Prostatos vėžys – dažniausia vyrų onkologinė liga pasaulyje. Europos Sąjungoje – tai yra trečia pagal dažnį onkologinė mirties priežastis, Lietuvoje – antra [1]. Apie 95 proc. atvejų nustatoma prostatos adenokarcinoma. Retesniais atvejais gali būti diagnozuojama plokščialąstelinė, adenoplokščialąstelinė, urotelio, bazalinių ląstelių, neuroendokrininė ar sarkomatoidinė karcinoma.
Priklausomai nuo histologinio tipo ir diferenciacijos laipsnio, ligos eiga varijuoja nuo nedidelių pakitimų prostatos audiniuose. Šie radiniai gali būti kliniškai nereikšmingi, tačiau gali sukelti agresyvios eigos, sunkiai valdomą ligą su ankstyvomis metastazėmis.
Daugelį metų daugiau prostatos vėžio atvejų nustatoma pradėjus įgyvendinti profilaktines programas. Lietuvoje jos pradėtos vykdyti nuo 2006 metų. Vėžio registro duomenimis, prostatos karcinomos vėžys dažniau nustatomas vyresniems nei 55 metų vyrams.
Kiekvienais metais ketvirtadalį naujai diagnozuotų prostatos vėžio atvejų sudaro vietiškai pažengusios ar išplitusios ligos formos, nors tik nedidelei daliai pacientų nustatant diagnozę aptinkama metastazavusi liga. Senstant populiacijai ir gerėjant diagnostikos galimybėms, prostatos vėžio gydymas tampa svarbiu sveikatos apsaugos sistemos iššūkiu.
Naujai diagnozavus prostatos vėžį, svarbu įvertinti pradinę ligos keliamą riziką. Ji nustatoma atsižvelgus į paciento anamnezę ir klinikinius duomenis: stadiją, Gleasono laipsnį, prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentraciją serume, vaizdinimo tyrimus ir genominį profilį. Šis pirminis vertinimas padeda parinkti gydymo taktiką, kuri esant pradinei ligos stadijai gali būti aktyvus stebėjimas arba lokalūs gydymo metodai – operacija arba radioterapija.
Esant pažengusiai ligai gydymo pradžioje arba ligai progresuojant po pradinio gydymo, standartinis gydymo metodas yra medikamentinė androgenų abliacija, skiriant liuteinizuojamojo hormono atpalaiduojančio hormono analogus kartu su antiandrogenais arba atliekant chirurginę kastraciją.
Androgenų abliacija yra efektyvus pažengusio prostatos vėžio gydymo metodas. Pirminis atsakas į androgenų abliaciją būna geras. Deja, anksčiau ar vėliau dauguma pacientų neišvengiamai įgyja atsparumą pirmosios eilės hormonų terapijai, apibrėžiamu kaip ligos progresija.
Nepaisant to, kad serumo testosterono koncentracija yra mažesnė nei 20 ng/ml. Išsivystęs atsparumas androgenų abliacijai yra blogos prognozės veiksnys. Be antrinės hormonų manipuliacijos, yra dar keletas gydymo galimybių. Šiame straipsnyje apžvelgiami naujausi metastazavusio kastracijai atsparaus prostatos vėžio (MKAPV) gydymo metodai.
MKAPV gydymas
Androgeniniai steroidai yra pagrindinis prostatos vėžio augimo veiksnys. Kai progresuoja liga, nutraukus gydymą gonadotropinu atpalaiduojančio hormono agonistu gali padidėti testosterono koncentracija kraujyje ir taip paskatinti jau progresuojančią ligą.
Nėra tyrimų, tiesiogiai įrodančių androgenų deprevacijos terapijos tęsimo naudą po atsparumo išsivystymo. Pacientams, sergantiems MKAPV, ilgalaikis androgenų slopinimas susiejamas su bendrojo išgyvenimo pagerėjimu. Todėl atsiradus rezistencinei hormonų terapijai, gydymas androgenų abliacija paprastai tęsiamas kartu su kitu naujai paskirtu sisteminiu gydymu.
Šiuolaikiniai tyrimai, kuriuose dalyvauja vyrai, sergantys MKAPV, paskatino sukurti daugybę naujų gydymo taktikų, kurios pagerino bendrąjį išgyvenamumą III fazės klinikiniuose tyrimuose. Visi šie duomenys pateikiami kartu su tęstine androgeno trūkumo terapija. Metodai:
● androgenininės prostatos vėžio stimuliacijos slopinimas (abirateronas, enzalutamidas);
● imunoterapija (sipuleucelis-T);
● kaulams pritaikytas radiofarmacinis radis-223;
● chemoterapija (docetakselis, kabazitakselis);
● senesni endokrininio slopinimo metodai. Jiems priskiriami pirmosios kartos
antiandrogenas, etrogenas ir progesteronas, nutraukiant antiandrogenų skyrimą, taikant gydymą tik gliukokortikoidais, skiriant ketakonazolą. Šie gydymo metodai tam tikromis situacijomis gali būti naudingi pavieniams pacientams, tačiau jie nebuvo tinkamai įvertinti atsitiktinių imčių tyrimuose. Bendras atsako dažnis, paprastai vertintas PSA serumo pokyčiais, svyruoja nuo 20 iki 60 proc., o atsakymai paprastai būna gana trumpi.
Androgenininės prostatos vėžio stimuliacijos slopinimas
Androgenų vaidmens suvokimas skatinant prostatos vėžio augimą paskatino sukurti abirateroną ir enzalutamidą.
Abirateronas blokuoja androgenų sintezę, negrįžtamai slopindamas CYP17 geno produktus. Tačiau 17-alfa-hidroksilazės slopinimas taip pat mažina kortizolio sekreciją ir lemia adrenokortikotropinio hormono didėjimą.
Dėl šios priežasties padidėja antinksčių mineralokortikoidų gamyba, o tai skatina vystytis hipertenziją ir hipokalemiją. Mineralokortikoidų pertekliaus poveikis gali būti kontroliuojamas skiriant prednizaloną. Todėl arbiteronas visada derinamas su prednizalonu.
Enzalutamidas veikia įvairiuose androgenų receptorių signalizavimo keliuose, blokuoja androgeno ir androgeno receptoriaus prisijungimą, signalų perdavimą į ląstelės branduolį ir androgeno receptoriaus siejimąsi su DNR. Skirtingai nuo abiraterono, gydymas steroidais nereikalingas.
Abu šie preparatai III fazės klinikiniuose tyrimuose labai pagerino bendrąjį pacientų, anksčiau gydytų chemoterapija, išgyvenamumą ir tų, kurie anksčiau nebuvo gydyti. Abu preparatai nebuvo tiesiogiai lyginti, todėl vaistų pasirinkimas yra pagrįstas galimais nepageidaujamais reiškiniais.
Abiraterono negalima skirti pacientams, kuriems diagnozuotas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Enzalutamidas yra susijęs su padidėjusia neurotoksiškumo rizika ir sąveika su kai kuriais antikoaguliantais. Ligai progresuojant, kai skiriamas antrosios kartos androgenas, vieno vaisto keitimas kitu turi ribotą klinikinę reikšmę.
Autogeninė ląstelių imunoterapija ir jos efektyvumas
Pirmoji patvirtinta vakcina prostatos vėžiui gydyti yra sipuleucelis T. Tai yra dendritinių ląstelių vakcina, pagaminta iš periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių. 2010 metais atliktame tyrime IMPACT įrodyta, kad autologinių ląstelių imunoterapijos preparatas (sipuleucelis T) pagerino pacientų bendrąjį išgyvenamumą.
Bendrasis pacientų išgyvenamumo vidurkis buvo 25,8 mėnesio sipuleucelio T grupėje ir 21,7 mėnesio kontrolinėje grupėje (santykinė mirties rizika sipuleucelio T grupėje 0,78, 95 proc. PI 0,61 iki 0,98, p=0,03)).
Kitame tyrime nustatyta, kad sipuleucelis T 33 proc. sumažina mirties riziką ir vidutiniškai 4,3 mėnesio prailgina MKAPV sergančių pacientų išgyvenamumą, palyginti su tais, kurie buvo gydomi placebu. Nors sipuleucelis T prailgino bendrąjį išgyvenamumą, tačiau laikas iki ligos progresavimo ir PSA koncentracija kraujo serume reikšmingai nesikeitė. Taigi įvertinti gydymo efektyvumą konkrečiam pacientui gali būti sunku arba neįmanoma.
Nėra duomenų apie sipuleucelio T veiksmingumą vyrams, kurių vienintelis ligos požymis yra padidėjęs PSA, ar pacientams, sergantiems simptomine metastazine liga.
Gydymas yra draudžiamas pacientams, kurie vartoja steroidinius ar narkotinius analgetikus dėl onkologinio skausmo. Atsargiai skiriamas pacientams, kuriems diagnozuotos viceralinės metastazės.
Apibendrinant galima teigti, kad jo vartojimas yra skirtas pacientams, sergantiems lėtai progresuojančia liga, kai santykinai greitas atsakas į gydymą nėra būtinas.
Radis-223
Radis, kaupdamasis kauliniame audinyje, skleidžia alfa daleles, kurios skyla trumpesniu atstumu ir skleidžia didesnės energijos spinduliuotę nei beta spinduliai. Taip sumažinamas toksiškumas kaulų čiulpams ir kitiems organams. III fazės tyrimuose gydymas radžiu-223 buvo gerai toleruojamas.
Bendrasis išgyvenamumas ir laikas iki pirmųjų simptomų, susijusių su kaulinėmis metastazėmis, prailgėjo. Dėl jo veikimo mechanizmo šis gydymo metodas yra tinkamas tik pacientams, kurie turi simptomines kaulines metastazes, tačiau nėra nustatyta visceralinių metastazių.
Chemoterapija
Taksanai yra vieninteliai citotoksiniai chemoterapiniai vaistai, kurie, klinikinių tyrimų duomenimis, reikšmingai prailgino bendrąjį išgyvenamumą vyrams, sergantiems MKAPV. Šis gydymo metodas parenkamas pacientams, kuriems liga progresuoja sparčiai ir greitai vystosi ligos simptomai, todėl mažiau toksiškas požiūris į gydymą nėra tinkama alternatyva.
Docetakselis yra pirmojo pasirinkimo vaistas pradedant gydymą chemoterapija. Ligai progresuojant, kabazitakselis yra tolesnio gydymo alternatyva, kuri statiškai patikimai prailgina išgyvenamumą.
Cabazitakselis yra sintetinis taksano darinys, sukurtas pacientams, kuriems liga progresavo po gydymo docetakseliu. Tyrime FIRSTANA, kuriame kabazitakselis buvo lyginamas su docetakseliu pirmosios eilės chemoterapiniam gydymui, bendrasis išgyvenamumas kabazitakselio grupėje nebuvo mažesnis, tačiau nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip periferinė neuropatija ir edema, alopecija ir nagų pakitimai buvo retesni.
Mitoksantronas buvo pirmasis chemoterapinis preparatas, naudotas MKAPV, tačiau tyrimuose buvo stebimas gyvenimo kokybės, bet ne trukmės pagerėjimas. Šiuo metu, jei ir naudojimas, tai tik tiems pacientams, kurie yra geros funkcinės būklės, tačiau liga progresavo gydant taksanais arba dėl gretutinių ligų nėra tinkami gydyti taksanais.
Išvados
Sisteminis MKAPV gydymas turėtų nuosekliai apimti visus būdus, kurie padėtų pagerinti bendrąjį išgyvenamumą. Konkretaus gydymo parinkimas turėtų būti pagrįstas pacientų būkle, ligos išplitimu, progresavimo greičiu, simptomų pasireiškimu, gretutinėmis ligomis, nepageidaujamais gydymo reiškiniais ir gydymo efektyvumu.
Pažengęs prostatos vėžys yra sparčiai progresuojanti ir fatalinius padarinius sukelianti liga. Nauji preparatai leidžia statistiškai patikimai prailginti pacientų išgyvenamumą. Deja, vis dar nėra aiški gydymo deriniu nauda ar naujausių preparatų skyrimo seka.
Nors būtini didelės apimties tyrimai, tačiau iki šiol nėra paskelbti tokių tyrimų terminai, kuriuose būtų nagrinėjama pacientų, sergančių pažengusiu prostatos vėžiu, gydymo deriniu nauda. Prostatos vėžio klinikiniuose tyrimuose nustatyta nemažai potencialių genetinių pažeidimų, todėl tik laiko klausimas, kada bus atrasti efektyvūs preparatai, veikiantys šiuos pažeidimus.
Dr. Jolita Asadauskienė
Nacionalinis vėžio institutas
Literatūra:
1. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med 2018; 378:1408.
2. Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2018; 378:2465.
3. Virgo KS, Basch E, Loblaw DA, et al. Second-Line Hormonal Therapy for Men With Chemotherapy-Naïve, Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion. J Clin Oncol 2017; :JCO2017728030.
4. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995.
5. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2012;2015(65):87-108.
6. Bouchelouche K, Turkbey B, Choyke PL. PSMA PET and radionuclide therapy in prostate cancer. Semin Nucl Med 2016;46: 522-35.
7. Tannock, I.F., de Wit, R., Berry, W.R., Horti, J., Pluzanska, A., Chi, K.N. et al. (2004) Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:1502.
8. Jacques Irani b, Juan Morote c, Jack A. Schalken d, Francesco Montorsi e, Piotr L. Chlosta f. Testosterone Measurement in Patients with Prostate Cancer Claude C. Schulman. Axel Heid enreich (2010).
9. Kirby M, Hirst C and Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract. 2011; 65(11):1180-1192.
10. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:411-22.
11. Goldstein, N.S. Immunophenotypic characterization of 225 prostate adenocarcinomas with intermediate or high Gleason scores. Am. J. Clin. Pathol. 2002, 117, 471–477.
12. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
13. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-48.
14. Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324:787-90.
15. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97.
16. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369:213-23.
17. Oudard S, Fizazi K, Sengeløv L, et al. Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomized phase III trial — FIRSTANA. J Clin Oncol 2017;35:3189-97.
18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Clinical outcomes from androgen signaling-directed therapy after treatment with
abiraterone acetate and prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: post hoc analysis of COU-AA-302. Eur Urol 2017;72:10-3.
19. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol 2013;24:1802-7.
20. Schrader AJ, Boegemann M, Ohlmann CH, et al. Enzalutamide in castrationresistant prostate cancer patients progressing after docetaxel and abiraterone. Eur Urol 2014;65:30-6.
21. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Subsequent chemotherapy and treatment patterns after abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: post hoc analysis of COU-AA-302. Eur Urol 2017;71:656-64.
22. Attard G, Borre M, Gurney H, et al. A phase IV, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of continued enzalutamide (ENZA) post prostatespecific antigen (PSA) progression in men with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2017;35:Suppl:5004. Abstract
