Įvadas
Gydant arterinę hipertenziją šiuolaikiniams vaistams nuo hipertenzijos keliami dideli reikalavimai. Svarbu, kad vaistas ne tik veiks-mingai mažintų arterinį kraujo spaudimą (AKS), bet ir pasižymėtų kitomis teigiamomis savybėmis (organų taikinių apsauga, dideliu saugumu). Taip pat svarbus ir geras vaisto toleravimas, nes viena lėtinių ligų (tarp jų ir hipertenzijos) gydymo nesėkmės priežasčių yra vaistų vartojimo nutraukimas dėl jų nepa-geidaujamų poveikių.
Lerkanidipinas yra III kartos lipofilinisdi-hidropiridininis kalcio kanalų blokatorius (KKB), pasižymintis ilgu susijungimo su kalcio kanalų receptoriais pusperiodžiu. Šio vaisto veiksmingumas, saugumas ir toleravimas bei organus apsaugantis poveikis tirtas dauge-lyje tyrimų. Šiame straipsnyje pateikiami api-bendrinti jų rezultatai.
Kraujo spaudimą mažinantis poveikis
Lerkanidipino kraujospūdį mažinantis veiksmingumas gydant lengvą ir vidutinio sun-kumo arterinę hipertenziją įrodytas daugelyje klinikinių tyrimų. Juos apibendrinančioje apžvalgoje nurodoma, kad, palyginti su ki-tais KKB grupės vaistais, dvigubai akluose tyrimuose lerkanidipinas (10–20 mg/d.) bu-vo toks pat efektyvus, kaip ir amlodipinas (10 mg/d.), felodipinas (10–20 mg/d.) ir lėto atsipalaidavimo nifedipinas (40–80 mg/ d.) ar nifedipino gastrointestinė terapinė sistema (GITS, 30–60 mg/d.). Lyginant su kitais vaistais nuo hipertenzijos, lerkanidipinas (10–20 mg/d.) pasižymėjo tokiu pat efektyvumu, kaip ir atenololis (50-100 mg/d.), kaptoprilis (50–100 mg/d.), hidrochlortiazidas (12,5–25 mg/d.), losartanas (50–100 mg/d.), telmisartanas (80 mg/d.) ir kandesartanas.
Keli didelės apimties nekontroliuojamieji tyrimai parodė, kad lerkanidipinas yra veiks-mingas vaistas nuo hipertenzijos pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis ar turintiems kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vienas vaisto efektyvumą ir saugumą vertinančių metodų yra realiomis gyvenimo sąlygomis atliekami klinikiniai tyrimai. Vienas tokių yra ELYPSE tyrimas, kuriame dalyvavo 9059 pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija bei turintys papildomų rizikos veiksnių, kaip antai: nu-tukimas, hipercholesterolemija, rūkymas ir cukrinis diabetas. Iki tyrimo pradžios 69% pacientų buvo gydomi AKF inhibitoriais, KKB, diuretikais ar ß adrenoblokatoriais. Tokį gydymą blogai toleruojantiems ar nepakan-kamai veiksmingumai gydomiems bei anksčiau negydytiems pacientams buvo skirta 10 mg/d. lerkanidipino. Tyrėjai nustatė, kad 3 mėnesių trukmės gydymas šiuo vaistu veiksmingai sumažino AKS daugeliui pacientų ir buvo gerai toleruojamas. Po 3 mėn. AKS buvo 141,4±11,3/83,1±6,9 mm Hg (p<0,001, palyginti su pra-diniu), diastolinį kraujo spaudimą <90 mm Hg pasiekė 64% tyrimo dalyvių. Bendras nepageidaujamų poveikių dažnis buvo 6,5%, iš jų galvos skausmas pasireiškė 2,9%, kulkšnelių edema – 1,2%, karščio pylimas – 1,1%, širdies plakimas – 0,6% pacientų. Tik 1% pacientų nutraukė lerkanidipino vartojimą. Panašūs teigiami rezultatai gauti ir kituose tyrimuose, kurių metu lerkanidipinu gydyti papildomų rizikos veiksnių turintys pacientai.
Toleravimas
Kulkšnelių edema yra vienas specifiniųkal-cio kanalų blokatorių (KKB) klasės vaistų nuo hipertenzijos nepageidaujamų poveikių. Ji pasireiškia gydant visais dihidropiridininiais KKB ir yra viena šių vaistų vartojimo nutraukimo priežasčių.
Dihidropiridininių KKB sukelta kulkšnelių edema atsiranda dėl padidėjusios skysčių fil-tracijos į intersticinį tarpą, padidėjus hidro-statiniam kapiliarų slėgiui. KKB sukeltos peri-ferinės edemos mechanizmas priklauso nuo tiesioginio prekapiliarinių arteriolių plečia-mojo poveikio. Kadangi dauguma KKB neplečia postkapiliarinių venų, padidėja hidrostatinis slėgis kapiliaruose ir į intersticinį tarpą difuzijos būdu patenka daugiau skysčių. Lerkanidipinas turi savo veikimo vietą ląstelės membranoje ir pasižymi ilga sąveika su specifiniaiskalciokanalų receptoriais. Dėl jo vazodilatacinio po-veikio įvairioms arteriolėms edemos dažnis yra mažesnis, palyginti su pirmos ir antros kartos KKB.
Klinikinių tyrimų duomenimis, lerkanidi-pinas sukelia mažiau periferinės edemos atvejų nei nifedipinas ir lacidipinas ar amlodipinas. Vartojant lerkanidipiną kulkšnelių edema pasireiškė ypač retai (2,8% tyrimo dalyvių), vartojant lacidipiną ji pasireiškė 7,5%, o nife-dipiną – 10,1% pacientų. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo tyrimo metu 10 mg/d. ler-kanidipino per 12 savaičių sukėlė statistiškai patikimai mažiau kulkšnelių edemos atvejų nei 30 mg/d. nifedipino arba 5–10 mg amlodipino (p<0,001) (1). Minėtus duomenis patvirtino ir kiti tyrimai.
Vartojimo patogumas
Vaistas pasižymi dideliu lipofiliškumu,todėlkaupiasi ląstelių membranose – tuo aiškinama lėta lerkanidipino veikimo pradžia ir ilgai išlie-kantis lygiuosius raumenis atpalaiduojantis poveikis. Dėl didelio lerkanidipino susijungimo su lipidinėmis membranomis koeficientovaistopoveikis receptorių ir membranų lygyje trunka ilgai, todėl jį galima skirti vieną kartą per parą (1). Patogi vaisto vartojimo schema pagerina paciento ir gydytojo bendradarbiavimą gydant arterinę hipertenziją.
Vazoselektyvumas
Kelių tyrimų metu nustatytas ypatingas ler-kanidipino poveikis kraujagyslėms. Šis vaistas yra vienas selektyviausių kraujagyslėms KKB iš visų dihidropiridinų. In vitro atliktų tyrimų duomenimis, lerkanidipinas, kitaip nei kiti dihi-dropiridininiai KKB, pasižymi ypatingu selek-tyvumu kraujagyslių sienelių lygiesiems rau-menims, palyginti su kitų anatominių struktūrų lygiaisiais raumenimis. Lerkanidipino poveikis kraujagyslėms aiškinamas šiais molekuliniais mechanizmais: 1) stipriai slopina nuo krūvio priklausomus kalcio kanalus kraujagyslėse; 2) specifiškaiveikiatikkonkrečiuskalciokanalus,kitaip nei neutralieji dihidropiridininiai KKB, veikiantys visus kanalus; 3) pasižymi agonis-tiniu ir antagonistiniu poveikiu, kaip ir kai kurie kiti KKB, tačiau jo agonistinės savybės specifiniamskalciokanalųreceptoriamsyradaug labiau išreikštos.
Viename naujausių lerkanidipino vazo-selektyvumo tyrimų šis KKB buvo lygintas su amlodipinu ir nifedipinu. Tyrime buvo nau-dojami žmogaus kairiojo skilvelio miokardo, izoliuotos dešiniojo prieširdžio trabekulių ir a. mammaria preparatai. Tyrimo išvados:
- lerkanidipinas pasižymi didesniu afinitetuL-tipo kalcio kanalams, palyginti su nifedipinu ar amlodipinu,
- lerkanidipinas pasižymi mažiausiu nei-giamu inotropiniu poveikiu,
- lerkanidipinas pasižymi didesniu vazose-lektyvumu, ilgesne sąveika su L-tipo kalcio ka-nalais, palyginti su amlodipinu ir nifedipinu.
Organus apsaugantis poveikis
Poveikis miokardui
Širdies susitraukimų dažnis bendrojoje po-puliacijoje yra reikšmingas kardiovaskulinės rizikos veiksnys, kurio svarba ypač padidėja, jei kartu sergama arterine hipertenzija. Tyrimo duomenys parodė, kad specifiniaisimpatinėsaktyvacijos rodikliai (širdies susitraukimų daž-nis, kt.), kurie buvo vienodai padidėję tyrimo pradžioje, skyrus 10 mg/d. lerkanidipino arba 10 mg/d. felodipino, po 8 savaičių gydymo normalizavosi tik lerkanidipino grupėj. Kito tyrimo duomenimis, 1 metus vartojant 10 mg/d. lerkanidipino reikšmingai sumažėjo kairiojo skilvelio hipertrofija,palygintisu50mg/d. losar-tano (angiotenzino II receptorių blokatorius) (p<0,05).
Poveikis inkstams
Svarbu paminėti nefroprotekcinį lerkanidipino poveikį. Inkstai yra vienas pagrindinių padidėjusio kraujospūdžio pažeidžiamų organų. Dėl padidėjusio AKS jautriose inkstų arterijose vyksta mikroanatominiai ir funkciniai pokyčiai. Hipertenzija kartu su proteinurija yra vieni svarbiausių lėtinės inkstų ligos (LIL) progresavimą ir dializuojamų pacientų mirš-tamumą bei sergamumą nulemiantys veiksniai (dializuojamų pacientų mirties priežastis dau-giau nei 50% atvejų yra širdies ir kraujagyslių ligos). Todėl optimali hipertenzijos kontrolė išlieka svarbiausias tikslas, norint išvengti LIL progresavimo iki inkstų funkcijos nepakan-kamumo bei sumažinti širdies ir kraujagyslių li-gų riziką.
Atliktos metaanalizės parodė, kad kai kurie KKB gali sumažinti proteinuriją ir šis poveikis nesusijęs su antihipertenziniu veikimu. Nors KKB sumažina sisteminį kraujo spaudimą, tačiau išsaugo ir net padidina inkstų kraujotaką , todėl manoma, kad jie santykinai selektyviai veikia inkstus.
ZAFRA tyrimas, atliktas su lėtiniu inkstų nepakankamumu (LIN) sergančiais pacientais, siekė įvertinti lerkanidipino saugumą ir jo nefroprotekcinį poveikį tokiems pacientams. Į tyrimą buvo įtraukti 203 LIN sergantys pacientai: vyrų kreatinino koncentracija krau-jyje buvo > 124 μmol/1, moterų – > 106 μmol/1 arba kreatinino klirensas <70 ml/min. Ligonių amžius – 63,9+11,9 metai. Visi ligoniai buvo gydomi AKFI (63,4%) arba ARB (36,6%), tačiau jų kraujospūdis buvo didesnis už rekomenduojamą sergantiems LIN (< 130/85 mm Hg). Nė vienas pacientas nevartojo diuretikų. Visiems tyrimo dalyviams papildomai buvo skirta lerkanidipino. Tyrimo trukmė – 6 mėn.
Rezultatai: kraujospūdis labai sumažėjo 89,2% ligonių – nuo 162+17/ 93 + 8,3 mm Hg iki 132+12/78+6 mm Hg. Optimalų (<130/85 mm Hg) AKS pasiekė 58,1% ligonių. Tyrimo metu nebuvo nė vieno edemos atvejo, o nepa-geidaujami su vazodilatacija susiję poveikiai pasireiškė tik 3 ligoniams (1,48%). Kreatinino koncentracija serume nepakito, tačiau per paskutinį vizitą nustatytas padidėjęs kreatinino klirensas (nuo 41,8+16 iki 45,8+18 ml/min.) (p=0,019). Taip pat sumažėjo cholesterolio koncentracija plazmoje: nuo 5,72±1,19 mmol/1 iki 5,46+0,90 mmol/1 (p=0,001).
Apibendrinus tyrimų rezultatus, prieita prie išvadų:
- lerkanidipinas veiksmingai sumažino sisto-linį kraujospūdį LIN sergantiems pacientams,
- lerkanidipinas buvo gerai toleruojamas, be to, pastebėtas lipidų koncentraciją plazmoje mažinantis vaisto poveikis,
- nustatytas teigiamas lerkanidipino po-veikis inkstų funkcijai (pagerėjo kreatinino kli-rensas).
CD sergantys pacientai. Dar viena arterine hipertenzija sergančių pacientų grupė yra diabetikai. Cukrinio diabeto ir arterinės hiper-tenzijos derinys padidina makrovaskulinių ir mikrovaskulinių ligų riziką. Viename tyrime buvo vertinamas papildomai paskirto gydymo lerkanidipinu arba hidrochlortiazidu (HCTZ) veiksmingumas diabetu sergantiems paci-entams, kai enalaprilio monoterapija buvo nepakankama. Tyrime dalyvavo 174 pacientai, sergantys 1 ir 2 tipo CD. Po 4 savaičių gydymo enalapriliu 135 pacientams dėl nepakankamo kraujospūdį mažinančio efektyvumo buvo papildomai paskirta 10 mg/d. lerkanidipino (n=69) arba 12,5 mg/d. hidrochlortiazido (n=66)
Tyrimo rezultatai parodė, kad abi gydymo schemos sumažino diastolinį KS labiau nei enalaprilio monoterapija: lerkanidipinas vidutiniškai – 9,3 mm Hg, HCTZ – vidutiniškai –7,4 mm Hg. AKS <130/80 mm Hg buvo pasiektas 30,4% lerkanidipino grupėje ir 23,2% HCTZ grupėje (p>0,05). Abi gydymo schemos buvo gerai toleruojamos.
Taip buvo įrodyta, kad diuretikai nėra pra-našesni už KKB lerkanidipiną, kai skiriami kaip papildomi vaistai diabetu sergančių pacientų kraujo spaudimui mažinti, kai monoterapija AKF inhibitoriais yra nepakankamai veiksmin-ga.
Kitame atsitiktinių imčių, dvigubai aklame 40 pacientų, sergančių arterine hipertenzija bei 2 tipo cukriniu diabetu, tyrime nustatyta, kad lerkanidipinas (10 ar 20 mg/d.) yra veiksmingas skiriant jo monoterapijai. Šis KKB nesukėlė neigiamų gliukozės homeostazės pokyčių. Dar vieno tyrimo duomenimis, 20 pacientų, sergančių lengva ar vidutinio sunkumo hiper-tenzija, lerkanidipinas (10 mg/d.), panašiai kaip ir telmisartanas (80 mg/d.), sumažino atsparu-mą insulinui.
Sergant 2 tipo CD mikroalbuminurija ir hipertenzija yra diabetinės nefropatijos ri-zikos veiksniai. Tyrimai rodo, kad renino ir angiotenzino sistemos blokavimas padeda sulėtinti diabetinės nefropatijos progresavimą. Tuo tarpu duomenys apie KKB nefroprotekcinį poveikį lieka prieštaringi. DIAL tyrime buvo vertintas lerkanidipino (10–20 mg/d.) ir rami-prilio (5–10 mg/d.) veiksmingumas mažinant AKS ir albumino ekskrecijos greitį 180 lengvo ir vidutinio sunkumo hipertenzija ir 2 tipo CD sergantiems pacientams, kuriems nustatyta persistuojanti mikroalbuminurija. Tyrimo metu buvo nustatyta, kad ir lerkanidipinas, ir rami-prilis sumažina albumino ekskrecijos greitį (atitinkamai – 17,4±65 μg/min. ir – 19,7±52,5 μg/min.), be statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių. Be to, abiejose gydymo grupėse stebėtas reikšmingas AKS sumažėjimas. Ty-rimas parodė, kad gydymas lerkanidipinu ne-pablogino albuminurijos eigos, bet, priešingai, reikšmingai sumažino albumino ekskrecijos greitį.
Apibendrinimas
Pateikti duomenys įrodo, kad lerkanidipinas ne tik veiksmingai mažina kraujo spaudimą lengva ir vidutinio sunkumo arterine hiper-tenzija sergantiems pacientams, bet ir yra ge-rai toleruojamas, patogus vartoti, pasižymi dideliu vazoselektyvumu ir afinitetuL-tipokalcio kanalams. Be to, naujausių tyrimų duomenys rodo, kad lerkanidipinas gali būti saugiai skiriamas hipertenzijai gydyti pa-cientams, sergantiems CD ir lėtiniu inkstų ne-pakankamumu, nes pasižymi nefroprotekciniu poveikiu, kuris būdingas renino ir angioten-zino sistemą slopinantiems vaistams.
Lerkanidipinas yra III kartos lipofilinisdi-hidropiridininis kalcio kanalų blokatorius, pasižymintis ilgu susijungimo su kalcio ka-nalų receptoriais pusperiodžiu. Klinikiniai ty-rimai rodo, kad lerkanidipinas pelnytai gali būti laikomas vienu pasirenkamų vaistų nuo hipertenzijos, nes atitinka šiai patologijai gy-dyti skirtų šiuolaikinių vaistų tinkamumo rei-kalavimus.
Parengė gyd J. Klimušina