Metforminas: kiti poveikiai ir galimos skyrimo indikacijos

Metforminas – biguanidu grupei priklausantis vaistas, iprastai skiriamas 2 tipo cukriniu diabetu (CD) sergantiems pacientams gydyti. Pagal šiuo metu Lietuvoje ir išsivysciusiose pasaulio šalyse patvirtintas 2 tipo CD gydymo schemas, metforminas (jei toleruojamas) yra pirmo pasirinkimo vaistas pradedant medikamentini CD gydyma. Nepavykus pasiekti glikemijos kontroles vieno vaisto monoterapija, rekomenduojama skirti metformino derini su kitais geriamaisiais glikemija mažinanciais vaistais, injekuojamaisiais neinsulininiais preparatais, insulinu. Kiekvienas gydytojas visuomet nori geriausio rezultato savo pacientui. Žinoma, gydant CD, pirmiausia siekiama efektyvios ir saugios glikemijos kontroles. Tiesa, reiketu pagalvoti ir apie kitas vaisto savybes, kurios galetu buti naudingos diabetikams, neretai turintiems ir kitu sveikatos problemu ar sergantiems letinemisligomis. Straipsnyje trumpai pristatomi kiti metformino poveikiai ir galimos skyrimo indikacijos.

Metforminas ir kardiovaskulinė liga

Per pastaruosius 10 metų lyderiaujančios diabeto gydymo asociacijos (Amerikos diabeto asociacija, Europos diabeto studijų asociacija, Amerikos klinikinių endokrinologų asociacija) iškėlė metforminą į pirmą vietą pradedant medikamentinį 2 tipo CD gydymą (1, 2). Pagrindinė priežastis, dėl ko rekomenduojama pirmiausia skirti būtent šį vaistą, yra tai, kad, be efektyvios glikemijos kontrolės, metforminas pasižymi ir kardiovaskulinę riziką bei rezistenciją insulinui mažinančiupoveikiu. Tai įrodyta didelės apimties tyrime – Jungtinės Karalystės prospektyvinėje diabeto studijoje (angl. United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS) (3–5). Stebėjimų duomenimis, dauguma sergančiųjų 2 tipo CD patiria kardiovaskulinį įvykį ar net miršta nuo jo (6). UKPDS duomenimis, metforminas pasižymi stipriu kardiovaskulinę riziką mažinančiu poveikiu (4, 5), o, skiriant gydymą insulinu arba sulfanilo šlapalo preparatais, miokardo infarkto išsivystymo rizika mažėja kur kas silpniau (7), tačiau taip pat reikšmingai (5). Viename prospektyviniame stebimajame tyrime, kuriame dalyvavo apie 20 tūkst. pacientų, sergančių 2 tipo CD ir ateroskleroze, nustatyta, kad metforminą vartojančių asmenų grupėje mirštamumas buvo 24 proc. mažesnis, palyginti su metformino nevartojančių asmenų grupe (8). Retrospektyvinėje kohortinėje studijoje, į kurią įtraukta daugiau nei 250 tūkst. 2 tipo CD sergančių asmenų, nustatytas 40 proc. mažesnis mirties ir hospitalizacijos dėl miokardo infarkto ar insulto dažnis metforminą vartojančių asmenų grupėje, palyginti su sulfanilo šlapalo darinius vartojančių pacientų grupe (9). Neseniai atliktame tyrime, kuriame dalyvavo apie 15 tūkst. CD sergančių taivaniečių, mokslininkai nustatė, kad per 4 metus insulto išsivystymo rizika buvo 60 proc. mažesnė metforminą vartojusių asmenų grupėje, palyginti su jo nevartojusių asmenų grupe (10). Kitoje taip pat Taivane atliktoje studijoje nustatyta, kad prieširdžių virpėjimo rizika buvo 20 proc. mažesnė metforminą vartojusių tiriamųjų grupėje (11). Dar viename tyrime mokslininkai nustatė, kad kardiovaskulinė rizika ir mirtingumas nuo bet kokios priežasties iš karto padidėja tuomet, kai metforminu gydytiems pacientams papildomai paskiriamas insulinas (12).

Svarbu paminėti, kad visi UKPDS tyrime nustatyti metformino poveikiai kardiovaskulinei rizikai greičiausiai yra nesusiję su glikemijos kontrole, nes, panašiai koregavus glikemiją kitais geriamaisiais vaistais ar insulinu, reikšmingo teigiamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai nestebėta (5, 13). Eksperimentiniuose tyrimuose su CD nesergančiomis laboratorinėmis pelėmis nustatyta, kad trumpas metformino kursas prieš reperfuzijos procedūrą ir jos metu padeda sumažinti infarkto pažeistos miokardo zonos dydį (14, 15). Manoma, kad šis metformino poveikis atsiranda dėl gebėjimo aktyvinti adenozino monofosfato (AMP) kinazės ir nuo reperfuzijos sukelto audinių pažeidimo saugojančios kinazės kelią (16).

Deja, tyrimais pagrįstų duomenų apie panašų trumpalaikio metformino vartojimo poveikį žmogui kol kasnėra. Ilgalaikis metformino vartojimas turi teigiamą poveikį lipidų apykaitai. Kelių studijų duomenimis, vartojant metforminą, sumažėja bendrojo cholesterolio ir trigliceridų kiekis kraujyje (17–20), o kai kuriais atvejais stebimas ir didelio tankio cholesterolio koncentracijos padidėjimas (21–23). Įdomu tai, kad teigiamas poveikis lipidų apykaitai stebimas ir tais atvejais, kai metforminas skiriamas CD nesergantiems asmenims (24).

Viename didelės apimties tyrime, kuriame dalyvavo apie 18 tūkst. CD sergančių veteranų, nustatyta, kad metforminą vartojusių asmenų grupėje reikšmingai labiau sumažėjo trigliceridų ir padidėjo didelio tankio cholesterolio koncentracija kraujyje, palyginti su sulfanilkarbamido dariniais gydytų pacientų grupe (25). Tyrimų duomenimis, metformino vartojimas pagerina endotelio funkciją (šis poveikis greičiausiai pasireiškia dėl AMP kinazės aktyvinimo ir pagerėjusio insulino veikimo) (27). Taip pat pastebėta, kad, vartojant metforminą, sumažėja trombozių rizika, kas dažnai nustatoma sergantiesiems CD. Manoma, kad metforminas sumažina fibrinogeno koncentraciją kraujyje, aktyvina plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių 1 ir slopina uždegimą (28).

Poveikis energijos apykaitai

Reikia paminėti, kad pirmaisiais metformino vartojimo mėnesiais gali būti stebimas nedidelis svorio mažėjimas (4). Ilgą laiką vartojant šį vaistą, gali būti apsaugoma nuo svorio didėjimo, kas dažnai būdinga sergantiesiems CD (5). Metformino poveikį svoriui galima būtų paaiškinti keliais mechanizmais: dėl vaisto vartojimo išsivystančia maisto (angliavandenių) malabsorbcija ir / ar padidėjusiu energijos sueikvojimu (29, 30). Detalesni tyrimai su žmonėmis atskleidė, kad, vartojant metforminą, angliavandeniai absorbuojami, tačiau gerokai lėčiau nei įprastai (31). Svoris gali kristi ir dėl greitesnio sotumo jausmo. Metus trukusiame tyrime nustatyta, kad, vartojant metforminą, per parą suvartojama 250–300 kcal mažiau (32).

Vertinant absoliučiais skaičiais, su metformino vartojimu susijęs svorio sumažėjimas nėra labai didelis, nes, pagerėjus glikemijos kontrolei, sumažėja energijos sunaudojimas. Tai pat geresnė glikemijos kontrolė susijusi su sumažėjusia gliukozurija, taigi mažesnis energijos kiekis yra išskiriamas iš organizmo. Dėl šių dviejų poveikių, ilgą laiką vartojant metforminą, svoris nebemažėja, gali stabilizuotis ar net padidėti (32). Viename prospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo apie 5 tūkst. asmenų, sergančių CD, nustatyta,kad metformino vartojimo pradžioje stebėtas svorio sumažėjimas iki 28 proc. sumažino kardiovaskulinį mirštamumą (33). Šiuo metu nėra tiksliai žinoma, ar pagerėjusios kardiovaskulinės išeitys metforminą vartojusių asmenų grupėse yra dėl metformino nulemto svorio mažėjimo ar dėl tiesioginio jo poveikio. Kaip žinoma, insulino terapija yra susijusi su svorio didėjimu (32).

Metformino skyrimas diabetikams, sergantiems inkstų ligomis

Beveik 100 proc. metformino, absorbuoto virškinimo trakte, iš organizmo išsiskiria nepakitęs su šlapimu (49). Dėl šios priežasties metformino koncentracija kraujyje labai priklauso nuo inkstų funkcijos. Lėtinė inkstų liga (LIL) yra labai dažnai nustatoma 2 tipo CD sergantiems pacientams. Ji yra susijusi su didesne kardiovaskuline rizika (50). Dėl to gali tekti koreguoti metformino dozę arba iš viso neskirti šio vaisto. ≥132 mmol/l serumo kreatininas vyrams ir ≥124 mmol/l moterims yra absoliuti kontraindikacija vartoti metforminą. Remiantis naujausiomis Amerikos klinikinių endokrinologų asociacijos ir Amerikos endokrinologų kolegijos gairėmis, metforminas neturėtų būti skiriamas tuomet, kai glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra <45 ml/min./1,73 m2 (2). Tuo tarpu Britų nacionalinė farmakopėja ir Japonijos nefrologų asociacija rekomenduoja metformino nebeskirti tuomet,kai GFG yra <30 ml/min./1,73 m2 (51).

Mokslininkų teigimu, vertinant tik serumo kreatinino koncentraciją, vien Jungtinėse Amerikos Valstijose apie 1 mln. sergančiųjų 2 tipo CD metformino skirti nebūtų galima (52). Šiuo metu dar daugelyje šalių yragajus požiūris, kad metforminą saugu skirti tik esant normaliai inkstų funkcijai. Šį požiūrį nulėmė tai, kad anksčiau rinkoje buvęs preparatas fenforminas, esant inkstų funkcijos sutrikimams, iš tiesų sukeldavo laktatinę acidozę (52– 55). Kai kuriais atvejais metforminą vartojantiems asmenims išsivysto vadinamoji su metforminu susijusi laktatinė acidozė, kurią lydi hipoksija (A tipo laktatinė acidozė), tačiau manoma, kad pirminė jos priežastis nėra susijusi su šiuo vaistu (56). Labai retais atvejais išsivysto metformino sukelta laktatinė acidozė (56) (B tipo arba normooksinė laktatinė acidozė). Dažniausia jos priežastis – metformino perdozavimas (52). Reikia paminėti, kad, įvertinus didelę metforminą vartojusių asmenų populiaciją (>100 tūkst. Pacientų metų), nustatyta, kad šis vaistas nedidina laktatinės acidozės rizikos (55, 57, 58).

Remiantis turimais duomenimis, racionalu skirti metforminą pacientams, kuriems diagnozuota 3 stadijos LIL (52, 55, 59, 60).

Šie pacientai turi padidėjusią kardiovaskulinę riziką, todėl metforminas jiems yra naudingas kaip ir CD sergantiems pacientams,kurių inkstų funkcija nėra sutrikusi (50). Švedijoje atlikto tyrimo duomenimis,pacientai, kuriems diagnozuota 3 stadijos LIL, metforminą toleravo gerai, o šio vaisto skyrimas 13 proc. sumažino mirštamumą dėl bet kokios priežasties (54). Tyrimų duomenimis, metforminą skiriant pacientams, kurių inkstų funkcija jau sutrikusi, labiau sulėtėja tolesnis inkstų funkcijos blogėjimas, nei skiriant sulfanilkarbamido darinius (61). Amerikos diabeto asociacija ir Europos diabeto studijų asociacija nurodė pageidavimą praplėsti metformino skyrimo galimybes pacientams, kuriems yra diagnozuota 3 stadijos LIL (59). 2016 metų balandį Jungtinių Amerikos Valstijų maisto ir vaistų administracija rekomendacijose leido skirti metforminą pacientams, sergantiems 3 stadijos LIL. Minėtose rekomendacijose teigiama, kad:

- sprendimas dėl metformino skyrimo turėtų būti priimtas remiantis GFG, o ne serumo kreatinino koncentracija. Inkstų funkciją reikėtų vertinti kelis kartus per metus, atsižvelgiant į inkstų nepakankamumo išsivystymo riziką;

- metforminas yra kontraindikuotinas tuomet, kai GFG <30 ml/ min./1,73 m2;

- nerekomenduojama pradėti gydymo metforminu tuomet, kai GFG yra 30–45 ml/min./1,73 m2;

- jei pacientui, jau vartojančiam metforminą, nustatomas <45 ml/min./1,73 m2 GFG, dėl tolesnio vaisto tęsimo reikėtų spręsti įvertinus naudos ir žalos santykį.

Mokslininkų teigimu, praktikoje tirti metformino kiekį kraujyje pacientams, kuriems yra diagnozuota LIL, nėra racionalu. Vaisto palankaus saugumo profilis yra įrodytas daugelyje didelės imties klinikinių tyrimų (55, 57, 58). Kaip minėta, labai retais atvejais gali išsivystyti laktatinė acidozė. Tyrimais nustatyta, kad pacientų, kurių inkstų funkcija normali ir kurie serga 3 stadijos LIL, kraujyje metformino koncentracija neviršija 3 mg/l ir vidutiniškai yra mažesnė nei 1 mg/l (52, 62–64). Remiantis šiais duomenimis, rekomenduojama maksimali metformino dozė yra 3 000 mg/p. (63, 65). Pacientų, kuriems diagnozuota metformino sukelta laktatinė acidozė, kraujyje šio vaisto koncentracija yra 50–70 mg/l, ir niekada nebūna mažesnė nei 30 mg/l (56, 62, 63). Taigi terapinis indeksas (toksinė koncentracija50 / terapinė koncentracija50) svyruoja nuo 30 iki 150. Remiantis šiuo metu turimais duomenimis, tikima,kad metforminą galima skirti pacientams, kuriems yra diagnozuota 3 stadijos LIL (52, 55). Atrinktiems pacientams galima ištirti metformino koncentraciją kraujyje (ypač tiems, kurių GFG yra 30–44 ml/min./1,73 m2). Jei koncentracija neviršija 3 mg/l, vaistą vartoti galima.

Atsargumo priemonių reikia imtis tuomet, kai pacientui inkstų funkcija sutrinka staiga, nepriklausomai nuo to, ar anksčiau buvo diagnozuota LIL. Tokiais atvejais reikėtų nutraukti vaisto skyrimą, ypač jei pacientas nevalgo. Serumo kreatininas gali neatspindėti GFG pirmosiomis valandomis po ūminio inkstų pažeidimo. Rekomenduojama dažniau matuoti inkstų funkciją didesnės rizikos pacientams (kas ketvirtį ar pusmetį tuomet, kai GFG yra 30–44 ml/min./l,73 m2).

Metformino skyrimas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu

Tiek širdies nepakankamumas (ŠN), tiek 2 tipo CD paplitimas didėja su amžiumi. Dauguma ŠN sergančių pacientų yra nutukę, pusei ar net daugiau yra sutrikusi gliukozės tolerancija ar serga CD (52, 55). Nustatyta, kad pacientai, sergantys CD, turi kur kas didesnę riziką susirgti ŠN, palyginti su CD nesergančiais pacientais (šansų santykis 30,0, palyginti 12,4 per 1 tūkst. Asmens metų; reliatyvioji rizika 2,5) (52, 55).

Atlikta nemažai tyrimų, kuriuose analizuotas ryšys tarp CD gydyti skirtų vaistų ir ŠN rizikos. Vienoje retrospektyvinėje studijoje nustatyta, kad, pradėjus CD gydymą insulinu, beveik 2 kartus padidėja naujų ŠN atvejų skaičius (68). Vartojant tiazolidinedionus, ŠN rizika padidėja dėl natrio susilaikymo organizme (69).

Tyrimuose taip pat analizuotas ryšys tarp metformino vartojimo ir ŠN išsivystymo rizikos bei ŠN išeičių. Nustatyta, kad, 2 tipo CD sergantiems pacientams paskyrus metforminą, sumažėja naujų ŠN atvejų skaičius (73, 74). Kadangi metforminas pasižymi kraujospūdį mažinančiu poveikiu, šiuo vaistu gydytų tiriamųjų grupėje ŠN išsivystymo ir mirties nuo jo rizika buvo mažesnė nei sulfanilkarbamidais gydytų tiriamųjų grupėje (23, 45, 46, 75). Kohortiniame ir neseniai atliktame prospektyviniame tyrime nustatyta, kad metforminą vartojusių asmenų grupėje su ŠN susijęs mirtingumas buvo trečdaliu mažesnis nei metformino nevartojusių asmenų grupėje (71, 8). Vartojant metforminą, kas dieną suvartojama vidutiniškai 250–300 kcal mažiau. Tikėtina, kad tai irgi mažina ŠN riziką. Tyrimų duomenimis, sumažėjus svoriui, sumažėja tiek kraujagyslių, tiek kairiojo skilvelio standumas (77), pagerėja elastingumas, padidėja širdies išmetimo frakcija (79).

Sumažėjus svoriui, optimizuojama deguonies apykaita miokarde (80), pagerėja periferinių audinių (taip pat ir širdies) jautrumas insulinui. Dėl šių priežasčių sumažėja miokardo priklausomybė nuo riebalų oksidacijos (82). ŠN sergantiems pacientams dažnai nustatomas padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas (84). Van den Meer atliktame tyrime magnetinio rezonanso tomografija ir magnetinio rezonanso spektroskopija vertinta širdies funkcinė būklė ir metabolizmas 2 tipo CD sergantiems pacientams prieš paskiriant gydymą metforminu ar pioglitazonu ir gydymo metu. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad, vartojant metforminą, sumažėja širdies indeksas ir širdies darbas, o pioglitazonas panašiu poveikiu nepasižymi. Taip pat metforminą vartojančių asmenų grupėje stebėtas nedidelis insulto / infarkto pažeistos vietos ploto sumažėjimas, kairiojo skilvelio masės sumažėjimas, mažesnis gliukozės sunaudojimas miokarde ir mažesnė laisvųjų riebiųjų rūgščių oksidacija (48). Šiuos pokyčius metforminą vartojančių asmenų grupėje lydėjo sumažėjęs deguonies suvartojimas miokarde ir sumažėjęs širdies simpatetinis aktyvumas. Manoma, kad tam įtakos turi ir dėl sumažėjusio maisto suvartojimo pakitęs bendras organizmo simpatinės nervų sistemos aktyvumas (85). Skiriant metforminą nutukusiems 2 tipo CD sergantiems pacientams, stebimas padidėjęs širdies susitraukimų dažnio variabiliškumas, taip pat rodantis sumažėjusį širdies simpatinės nervų sistemos tonusą (47). Viename tyrime nenustatyta, kad metforminas, skiriamas CD sergantiems pacientams, turėjo įtakos raumenų simpatinių nervų aktyvumui (86). Vis dėlto yra net kelios priežastys, kodėl šio tyrimo rezultatai nepaneigia anksčiau stebėto metformino poveikio širdies simpatinės nervų sistemos aktyvumui.

Pirma, metforminas sumažina cirkuliuojančio norepinefrino koncentraciją (22), kuri įprastai padidėja valgant (85) ir sumažėja nukritus svoriui (87). Antra, lokalus ir sisteminis simpatinės nervų sistemos aktyvumas gali skirtis (85). Trečia, asmenims, kurie sumažino svorį laikydamiesi mažo kaloringumo dietos, raumenų simpatinės nervų sistemos aktyvumas vėl padidėja, o norepinefrino poveikis išlieka sumažėjęs (87). Gydymas metforminu sumažina posprandines insulino koncentracijas (17) ir tai lemia sumažėjusią simpatinės nervų sistemos aktyvaciją (87). Galima teigti, kad metforminas sumažina ŠN riziką tiek dėl poveikio simpatinei nervų sistemai, tiek dėl svorio mažinimo, tiek dėl abiejų šių veiksnių sąveikos.

Metformino veikimo mechanizmas

Metforminas greitai sumažina gliukozės koncentraciją kraujyje dėl gliukoneogenezės slopinimo (89). Ilgą laiką vartojant šį vaistą, padidėja periferinių audinių jautrumas insulinui ir sumažėja kraujyje cirkuliuojančio insulino kiekis (52). Hepatinę gliukoneogenezę metforminas slopina inaktyvindamas mitochondrijų kvėpuojamosios grandinės kompleksą 1, aktyvinantį AMP kinazės-FOX03 kelią, sumažindamas riebiųjų rūgščių oksidaciją ir reaktyviųjų deguonies radikalų susidarymą (90). Tai pagerina azoto oksido bioprieinamumą, endotelio funkciją ir kraujotaką (91). Biguanidai supresuoja kepenų gliukagono signalą, sumažindami ciklinio AMP gamybą (92). Yra ir kitų metformino poveikių, įrodančių ilgalaikio gydymo šiuo vaistu naudą. Metforminas, patekęs į kraujotaką, turi didelį poveikį gliukozės metabolizmui. Tačiau tai nepaaiškina svorio mažėjimo vartojant šį vaistą. Nustatyta, kad net daugiau nei pusė suvartoto metformino nepatenka į sisteminę kraujotaką (49). Šis metforminas patenka į distalinį klubinės žarnos galą ir sukelia tulžies rūgščių malabsorbciją (93). Nerezorbuotos tulžies rūgštys skatina inkretinų atsipalaidavimą iš L ląstelių, daugiausiai esančių tiesiojoje žarnoje. Dėl padidėjusios inkretinų koncentracijos sulėtėja skrandžio išsituštinimas, padidėja sotumo jausmas (52, 93). Visi šie pokyčiai lemia sumažėjusį energijos įsisavinimą ir svorio mažėjimą (32). Pastaraisiais metais daug dėmesio skiriama analizuojant metformino poveikį postprandinei glikemijai. Wu ir kolegų atliktame tyrime nepastebėta, kad 2 k./d. skiriamas metforminas turėtų įtakos gliukozės koncentracijai po pusryčių, tačiau po pietų gliukozės ir insulino kiekis kraujyje gerokai sumažėja (94). Šie radiniai leidžia manyti, kad gliukozės koncentracija po valgio sumažėja ne dėl tiesioginio metformino poveikio, o dėl šio vaisto sukelto inkretinų efekto (52, 93).

Metformino skyrimas klinikinėje praktikoje

Siekiant ne tik glikemijos korekcijos, bet ir kardiovaskulinę riziką mažinančio bei periferinių audinių jautrumą insulinui didinančio poveikio, rekomenduojama metformino dozė yra 2 550–3 000 mg/d., suvartojant ją per 3 kartus. Dažniausiai nustatomi nepageidaujami poveikiai yra virškinimo trakto simptomai, ypač viduriavimas. Pastarasis gali pasireikšti iki 30 proc. metforminą vartojančių pacientų (96). Apskaičiuota, kad apie 5 proc. asmenų negali toliau vartoti metformino dėl pasireiškusių nepageidaujamo poveikio reiškinių (97). Dažniausiai nepageidaujami virškinimo trakto reiškiniai yra nesunkūs ir laikini. Ryškesnis viduriavimas pasireiškia tuomet, kai metforminas yra netinkamai dozuojamas (pradedama nuo per didelių dozių) arba vartojamas (nevalgius). Vitamino B12 stoka pasireiškia apie 6 proc. metforminą vartojančių asmenų, tačiau klinikinė to reikšmė kol kas nėra žinoma (98, 99).

Apibendrinimas

Metforminą galima laikyti vienu pagrindinių medikamentų 2 tipo CD gydyti. Taip yra dėl to, kad vaistas mažina glikemiją, periferinių audinių atsparumą insulinui, kardiovaskulinę riziką. Nors iki šiol metformino poveikiai nėra visiškai aiškūs, tačiau, šiuo metu esančių tyrimų duomenimis, šis vaistas diabetikams gerina lipidų apykaitą, mažina padidėjusį kraujospūdį, tačiau neveikia normalaus kraujospūdžio, mažina energijos įsisavinimą ir svorį. Tyrimų duomenimis, metforminą galima skirti 3 stadijos LIL ir ŠN sergantiems pacientams. Tik retais atvejais, atsižvelgiant į tyrimų rezultatus, gali reikėti pakoreguoti vaisto dozę.

Parengė gyd. Berta Zaleckienė

Perspausdinta iš žurnalo „Internistas“ priedo „Endokrininių ligų aktualijos“ Nr.1, 2017 m. Literatūros sąrašas yra redakcijoje