Įvadas
Aterosklerozė yra generalizuota organizmo liga, kuri ne tik pažeidžia kraujagysles, bet ir gali sutrikdyti kitų organų funkcionavimą. Jautriausios ateroskleroziniam pažeidimui yra širdies vainikinės arterijos. Plokštelės siaurina jų spindį ir paskatina miokardo išemijos požymius (krūtinės anginą). Tai – svarbiausias išeminės širdies ligos (IŠL) požymis. Atlikta daugybė tyrimų, iškelta nemažai hipotezių, tačiau vis dar nėra iki galo aišku, dėl kokių priežasčių vystosi aterosklerozė. Vis dar išlieka aktualus klausimas, kodėl aterosklerozė vystosi.
Yra keletas aterosklerozės vystymosi teorijų, tokių kaip biofizinė, biocheminė, genetinė ar paskatinta aplinkos veiksnių, tačiau visos jos palieka daugybę neatsakytų klausimų, pavyzdžiui: kodėl yra polinkis vystytis aterosklerozei? Kodėl miokardo infarktas įvyksta žmonėms, turintiems optimalų kraujo spaudimą, normalią cholesterolio koncentraciją? Kodėl jaunesnio amžiaus vyrai dažniau serga miokardo infarktu nei to paties amžiaus moterys? Kodėl miokardo infarktas dažniau ištinka rytinėmis valandomis? Yra ir daugybė ir kitų klausimų, į kuriuos vien biocheminės teorijos atsakyti negali. Pagrindinis visų iki šiol paskelbtų teorijų trūkumas tas, kad jos nepaaiškina, kodėl pradeda vystytis aterosklerozė, t. y. nepaaiškina, kas vyksta iki endotelio pažeidimo. Dažniausios klinikinės tokio proceso išraiškos yra miokardo infarktas, galvos smegenų insultas, kitų organų ar jų dalių infarktas ar nekrozė, galūnių kraujagyslių trombozės ar trofinės žaizdos, kt. Vadinasi, šiandien medicinos specialistų tikslas yra užkirsti kelią šiems procesams progresuoti ir nuolat ieškoti naujų gydymo būdus.
Mildronatas optimizuoja deguonies panaudojimą ir apsaugo išeminius audinius nuo toksinių riebalų rūgščių dalinės oksidacijos produktų
Mildronatas (meldonis) – tai antiišeminis preparatas, sukurtas Latvijos organinės sintezės institute kaip karnitino biosintezės dalinis inhibitorius, kuris apsaugo išeminius audinius, nes stabdo riebalų rūgščių patekimą į mitochondrijas ir, kartu riebalų rūgčių toksinių dalinės oksidacijos produktų kaupimąsi ląstelėse bei ląstelių pažeidimą. Sumažėjus riebalų rūgščių patekimui į mitochondriją, ląstelės energijos gamyba perjungiama iš riebalų rūgščių į gliukozės oksidaciją, kuriai reikia gerokai mažiau deguonies. Tokiu būdu išeminiuose audiniuose pagaminama daugiau energetinio substrato adenozintrifosfato (ATF). Iš pradžių manyta, kad pagrindinės vaisto veikimo vietos organizme yra širdies ir skeleto raumenys ir kad būtent šiuose audiniuose intensyviausiai vyksta riebalų rūgščių beta oksidacija. Patvirtinta, kad Mildronatas iš tikrųjų veiksmingas gydant miokardo išemiją ir jos padarinius, todėl jį pacientams dažnai skiria kardiologai. Atlikus nuodugnius farmakologinius tyrimus, paaiškėjo, kad Mildronatas teigiamai veikia ir smegenų kraujotakos sutrikimus, centrinės nervų sistemos funkcijas, todėl kai kuriose šalyse jis skiriamas ūminiais ir lėtiniais smegenų kraujotakos sutrikimais sergantiems pacientams gydyti.
Svarbiausias kepenyse vykstančios karnitino biosintezės iš γ-butirobetaino (GBB) fermentas yra γ-butirobetaino hidroksilazė (1). Mildronatas (meldonis) slopina šį fermentą – tai vienas jo kardioprotekcinio poveikio mechanizmų (2). Karnitinas yra svarbi miokardo ląstelių mitochondrijose vykstančio ilgųjų grandinių riebalų rūgščių metabolizmo reguliacinė molekulė (3, 4), todėl Mildronatas ir buvo pirmiausia pradėtas vartoti širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Mildronatas, keisdamas miokardo energetinį metabolizmą, gerina širdies funkciją išemijos sąlygomis (5, 6).
Mildronatas yra aterosklerozę mažinantis vaistas
Neseniai atlikti tyrimai parodė, kad yra stipri tiesioginė sąsaja tarp trimetilamino oksido (TMAO) (trimetilamino oksido) koncentracijos kraujo plazmoje ir angiografiškai patvirtintos vainikinių arterijų aterosklerozinio pažeidimo stadijos bei kardiovaskulinės (miokardo infarkto, insulto ir staigios mirties) rizikos (13). Be to, plazmos karnitino ir TMAO koncentracijos padidėjimas koreliuoja su padidėjusia kraujagyslių ir širdies
ligų ir nepalankių įvykių rizika (14). Klinikiniame tyrime siekta ištirti, kaip Mildronatas (meldonis), veikia padidėjusią TMAO koncentraciją plazmoje ir šlapime. Daug trimetilamino (TMA) (trimetilamino) yra jūros gėrybėse, žuvyse. Suvalgius žuvies ar jūros gėrybių, padidėja TMAO (trimetilamino oksido) koncentracija šlapime. Tiriamieji 7 dienas buvo maitinami maistu, kuriame gausu TMA (apie 150 g žuvies ar jūros gėrybių). Po savaitės paimti kraujo ir šlapimo mėginiai. Vėliau 7 dienas tiriamiesiems, kurie laikėsi tokios pat dietos, skirtas gydymas Mildronatu (po 500 mg 2 k./d.). Tyrimo pradžioje TMAO plazmos koncentracija buvo 4,9±1,3 μmol, o po 7 dienų žuvies vartojimo padidėjo 16 kartų (81,5±8,6 μmol). 7 dienas vartojant daug žuvies ir jūros produktų bei Mildronato, TMAO padidėjo tik 9 kartus (43±3,8 μmol) (1A pav.). TMAO koncentracija šlapime tyrimo pradžioje buvo 2,8±0,5 μmol/mg kreatinino, o po 7 dienų žuvies dietos padidėjo 6 kartus (18,2±2,2 μmol/mg kreatinino per 7 dienas). Mildronatas TMAO išsiskyrimą su šlapimu padidino 34 proc. (24,3±1,5 μmol/mg kreatinino per 7 dienas) (1B pav.).
Vadinasi, Mildronatas yra pirmas ir vienintelis kol kas žinomas vaistas, kuris sumažina karnitino ir jo pavojingo aterogeniško metabolito – TMAO – koncentraciją plazmoje ir padidina jo išsiskyrimą su šlapimu. Tokiu būdu slopinamas aterosklerozės progresavimas ir mažinamas pacientų ligotumas. Tyrime nenustatyta jokių nepageidaujamų reakcijų į vaistą.
Kardioprotekcinis Mildronato (meldonio) poveikis infarkto pažeistam miokardui
Pirmieji Mildronato veiksmingumo tyrimai įvykus (miokardo infarktui) atlikti su gyvūnais. 2006 metais publikuotas straipsnis, kuriame aprašytas eksperimentinis tyrimas, vertintas Mildronato kardioprotekcinis poveikis infarkto pažeistam širdies raumeniui. Nustatyta, kad 14 dienų gydymo Mildronatu kursas sumažino miokardo infarkto pažeistą plotą, bet nepakeitė hemodinamikos – širdies susitraukimų dažnio, kraujospūdžio ir vainikinių arterijų kraujotakos (7–9).
Atliktais klinikiniais tyrimais su ligoniais įvertintas Mildronato poveikis nekrozės židinio išplitimui persirgus miokardo infarktu (pagal EKG, KFK– MB) (10, 11). Galutinė miokardo nekrozės masė abiejose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau kontrolinėje grupėje dažniau vystėsi kardiogeninis šokas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, buvo didesnis mirštamumas, dažniau pasitaikė širdies ritmo ir laidumo sutrikimų. Autoriai priėjo prie išvados, kad Mildronatas sulėtina nekrozės zonos formavimąsi, nedarydamas įtakos galutinei miokardo nekrozės masei. Miokardo nekrotizacijos sulėtėjimas lemia mažesnį ankstyvųjų poinfarktinių komplikacijų dažnį.
Koronarinės širdies ligos (KŠL) sukeltas lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN) – dažna problema kardiologijoje. Klinikiniu tyrimu nustatyta, kad pacientams, sergantiems KŠL ir LŠN, papildomai paskyrus Mildronatą (1 g/d.), padidėja kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, sumažėja galinis sistolinis ir diastolinis kairiojo skilvelio tūris (12).
Mildronatas padidina fizinio krūvio toleravimą pacientams, sergantiems stabiliąjakrūtinės angina
Anksčiau atliktuose tyrimuose tirtas Mildronato poveikis KŠL irkrūtinės angina (KA) sergantiems pacientams. Deja, dėl mažos imties gauti statistiškai nepatikimi rezultatai. Trūko įrodymų ir apie ilgalaikio Mildronato vartojimo naudą KA sergantiems pacientams. Vis dėlto esama rezultatų, kurie patvirtina
teigiamą Mildronato poveikį – KA priepuolių sumažėjo labiau nei kontrolinėje grupėje, padidėjo kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, sumažėjo nitratų paros dozė, sparčiau mažėjo kreatinfosfokinazės MB aktyvumas ir troponino T koncentracija plazmoje.
2010 metais publikuotas daugiacentris, prospektyvinis, atsitiktinės imties, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės klinikinis tyrimas. Jame įvertintas gydymo Mildronatu (1 g/d.) veiksmingumas ir saugumas. Mildronatas skirtas kartu su standartiniu KŠL gydymu. Vertinti pacientų, sergančių stabiliąja KA, fizinio krūvio toleravimo pokyčiai – vaisto miokardo išemiją mažinantis poveikis.
Tyrime dalyvavo 317 pacientų, sergančių lėtine KŠL (II–III funkcinės klasės pagal Kanados kardiovaskulinės draugijos klasifikaciją). Pacientai buvo stebimi 4 savaites, vertinamas jų atitikimas tyrimo kriterijams ir pradinis fizinio krūvio toleravimas. Vėliau pacientai atsitiktinai atrinkti į 2 grupes – Mildronato ir placebo. Gydymas truko 12 mėnesių, todėl šis tyrimas atskleidžia ilgalaikį Mildronato poveikį. Fizinio krūvio toleravimas buvo vertinamas veloergometrija. Ji buvo nutraukiama, jei pacientas pasijausdavo labai pavargęs, pradėdavo dusti, atsirasdavo KA simptomų, pykinimas, ST depresija >1 mm, sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas <90 mm Hg, ventrikulinė aritmija, supraventrikulinė tachikardija ar AV blokada.
Prieš pradedant gydymą, abi grupės pagal krūvio toleravimą buvo panašios: vidutinė krūvio trukmė Mildronato grupėje buvo 481,26+159,52 s, o placebo grupėje – 457,50+149,89 s. Mildronato reikšmingai teigiamas poveikis (p=0,038), palyginti su placebu, šiuo atžvilgiu nustatytas jau po 6 gydymo mėnesių. Po 12 mėnesių fizinio krūvio toleravimas dar labiau padidėjo ir siekė 529,22+189,55 s, o placebo grupėje sumažėjo, palyginti su prieš tai buvusiu paskutinio vizito metu, ir siekė 468,01+160,01 s – skirtumas tarp grupių tyrimo pabaigoje buvo statistiškai reikšmingas (p=0,009). Fizinio krūvio trukmės absoliutus skirtumas tarp grupių stipriai skyrėsi: vidutinė pokyčio vertė Mildronato grupėje buvo 55,05+88,01 s, o placebo grupėje – tik 0,79+68,21 s. Fizinio krūvio trukmės vidutinio pokyčio skirtumas statistiškai reikšmingas (p<0,001).
Apibendrinimas
Miokardo metabolizmo ir energijos apykaitos koregavimas Mildronatu (meldoniu) pacientams, sergantiems KŠL, LŠN, sumažina klinikinius lėtinės KŠL ir LŠN simptomus, pagerina ligonių gyvenimo kokybę ir prognozę. Mildronatas (meldonis) statistiškai ir kliniškai reikšmingai pagerina pacientų būklę, lengvina simptomatiką, pagerina fizinio krūvio toleravimą, sistolinį miokardo pajėgumą ir padeda normalizuoti periferinę kraujotaką. Naujausi tyrimai parodė, kad Mildronatas (meldonis) yra vienintelis šiuo metu žinomas vaistas, mažinantis aterogeniškojo TMAO koncentraciją kraujo plazmoje. Mildronatas gali būti naudingas aterosklerozės prevencijai ir su tuo susijusiam ligotumui mažinti.
Šaltinis:
„Internistas” Nr.2,2016m.