Opinis kolitas – lėtinė uždegiminė storosios žarnos liga, kuriai būdingi pasikartojantys ligos paūmėjimo ir remisijos laikotarpiai. Mesalazinas yra pirmo pasirinkimo vaistas opinio kolito remisijos indukcijai ir palaikymui [1]. Mesalazinas yra aminosalicilatas, kuris gali būti skiriamas tiek peroraliniu (granulės, tabletės), tiek rektaliniu būdu (klizmos, žvakutės, putos) [2]. Ilgalaikis palaikomasis gydymas mesalazinu rekomenduojamas beveik visiems opiniu kolitu sergantiems pacientams [1]. Blogas gydymo režimo laikymasis yra susijęs su didesne ligos paūmėjimo ir storosios žarnos vėžio rizika [3–4]. Kaip ir sergant dauguma lėtinių ligų, vaistus remisijai palaikyti nuolat vartoja tik apie 40 proc. opiniu kolitu sergančių pacientų, kuriems paskirtas mesalazinas [5–6]. Daugumos uždegiminėmis žarnų ligomis sergančių pacientų vaistai neveikia visu šimtu procentų – nepasiekiama ar neišlaikoma ilgalaikė remisija. Svarbu suprasti, kas lemia, kad didelė dalis uždegiminėmis žarnų ligomis sergančių pacientų nesilaiko gydymosi režimo [3, 6].
Europos Crohno ligos ir kolito organizacijos gydymo rekomendacijos
2017 metų pradžioje publikuotos atnaujintos Europos Crohno ligos ir kolito organizacijos Opinio kolito diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. Jose lengvo ir vidutinio sunkumo opinio pankolito remisijos indukcijai rekomenduojama skirti aminosalicilatų klizmos (1 g/d.) ir peroralinio mesalazino (≥2,4 g/d.) derinį [1]. Mesalazino efektyvumas nesiskiria, jeigu jis yra skiriamas 1 k./p. ar padalijus dozę per kelis kartus. Didesnės vaisto dozės (≥2 g/d.) nėra susijusios su dažnesniais nepageidaujamais reiškiniais. Distalinių opinio kolito formų remisijos indukcijai rektaliniai mesalazino preparatai yra tokie pat efektyvūs ar net efektyvesni nei peroraliniai [1].
Opinio kolito remisijai palaikyti peroraliniai ar rektaliniai 5-ASA preparatai yra efektyvesni nei placebas. Ilgalaikis palaikomasis gydymas rekomenduojamas beveik visiems pacientams. Protarpinis palaikomasis gydymas gali būti skiriamas tik kai kuriais opinio proktito atvejais. Efektyvi peroralinio mesalazino dozė remisijai palaikyti yra 2 g/d. Skiriant rektalines formas remisijai palaikyti, gali užtekti 3 g/sav. Rektalinės mesalazino formos yra pirmo pasirinkimo vaistas remisijai palaikyti opiniu proktitu sergantiems pacientams ir kaip alternatyvus vaistas kairiosios pusės kolitui gydyti. Peroralinio ir rektalinio mesalazino derinys gali būti skiriamas kaip antro pasirinkimo palaikomasis gydymas.
Mesalaziną palaikomajam gydymui rekomenduojama skirti 1 k./d. [1].
Pailginto atpalaidavimo mesalazino preparatai remisijos indukcijai
Įrodyta, kad 4 g/d. pailginto atpalaidavimo mesalazino efektyviai veikia lengvo ir vidutinio sunkumo opinio kolito remisijos indukciją [7]. Skiriant šią dozę, remisija gali būti pasiekiama per 8 savaites.
Anksčiau aminosalicilatai buvo skiriami mažiausiai 2 k./d. Taip būdavo skiriama norint sumažinti sulfasalazino nepageidaujamus reiškinius ir toksiškumą. Mesalazino preparatai yra geriau toleruojami, skiriant uždelsto atpalaidavimo mesalazino preparatus 1 k./d., vaisto koncentracijos šlapime, išmatose ir tiesiosios žarnos audinyje yra ekvivalentiškos dalijant paros dozę į 2 dalis [8]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad 4 g 1 k./d. skiriamo peroralinio etilceliulioze dengto mesalazino yra bioekvivalentiški tą pačią dozę skiriant per 2 kartus [2, 9].
B. Flouri ir bendraautorių atliktame daugiacentriame, atsitiktinės atrankos, kontroliuojamame klinikiniame tyrime lygintas 1 k./d. ir 2 k./d. skiriamo pailginto atpalaidavimo mesalazino granulių efektyvumas lengvo ir vidutinio sunkumo opinio kolito klinikinės ir endoskopinės remisijos indukcijai [2]. Tyrime dalyvavo 206 pacientai, kurie 8 savaites buvo gydomi mesalazinu po 4 g/d. Atsitiktinės atrankos būdu vienai pacientų grupei (n=102) buvo skiriamos 2 pakuotės 2 g mesalazino granulių iš ryto, kitai – po vieną 2 g pakuotę 2 k./d. (ryte ir vakare) (n=104). Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo skiriama 1 g mesalazino klizma. Ligos aktyvumo indeksui įvertinti naudotas opinio kolito aktyvumo indeksas. Jis vertintas randomizacijos metu ir po 4, 8 ir 12 gydymo savaičių. Po 8 gydymo savaičių vertinta, ar pasiekta klinikinė ir endoskopinė remisija. Po 8 gydymo savaičių klinikinė ir endoskopinė remisija stebėta 52,1 proc. 1 k./d. mesalaziną vartojusių pacientų ir 41,8 proc. 2 k./d. gydytų pacientų (95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 3,4, 24,1, p=0,14). 1 k./d. mesalalziną vartojusių pacientų opinio kolito aktyvumo indekso balas pagerėjo 92 proc., 2 k./d. – 79 proc. (p=0,01). Stebėtas geresnis gleivinės gijimas (atitinkamai 87,5 proc. ir 71,1 proc., p=0,007). 1 k./d. mesalaziną vartoję pacientai daug greičiau pasiekė remisiją, palyginti su pacientais, kurie vaisto vartojo 2 k.d. (atitinkamai 26 ir 28 dienos, p=0,04). Nepageidaujamų reiškinių dažnis tarp grupių nesiskyrė.
Tyrėjai priėjo prie išvados, kad lengvo ir vidutinio sunkumo opinio kolito remisijos indukcijai 4 g pailginto veikimo mesalazino granulių 1 k./d. daro tokį patį poveikį, kaip ir skiriant vaisto po 2 g 2 k./d. [2].
Gydymo režimo laikymosi svarba
Ilgalaikis aminosalicilatų vartojimas yra susijęs su mažesne opinio kolito paūmėjimo, o ilgainiui ir storosios žarnos vėžio išsivystymo rizika [4, 10–11]. Klinikinėje praktikoje didelė dalis pacientų nesilaiko jiems paskirto vaistų vartojimo režimo, todėl liga dažnai paūmėja [10]. Kolorektalinis vėžys – viena labiausiai bauginančių uždegiminių žarnų ligų ilgalaikių komplikacijų. Atlikus metaanalizę, nustatyta, kad 1 iš 5 opiniu kolitu sergančių pacientų per 30 ligos metų išsivysto kolorektalinis vėžys. Rizika didesnė sergant išplitusiu kolitu [12]. Manoma, kad reguliarus aminosalicilatų vartojimas gali mažinti kolorektalinio vėžio išsivystymo riziką [13–15].
Klinikiniais tyrimais, kuriais vertintas uždegiminėms žarnų ligoms gydyti skiriamų vaistų efektyvumas ir saugumas, nustatyta, kad tikslaus gydymo režimo laikėsi 70–95 proc. juose dalyvavusių pacientų [16–17]. Kadangi klinikinėje praktikoje pacientai nėra taip prižiūrimi kaip klinikiniuose tyrimuose, tikslaus gydymo režimo laikosi gerokai mažiau pacientų [10]. Tarp uždegiminėmis žarnų ligomis sergančių pacientų režimo nesilaiko 41–60 proc. pacientų (suvartoja <80 proc. jiems skirtų vaistų) [10, 18–19]. Vadinasi, didelė dalis uždegiminėms žarnų ligomis sergančių pacientų vaistai neveikia visu šimtu procentų – nepasiekiama ar neišlaikoma ilgalaikė remisija. Gydymo režimo nesilaikymo priežasčių yra daug. Gydymo režimo nesilaikymas gali būti susijęs su daugeliu veiksnių – gydytojo požiūriu, paciento suvokimu ar įsitikinimais, su liga susijusiais veiksniais (pvz., simptomų sumažėjimas ar nebuvimas) ir dozavimo režimu [4, 16, 18]. Įrodyta, kad bendravimas ir geras gydytojo ir paciento ryšys yra esminiai veiksniai, lemiantys gerą paciento gydymosi režimo laikymąsi [10].
Dažniausia priežastis, kodėl pacientai nevartoja vaistų taip, kaip nurodė gydytojas, – pamiršta juos išgerti. Pacientai nurodo daugelį aplinkybių, susijusių su pamiršimu išgerti vaistus (pvz., užsiėmę darbu ar kita veikla, kasdienės rutinos pokyčiai savaitgalį ar per atostogas) [3].
Įrodyta, kad pacientams, nesilaikantiems gydymo režimo, ligos simptomai atsinaujina. Kane ir bendraautorių atliktame tyrime [4], kuriame dalyvavo opiniu kolitu sergantys ir remisiją pasiekę pacientai, nustatyta, kad po 12 mėnesių 19 iš 86 pacientų liga paūmėjo, 13 (68 proc.) iš jų nesilaikė gydymo mesalazinu režimo. Dažniausiai pacientų nurodytos priežastys buvo: užmiršo išgerti vaistą (50 proc.), per daug tablečių (30 proc.), nereikia tiek daug vaistų (20 proc.). Autoriai apskaičiavo, kad ligos paūmėjimo rizika padidėja 5 kartus tiems pacientams, kurie nesilaikė gydymo režimo, palyginti su tais, kurie laikėsi (p<0,001). Taigi kuo tiksliau pacientas laikosi gydymo režimo, tuo mažesnė ligos paūmėjimo tikimybė.
Ankstesniais tyrimais nustatyta, kad pacientai daug geriau laikosi gydymosi režimo, kai vaistai skiriami 1 k./d. ar 2 k./d. (atitinkamai 73 proc. ir 70 proc.) nei 3 k./d. (52 proc.) ar 4 k./d. (42 proc.) [10, 20].
Pailginto atpalaidavimo mesalazino granulės remisijai palaikyti
Klinikiniame tyrime tirtas 1 k./d. skiriamų pailginto atpalaidavimo mesalazino granulių efektyvumas ir saugumas palaikant remisiją [21]. Daugiacentriame, atsitiktinės atrankos, viengubai aklame klinikiniame tyrime dalyvavo 362 opiniu kolitu sergantys ir remisiją pasiekę pacientai. Pusei jų atsitiktinės atrankos būdu buvo skirta 2 g mesalazino granulių 1 k./d., kitiems – po 1 g 2 k./d. 12 mėnesių. Po metų remisija išliko 70,9 proc. pacientų, gydytų 2 g mesalazino 1 k./d. ir 58,9 proc. pacientų, gydytų po 1 g mesalazino 2 k./d. Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas (p=0,024) ir rodo, kad vaisto efektyvumas didėja skiriant jį 1 k./d. Gydymo režimo laikymasis vertintas pagal Vizualinės analogijos skalę po 4, 8 ir 12 mėnesių. Nustatyta, kad gydymo režimo geriau laikėsi pacientai, kuriems vaistas buvo skirtas 1 k./d. (p<0,05). Nepageidaujamų reiškinių dažnis tarp grupių reikšmingai nesiskyrė (p=0,23). Šis tyrimas įrodo, kad lengvo ir vidutinio sunkumo opinio kolito remisijai palaikyti 1 k./d. skiriant 2 g mesalazino, pasiekiamas toks pat poveikis, kaip ir skiriant vaisto po 1 g 2 k./d. Be to, 1 k./d. skiriami 2 g pailginto atpalaidavimo mesalazino buvo gerai toleruojami ir labiau priimtini pacientams, palyginti su skiriamu 2 k./d. [21].
Apibendrinimas
Dauguma opiniu kolitu sergančių pacientų remisijos metu nesilaiko gydymo režimo. Iš dalies tai galima paaiškinti nepatogiu dozavimo režimu [16]. Paprastas būdas pagerinti režimo laikymąsi – sumažinti vartojamų vaistų dozių skaičių. Pagerinus uždegiminėmis žarnų ligomis sergančių pacientų gydymosi režimo laikymąsi, gali pagerėti klinikinės išeitys ir sumažėti kolorektalinio vėžio išsivystymo rizika [2, 10].
Dr. Ieva Stundienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras
Literatūra:
1. Harbord M, et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. Journal of Crohn’s and Colitis, 2017, 769–784.
2. Flourie B, et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.
3. Devlen J, et al. Barriers to Mesalamine Adherence in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Qualitative Analysis. J Manag Care Pharm. 2014;20(3):309-14.
4. Kane S, et al. Medication nonadherence and the outcomes of patients with quiescent ulcerative colitis. Am J Med. 2003;114(1):39-43.
5. Kane S, et al. Use of a screening tool to determine nonadherent behavior in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2012;107(2):154-60.
6. Kane S, et al. Twelve-month persistency with oral 5-aminosalicylic acid therapy for ulcerative colitis: results from a large pharmacy prescriptions database. Dig Dis Sci. 2011;56(12):3463-70.
7. Hanauer S, et al. Mesalazine capsules for treatment of active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188–97.
8. Hussain F, et al. Once versus divided dosing with delayed-release mesalazine: a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 53–62.
9. Gandia P, et al. Is once-daily mesalazine equivalent to the currently used twice daily regimen? A study performed in 30 healthy individuals. J Clin Pharmacol 2007; 47: 334–42.
10. Robinson A. Review article: improving adherence to medication in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 27 (Suppl. 1), 9–14.
11. Eaden J, et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case–control study. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 145–53.
12. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut2001;48:526–35.
13. Ryan BM, et al. Aminosalicylates and colorectal cancer in IBD: a not-so bitter pill to swallow. Am J Gastroenterol2003;98:1682–7.
14. Eaden J. Review article: the data supporting a role for aminosalicylates in the chemoprevention of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther2003;18 (suppl 2) :15–21.
15. TP van Staa, T Card, RF Logan, HG Leufkens. 5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut. 2005 Nov;54(11):1573-8. Epub 2005 Jun 30.
16. Kane SV. Systematic review: adherence issues in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23: 577–85.
17. Kane SV, et al. Prevalence of nonadherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001;96: 2929–33.
18. Shale MJ, Riley SA. Studies of compliance with delayed-release mesalazine therapy in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 191–8.
19. Bernal I, et al. Medication-taking behaviour in a cohort of patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2006; 51:2165–9.
20. Greenberg RN. Overview of patient compliance with medication dosing: a literature review. Clin Ther 1984; 6:592–9.
21. Dignass A, et al. Mesalamine Once Daily Is More Effective Than Twice Daily in Patients With Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical gastroenterology and hepatology 2009;7:762–769.