdomosios funkcijos, informacijos apdorojimo greitis) silpnėja. Dėl šių priežasčių lėtinio uždegimo ir pažinimo funkcijų sąsaja turėtų būti tiriama dar detaliau [2].
Siekdami įsitikinti, kad organizme rusenant lėtiniam uždegimui keičiasi ne tik kognityvinės funkcijos, bet kartu stebimi tam tikrų smegenų struktūrų pokyčiai, mokslininkai ištyrė uždegimo žymenų ryšį ir su smegenų morfologija. Tyrime dalyvavo 408 30–54 metų geros sveikatos būklės suaugusiųjų. Atliekant tyrimą, remtasi šiais periferiniame kraujyje cirkuliuojančiais uždegimo žymenimis: IL-6 ir C reaktyviuoju baltymu. Kaip ir tikėtasi, stebėta atvirkštinė sistemino lėtinio uždegimo ir smegenų pilkosios, baltosios medžiagų ir visų 4 smegenų skilčių tūrių priklausomybė: kuo didesnė uždegiminių žymenų koncentracija kraujyje, tuo mažesni tūriai fiksuoti. Be morfologinių skaičiavimų, vertinta ir sąsaja su erdviniu suvokimu, trumpalaike atmintimi, verbaliniu suvokimu ir vykdomosiomis funkcijomis. Visais atvejais, išskyrus vykdomąsias funkcijas, nustatytas reikšmingas minėtų funkcijų susilpnėjimas. Didžiausi pokyčiai esant kognityvinių funkcijų susilpnėjimui ir persistuojant lėtiniam uždegimui organizme stebėti smilkininėje skiltyje. Taip pat pastebėtas reikšmingas ryšys tarp sisteminio uždegimo aktyvumo organizme ir gumburo bei blyškiojo kamuolio morfologinių pokyčių esant kognityvinių funkcijų pokyčiams, tačiau smegenų žievėje specifiškumas konkrečiai sričiai nebuvo pastebėtas. Įdomu tai, kad anksčiau aptarto nutukimo įtaka taip pat buvo pastebėta ir atliekant šį tyrimą – vertinta, kaip kūno masės indeksas susijęs su uždegimu ir neuromorfologiniais pokyčiais. Pasirodo, kūno masės indeksas tiesiogiai koreliuoja su uždegimo aktyvumu organizme ir yra atvirkštinė priklausomybė su tarp kūno masės indekso bei smegenų žievės pilkosios medžiagos tūrio, kaip ir visų tirtų kognityvinių funkcijų, išskyrus verbalinį mokymąsi [3].
Bet koks kognityvinių funkcijų vertinimas yra gana komplikuotas, nes riba tarp normalaus ir patologinio kognityvinių funkcijų silpnėjimo senstant yra miglota; dėl šios priežasties specialiais testais vertinti dar ikiklinikiniai morfologiniai pokyčiai. Jie yra ankstesni, tačiau gali prisidėti prie pažinimo funkcijų silpnėjimo, be to, yra vienas svarbių įrankių, padedančių prognozuoti ir demencijos riziką. Viename tyrime, kuriame nagrinėtas serumo IL-6, C reaktyviojo baltymo ir TNF-α bei kognityvinių funkcijų (įvertinant 3MS (angl. Modified Mini-Mental State Examination) testu) ryšys, atskleista, kad IL-6 ir C reaktyviojo baltymo koncentracija serume reikšmingai susijusi kognityvinių funkcijų suprastėjimu ateityje: pacientų, kuriems buvo nustatyta nuo pradinės padidėjusi minėtų dviejų uždegimo žymenų koncentracija, kognityvinės funkcijos per 2 metus suprastėjo net 24 proc. [2].
Ar smegenų senėjimas ir su juo susiję padariniai neišvengiami ir nekoreguotini?
Tam tikrų amžinių pakitimų kol kas išvengti negalima, bet galima juos atitolinti.
Pastebėta, kad yra medžiagų, galinčių slopinti uždegimą. Viena jų – vinpocetinas. Tai lengvai kraujo ir smegenų barjerą įveikiantis augalinis alkaloidas, išgaunamas iš vinkamino (žiemių slenktenių). Vinpocetinas, blokuodamas nuo įtampos priklausomus natrio kanalus ir selektyviai inhibuodamas fosfodiesterazę-1, mažina intraląstelinę natrio ir kalcio koncentraciją, dėl neuroprotekcinio poveikio jau ilgą laiką yra naudojamas išeminį insultą patyrusiems pacientams.
Dėl ilgalaikio vartojimo galimybės šios medžiagos savybės tiriamos plačiau, todėl pastebėta dar viena – priešuždegiminis poveikis smegenyse dėl NF-κB (angl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) aktyvinimo slopinimo. Jau anksčiau įrodyta, kad vinpocetinas tiesiogiai inhibuoja IκB kinazę, o dėl to ir – IκBα baltymo fosforilinimą bei degradaciją in vitro ir eksperimentinių gyvūnų organizme, taip slopindamas nuo NF-κB priklausomą uždegiminę kaskadą [5].
Kaip veikia NF-κB ir kaip jo slopinimas gali sumažinti uždegiminį atsaką organizme?
NF-κB – tai baltymų kompleksas, kurių viena funkcijų kontroliuoti citokinų, kartu ir prouždegiminių, sintezę. Neaktyvaus NF-κB randama citozolyje, kartu prisijungį inhibuojantį baltymą IκBα. Per integralius membranos receptorius suaktyvinus ekstraceliulinius signalus, aktyvinamas fermentas IκB kinazė (IKK). Aktyvi IKK fosforilina IκBα baltymą, todėl šis disocijuoja nuo NF-κB, o pats IκBα baltymas yra degraduojamas proteosomų. Tokiu būdu NF-κB tampa aktyvus ir yra translokuojamas į branduolį, kur prisijungia prie specifinių DNR sekų. DNR/NF-κB kompleksas į visą kaskadą įtraukia ir kitų baltymų (pvz., koaktyvatorių ir RNR polimerazę), todėl DNR transkribuojama į iRNR, o tada sintetinami baltymai, dėl kurių pasikeičia ląstelės funkcija (pvz., sintetinami citokinai ir dar labiau aktyvinamas imuninis atsakas) [6, 7].
Šią vinpocetino savybę žmonėms ištyrė Kinijos ir Jungtinių Amerikos Valstijų mokslininkai. Jie analizavo, kokį poveikį uždegimui, išsivystančiam patyrus ūminį išeminį insultą, turi vinpocetinas. Kontrolinės grupės pacientai buvo gydyti remiantis standartine schema pagal Amerikos širdies asociacijos (angl. Americam Heart Association) gaires, o tiriamoji grupė gydyta remiantis standartine schema, papildant ją vinpocetinu (14 dienų nenutraukiamas kursas po 30 mg intraveniškai kasdien). Nustatyta, kad vinpocetinas slopina nuo NF-κB priklausomą uždegiminį atsaką, padidindamas IκBα iRNR ekspresiją. Western Blot metodu išmatuotas bendro ir fosforilinto IκBα baltymo kiekis. Pastebėta, kad kontrolinėje grupėje bendrasis IκBα baltymo kiekis sumažėjo, o fosforilinto padidėjo, tačiau po gydymo vinpocetinu kurso nei bendrojo, nei fosforilinto IκBα baltymo kiekis nepakito. Taigi šie rezultatai rodo, kad vinpocetinas slopina baltymo NF-κB aktyvinimą, išvengiant baltymo IκBα fosforilinimo ir degradacijos [5].
Kadangi vienas NF-κB aktyvinimo padarinių – citokinų sintezė, tyrėjams kilo klausimas, ar vinpocetinas taip pat slopina prouždegiminių mediatorių sintezę. Išanalizavus grupės tiriamųjų kraują ELISA metodu, paaiškėjo, kad vinpocetinas reikšmingai mažina TNF-α, IL-6, ICAM-1, VCAM-1 ir C reaktyviojo baltymo kiekį kraujo plazmoje. Akivaizdus pokytis paaiškėjo ne iš karto, o po tam tikro laiko – šio tyrimo atveju, praėjus 7 dienoms po insulto. Vertintas ir ilgalaikis poveikis – stebint pacientus 3 mėnesius nustatyta, kad tiriamojoje grupėje pasireiškė geresnis neurologinis atsigavimas tiek ūmioje fazėje, tiek ir po 3 mėnesių. Taigi šiuo tyrimu nustatyta, kad vinpocetinas pasižymi ir imunomoduliuojamuoju poveikiu, todėl gali pagerinti klinikines išeitis po ūminio išeminio insulto ir potencialiai vartotinas uždegimui slopinti [5].
Apibendrinimas
Kognityvinės funkcijos – tai vienas pasaulio ir savęs pažinimo kelių, todėl svarbu kuo ilgiau išsaugoti jas nepakitusias. Remiantis pastarųjų metų tyrimais, nustatytas ryšys tarp šių funkcijų silpnėjimo ir lėtinio uždegimo organizme: didesnis periferinis uždegimas susijęs su prastesne trumpalaike atmintimi, žodinėmis kompetencijomis, mokymosi bei vykdomosiomis funkcijomis. Iš dalies visa to galima išvengti ar bent jau atitolinti šį procesą – praktikuoti fiziškai aktyvų gyvenimo būdą, sveikai maitintis, vengti žalingų įpročių, laikytis kitų nurodymų, kuriais galime modifikuoti kasdienius įpročius. Tiesa, tyrimai rodo, kad šis procesas taip pat susijęs ir su amžiumi – su laiku net ir nesant gretutinių patologijų organizme išsivysto lėtinis uždegimas, kuris taip pat turi įtaką pažintinių funkcijų silpnėjimui. Šiame straipsnyje aptartas vinpocetinas – efektyvus vaistas, pasižymintis neuroprotekciniu ir lėtinį uždegimą malšinančiu poveikiu.
Kamilė Počepavičiūtė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
LITERATŪRA
1. Budrys V. Klinikinė neurologija. Vilnius, 2003.
2. Sartori AC, et al. The impact of inflammation on cognitive function in older adults: implications for healthcare practice and research. J Neurosci Nurs 2012;44:206–17.
3. Marsland AL, et al. Brain morphology links systemic inflammation to cognitive function in midlife adults. Brain Behav. Immun. 2015; 48:195–204.
4.Spyridaki EC, et al. Obesity, inflammation and cognition. Curr Opin Behav Sci 2016; 9:169–175.
5. Zhang F, et al. Vinpocetine Inhibits NF-κB-Dependent Inflammation in Acute Ischemic Stroke Patients. Transl Stroke Res. 2017.
6. Gilmore TD. Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006, 25: 6680-6684. 10.1038/sj.onc.1209954. 7. Brasier AR. The NF-κB regulatory network. Cardiovasc Toxicol. 2006, 6:111-130. 10.1385/CT:6:2:111.
