Šiuo metu Tarptautinės Diabeto federacijos (IDF) rekomenduojama nesant specifiniųkontraindikacijų, nutukusiems 2 tipo CD sergantiesiems pacientams, kuriems glikemija nesikoreguoja dieta ir padidintu fiziniuaktyvumu,gydymąpradėtimetforminu.
Pastaruoju laiku atsirado naujų duomenų apie metformino skyrimo naudą bei medikamento saugumą, gydant ir gestacinį diabetą.
Cukrinis diabetas – viena dažniausiai diagnozuojamų lėtinių ligų. Visame pasaulyje cukriniu diabetu serga 246 milijonai žmonių. Liga lemia daugelio organų veiklos sutrikimą, blogina gyvenimo kokybę, invalidizuoja ir didina mirštamumą. Nustatyta, kad CD 2,2 karto didina bendrą mirštamumą, 3,3 karto – mirštamumą nuo kardiovaskulinių ligų, 4,2 karto nuo išeminės širdies ligos. Pastaruoju metu jau kalbama apie CD epidemiją. Metformino farmakokinetika, veikimo mechanizmas, skyrimo indikacijos ir kontraindikacijos Metformino poveikis esant gretutinėms būklėms Kai kurių klinikinių tyrimų atliktų su metforminu apžvalga Metformino saugumas ir nauda gestacinio diabeto metu Išvados
Pagrindinis gydytojo uždavinys, gydant CD – gera glikemijos kontrolė. Tyrimais įrodyta, kad gerai kontroliuojant glikemijos lygį, ženkliai sumažėja komplikacijų dažnis ir pacientų mirštamumas. Pagal 2006 m. priimtą Amerikos diabeto asociacijos ir Europos diabeto tyrimų asociacijos hiperglikemijos gydymo, sergant 2 tipo CD, sutarimą, reikia siekti, kad kiekvieno paciento
glikuoto hemoglobino (HbA1c ) rodiklis būtų kuo artimesnis 6 proc., be sunkių hipoglikemijų. Tarptautinė Europos Sąjungos Diabeto federacija rekomenduoja palaikyti HbA1c mažesnį nei 6,5 proc. Pradedant ar keičiant gydymą, vaistų klasė ar vaistas pasirenkamas pagal pradinius glikemijos rodiklius. Be to, atsižvelgiama į kiekvieno paciento poreikius, įvertinama ilgalaikė sumažėjusio HbA1c nauda, gydymo saugumas, galimi nepageidaujami reiškiniai, gydymo toleravimas, gydymo režimo patogumas pacientui, gydymo kaina bei kitos vaisto savybės.
Diagnozavus 2 tipo cukrinį diabetą (CD), gydymą reikia pradėti nuo gyvensenos keitimo. Deja, daugeliui 2 tipo CD sergančių pacientų gyvensenos keitimas nepadeda pasiekti ir palaikyti geros glikemijos kontrolės.
Rezistencija insulinui yra vienas pagrindinių patofiziologinių CD išsivystymo mechanizmų, su kuriuo taip pat siejama padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligų atsiradimo rizika. Todėl insulino rezistencijos korekcija yra pagrindinis tiek diabeto prevencijos, tiek ir jo gydymo tikslas.
Metforminas priklauso vienai iš insulino rezistencijai gydyti naudojamų vaistų klasei. Kaip minėta, IDF rekomenduoja nesant specifinių kontraindikacijų, nutukusiems 2 tipo CD sergantiesiems pacientams, kuriems glikemija nesikoreguoja dieta ir padidintu fiziniu aktyvumu, gydymą pradėti metforminu. Apžvelkime, kas žinoma sena ir kas įrodyta nauja apie metforminą.
Beveik visose šalyse metforminas – vienintelis biguanidų klasės vaistas, patvirtintas 2 tipo CD gydyti. Jis mažina gliukozės gamybą kepenyse ir glikemiją nevalgius. Žinoma, kad gydant vienu metforminu, HbA1c sumažėja apie 1,5 proc. Metformino monoterapijos efektyvumas įrodytas nepriklausomai nuo amžiaus, svorio, etninės grupės, CD trukmės, insulino ar C-peptido dydžio.
Metforminas veikia slopindamas gliukozės išskyrimą iš kepenų, skatina jos panaudojimą periferiniuose audiniuose, ypatingai po valgio. Pasižymi antilipoziniu veikimu, dėl kurio gal būt mažėja laisvųjų riebiųjų rūgščių plazmoje ir susidaro mažiau substrato gliukoneogenezei. Jis sustiprina insulino veikimą, mažina jo koncentraciją, yra duomenų, kad metforminas teigiamai veikia endotelio funkciją, jis mažina kūno masę, pasižymi neženkliu poveikiu į trigliceridus ir didelio tankio lipoproteinų cholesterolį (DTL-Ch).
Pradinė dozė po 500 mg, geriama vakare. Jei ji gerai toleruojama, pridedama rytinė dozė. Dozė didinama pamažu, po vieną tabletę per savaitę, iki maksimalios 2000-2500 mg. Optimali metformino dozė yra 2000 mg per parą, o maksimali Lietuvoje rekomenduojama metformino dozė yra 2550 mg (t.y. 850 mg – 3 kartus per dieną). Medikamentas vartojamas prieš pusryčius ir pietus. Veiksminga dozė dažniausiai yra 850 mg du kartus per dieną, padidinus dozę iki 3 g per dieną, veiksmingumas padidėja menkai. Pasireiškus virškinimo sutrikimo simptomams, vartojama dozė gali būti mažinama.
Atsižvelgiant į kainą, generinis metforminas yra pirmaeilis vaistas. Kai kuriose šalyse registruotas ilgiau veikiantis preparatas, vartojamas kartą per dieną.
Medikamentas nesiriša su baltymais, todėl gerai pasiskirsto organizme, labiausiai besikaupdamas plonojo žarnyno sienelėje. Išskiriamas nepakitęs per inkstus. Todėl, esant sutrikusiai inkstų funkcijai, gali kauptis organizme. Metforminas kontraindikuotinas esant kepenų pažeidimui, alkoholizmui ir aktyviai infekcijai. Radiokontrastinių medžiagų skyrimas, pablogindamas inkstų funkciją gali sukelti metformino kaupimąsi ir pasireikšti toksiniu vaisto poveikiu. Negalint išvengti radiokontrastinių medžiagų naudojimo, reikėtų neskirti metformino, užtikrinti hidraciją. Metformino skyrimą galima atnaujinti po 24–48 val., patvirtinus gerą inkstų funkciją. Atsargiai naudoti medikamentą vyresniems pacientams.
Metforminas greitai pasisavinamas plonose žarnose ir gerai toleruojamas. Dažniau pasitaikantys šalutiniai metformino poveikiai susiję su virškinimo traktu: metalo skonis burnoje, apetito stoka, pykinimas, diskomfortas pilve, viduriavimas. Šie simptomai išnyksta sumažinus vaisto dozę ar nutraukus vaisto vartojimą. Vartojant metformino gali sumažėti vitamino B12 koncentracija kraujyje. Retas šalutinis poveikis – laktatinė acidozė (pasitaiko mažiau nei vienam iš 100 tūkst. metforminu gydomų pacientų). Ši komplikacija yra sunkiausia, todėl reikėtų sekti serumo laktatų koncentraciją skiriant didesnes metformino dozes. Laktatinės acidozės pavojus padidėja tais atvejais, kai yra inkstų nepakankamumas, kepenų liga ar alkoholizmas (metforminas su alkoholiu nedera), sunkus širdies nepakankamumas, buvusi laktatinė acidozė, hipoksinės būklės, vyresnis amžius. Gydant vienu metforminu hipoglikemijos paprastai nebūna, taigi juo saugu mažinti hiperglikemiją ikidiabetinių būklių atvejais.
Metformino deriniai su kitais glikemiją mažinančiais medikamentais
2 tipo CD yra progresuojanti liga, kuriai būdinga vis blogėjanti glikemijos kontrolė. Todėl ilgainiui gerai glikemiją kontroliuoti galima tik papildžius taikomą gydymą kitais vaistais, tuomet metforminas gali būti derinamas su sulfonilkarbamidu ir/ar insulinu. Itin veiksmingai glikemiją mažina insulino ir metformino bei insulino ir TZD deriniai (Europos Sąjungoje insulino ir TZD derinys nėra patvirtintas). Nors tiek metforminas, tiek TZD didina jautrumą insulinui, jų organai taikiniai skiriasi,
o TZD, vartojant kartu su metforminu, HbA1c koncentracija sumažėja 0,3–0,8 proc. daugiau. Skiriant metformino papildomai kartu su insulinu, insulino dozės koreguoti nereikia.
Metabolinis sindromas dažnas CD palydovas, be to, svorio augimas yra bendras gydymo insulino preparatais šalutinis poveikis. Kitaip nei gydant kitais glikemiją mažinančiais vaistais, vartojant metforminą svoris nekinta arba šiek tiek sumažėja.
Tai pagrindinė nuo glikemijos reguliavimo nepriklausoma metformino savybė. UKPDS (angl. United Kingdom Prospective Diabetes Study) tyrimo duomenimis, vidutiniškai, intensyviai insulinu gydyti pacientai, per 10 metų priaugo 5 kg, arba 4 kg daugiau negu tie, kurie buvo dešimt metų gydyti dieta. Svorio prieaugis buvo stebimas gydant visais vaistais nuo diabeto, išskyrus metforminą.
Manoma, kad metformino svorį mažinantis mechanizmas yra susijęs su apetito slopinimu ir suvartojamų kalorijų sumažinimu. Yra duomenų, kad metformino poveikis gali būti susijęs su apetitą slopinančio į gliukagoną panašaus peptido gamybos
skatinimu.
Pastebėta, kad metforminas teigiamai veikia širdies ir kraujagyslių ligų eigą ir baigtį, ypatingai mažėja miokardo infarktų, o taip pat didina organizmo jautrumą insulinui ir mažina insulino kiekį pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu. Metformino skyrimas joms sumažina hirsutizmo pasireiškimą, normalizuoja menstruacinį ciklą, skatina ovuliaciją.
Diabeto prevencijos programos dvigubai aklo klinikinio tyrimo metu metforminas neleido išsivystyti 2 tipo CD. 31 proc. klinikinio tyrimo pacientų, kuriems buvo gliukozės tolerancijos sutrikimų, palyginti su placebo. Didžiausią poveikį vaistai turėjo
jauniems ir antsvorio turintiems žmonėms.
Australijoje atlikto tyrimo duomenimis metforminas vienodai efektyvus tiek nutukusiems, tiek normalaus svorio CD sergantiems pacientams.
UKPDS klinikinio tyrimo metu buvo įrodyta, kad metforminas, kurio vidutinė paros dozė 2550 mg, kur kas geriau koregavo glikemiją nei gyvenimo būdo korekcija, be to, neleido augti svoriui ir nesukėlė hipoglikemijų. UKPDS duomenimis, statistiškai ir kliniškai sumažėjo mirties rizika dėl bet kokių priežasčių (palyginti su gyvenimo būdo korekcija – 36 proc., p=0,011), mirštamumas nuo diabeto (- 42 proc., p=0,017), miokardo infarkto (- 39 proc., p=0,01). Šių rizikos veiksnių sumažėjimas
buvo susijęs ne tik su geresne glikemijos kontrole, bet ir teigiamu poveikiu širdies ir kraujagyslių rizikai.
Atliktame randomizuotame, dvigubai aklame 4 metus trukusiame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 4360 pacientų, nustatyta, kad metforminas ir edemas sukelia mažesnį svorio augimą, negu rosiglitazonas ir gliburidas, tačiau virškinamojo
trakto negalavimai jam pasitaikė dažniau.
Randomizuotame, placebo kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime, kuriame buvo tirti pacientai su blogai kontroliuojamu CD, insulino/metformino grupėje stebėta ženklesnis HbA1c sumažėjimas, lyginant su placebo grupe (2,5 proc. ir 1,6 proc. atitinkamai, p=0,04). Galutinis HbA1c insulino/metformino grupėje – 6,5 proc., tuo tarpu placebo grupėje – 7,6 proc. Placebo grupėje tyrimo eigoje insulino dozė padidėjo 29 proc. daugiau, negu insulino/metformino grupėje (p = 0.002). Tyrimo metu placebo grupėje pacientų svoris padidėjo vidutiniškai 3,2 kg, tuo tarpu insulino/metformino grupėje – 0,5 kg (p = 0,07).
Atlikus randomizuotų kontroliuojamų, mažiausiai 8 sav. trukmės, 31 tyrimo, kuriuose buvo lyginamas metformino poveikis su placebo, meta-analizę, nustatyta, kad metforminas sumažino KMI vidutiniškai 5,3 proc., glikemiją po valgio – 4,5 proc., insulino kiekį po valgio – 14,4 proc., rezistentiškumą insulinui 22,6 proc., trigliceridus 5,3 proc., mažo tankio lipoproteinų cholesterolį 5,6 proc., padidino DTL-Ch 5,0 proc. Naujų CD atvejų sumažėjo 40 proc.
Multicentriniame, dvigubai aklame, placebo kontroliuojamame tyrime, atliktame JAV, kuriame buvo tirti nutukę, sergantys 2 tipo CD pacientai, kuriems nepasiekta normoglikemija dieta, gydant metforminu pasiektas ženklus glikemijos nevalgius ir po valgio, bei HbA1c sumažėjimas (59 mg/dl, 83 mg/dl ir 1,8 % atitinkamai), lyginant su placebo grupe.
Gestacinis diabetas sudaro 5 proc. visų komplikacijų nėštumo metu ir susijęs su nėštumo rizika bei CD atsiradimo rizika tiek motinai, tiek vaisiui. Paprastai, moterims, kurioms nėštumo metu nustatoma padidėjusi glikemija, be dietos, yra skiriamas
insulinas. Tačiau, tokiu atveju reikia apmokyti leistis insuliną ir sekti glikemiją. Be to, pastebėta, kad insulino vartojimas susijęs su hipoglikemijos ir svorio padidėjimo rizika.
Geriamojo metformino vartojimas didina jautrumą insulinui, galimai aktyvuojant AMP kinazę, nesusijęs su svorio augimu bei hipoglikemijos rizika.
Tyrimuose nustatytos geros išeitys naudojančioms metforminą moterims nėštumo metu. Tik viena iš daugelio studijų parodė didesnę persileidimo ir preeklampsijos riziką vartojančioms metforminą, lyginant su insulinu. Metforminas pereina per placentos barjerą ir gali tiesiogiai veikti vaisiaus fiziologinius procesus. Šiuo metu, esant nepakankamai tyrimų, jo naudojimas nėštumo metu išlieka abejotinas.
2008 metų gegužę the New England Journal of Medicine paskelbti naujausio randomizuoto tyrimo rezultatai, kuriame buvo tirtos 751 nėščiosios, sergančios gestaciniu diabetu, bei palygintas gydymas metforminu ir insulinu. Metforminas buvo skiriamas po 500 mg 1-2 x d, ir kas 1-2 sav. dozė buvo didinama iki maksimalios paros dozės – 2500 mg. Jei nebuvo pasiekti tikslai tik su metforminu, papildomai buvo skiriamas insulinas. Metforminas buvo nebenaudojamas esant kontraindikacijoms jo naudojimui motinai (tokiom, kaip kepenų ar inkstų pažeidimas ar sepsis), arba nustačius vaisiaus augimo atsilikimą. Nagrinėtos pirminės išeitys, susijusios su motinos hiperglikemija nėštumo metu, kurios gali būti įtakojamos gydymo ir tiesiogiai metformino transplacentinio poveikio. Buvo vertinama naujagimio hipoglikemija, kvėpavimo distresas, fototerapijos panaudojimo būtinybė, gimdymo trauma, naujagimio būklė pagal Apgar 5 min. bėgyje mažiau 7, ar ankstyva naujagimio mirtis. Taip pat nagrinėtos antrinės išeitys – naujagimio antropometriniai matavimai, motinos glikemijos kontrolė, motinos hipertenzinės komplikacijos, gliukozės toleravimas po gimdymo ir gydymo priimtinumas. Tirta 363 moteris metformino
grupėje ir 370 – insulino grupėje. Bendrai pirminės išeitys – naujagimio komplikacijos – tarp abiejų grupių ženkliai nesiskyrė ir sudarė 32 proc. metformino grupėje bei 32,2 proc. insulino grupėje (p=0,95). Tačiau ženkli hipoglikemija (<1,6 mmol/l) rečiau pasitaikė metformino grupėje (p= 0,008), bet priešlaikinis gimdymas (iki 37 sav.) šioje grupėje buvo dažnesnis (p=0,04). Abiejose grupėse buvo po vieną gimdymą iki 32 sav. Metformino grupėje kiek dažniau pasitaikė spontaninės priešlaikinės
vaisiaus mirtys. Nustatyta vidutinė nėštumo trukmė skirėsi statistiškai reikšmingai, tačiau kliniškai skirėsi neženkliai – metformino grupėje 38,3 sav. ir insulino grupėje 38,5 sav. (p= 0,02). Nagrinėjant antrines išeitis – naujagimio antropologiniai
duomenys ženkliai nesiskyrė abiejose grupėse. Nors motinų 2 val. po valgio glikemija buvo kiek žemesnė metformino grupėje, tačiau 2 sav. po gimdymo šis dydis abiejose grupėse skyrėsi neženkliai. Motinos hipertenzinių komplikacijų dažnis abiejose grupėse buvo panašus – metformino grupėje nėštumo hipertenzija stebėta 3,9 proc., insulino grupėje – 6,2 proc. (p= 0,14), preeklampsijos dažnis metformino grupėje sudarė 5,5 proc, insulino grupėje – 7,0 proc. (p=0,40). Po 6 –8 sav. po gimdymo atlikus gliukozės tolerancijos mėginį 23 proc. metformino grupėje ir 20,6 proc. insulino grupėje rasta sutrikusi gliukozės tolerancija arba CD. Pastebėta, kad metformino grupėje moterims mažiau augo svoris iki 36 nėštumo sav. ir labiau krito svoris po gimdymo.Vertinant gydymo priimtinumą, 76,6 proc. moterų, gydytų metforminu pasirinktų metforminą sekančio nėštumo metu, ir 27,2 proc. moterų gydytų insulinu pasirinktų insuliną (p<0,001). Pašalinių reiškinių pasireiškimo dažnis nesiskyrė abiejose grupėse.
Metforminas – saugus ir efektyvus medikamentas 2 tipo nutukusių pacientų su gera inkstų funkcija CD gydymui. Jo panaudojimas CD sergantiesiems sumažina ir širdies ir kraujagyslių ligų dažnį bei naudingas policistinių kiaušidžių sindromu sergančioms moterims. Vienas ar kartu su insulinu metforminas efektyvus, saugus ir labiau priimtinas gydymas moterims sergančioms gestaciniu diabetu negu vien insulinoterapija.
Dar reikalingi papildomi tyrimai ilgalaikiam jo saugumui nustatyti, naudojant gestacinio diabeto metu.
Parengė dr. Dovilė Karčiauskaitė