Neracionalaus PSI vartojimo pasekmė – rikošetinė hipersekrecija
Ligos, pasireiškiančios padidėjusia skrandžio rūgščių sekrecija (hiperacidizmu), – vienos labiausiai paplitusių šiuolaikinėje visuomenėje. Iš jų klinikiniu, visuomenės sveikatos ir gyvenimo kokybės požiūriu svarbiausios yra gastroezofaginio refliukso liga, pepsinė opaligė, gastroduodenitas. Didėjantį sergamumą šiomis ligomis skatina daug veiksnių: nesveika ir neracionali mityba, plintantis užkrėstumas Helicobacter pylori, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimas, ilgalaikiai stresai (sutrikdantys HCl sekrecijos autonominę reguliaciją) ir kiti. Kaip rodo naujausi tyrimai ir klinikinės praktikos patirtis, skrandžio hipersekrecijos būklės ne tik sukelia varginančių simptomų (rėmenį, dispepsiją), bloginančių gyvenimo kokybę, bet ir gali lemti grėsmingus padarinius: visiškai įrodytas gastroezofaginio refliukso ryšys su ikivėžinėmis stemplės ligomis (Barreto ezofagitu), stemplės adenokarcinoma.
Netikras populiarumas
Skrandžio hipersekrecijai slopinti (gydyti) vartojami įvairių farmakologinių klasių vaistai: antacidiniai (lokaliai neutralizuojantys ar absorbuojantys druskos rūgštį, pepsiną), histamino H2 receptorių blokatoriai, protonų (vandenilio jonų) siurblio inhibitoriai.
Protonų siurblio inhibitoriai (PSI) ypač išpopuliarėjo pastaraisiais metais, kai į tarptautinius ir daugelį nacionalinių ekspertų sutarimų PSI buvo įtraukti kaip vieni pirmiausia pasirenkamų vaistų gydant gastroezofaginio refliukso ligą, pepsinę opaligę, taip pat H. pylori eradikacijai.
Klinikinėje praktikoje protonų siurblio inhibitoriai pradėti vartoti prieš ketvirtį amžiaus ir paskui sparčiai populiarėjo. Įvairių autorių duomenimis, šiuo metu pažangios ekonomikos šalyse PSI vartoja apie 5 proc. gyventojų, Danijoje – apie 7 proc. populiacijos. Danijoje protonų siurblio inhibitorių suvartojimas 1993–2007 metų laikotarpiu išaugo 7 kartus. PSI išpopuliarėjimą daugiausia lėmė ryškus antisekrecinis šių vaistų aktyvumas (kai kurių tyrimų duomenimis, iki 40 proc. didesnis negu H2 receptorių blokatorių), greita veikimo pradžia. Išgėręs PSI preparatą pacientas greitai pajunta, kad rūgštingumo simptomai palengvėjo, būklė pagerėjo. Įvairių autorių duomenimis, net iki 33 proc. atvejų ilgalaikė terapija protonų siurblio inhibitoriais nėra kliniškai pagrįsta. Dažniau neracionalaus šių vaistų vartojimo atvejų pasitaiko pirminėje sveikatos priežiūros grandyje.
Populiarumo kaina
Platus ir, kaip rodo tyrimai, ne visada pagrįstas galingos antisekrecinės terapijos taikymas atsisuka kita, nepageidaujama puse. Naujausių tyrimų duomenimis, gydymas (dažnai kliniškai nemotyvuotas) PSI preparatais per daug aktyviai užslopina skrandžio sekreciją, todėl: dėl rūgštinio skrandžio barjero pažaidos didėja virškinimo trakto infekcijų (C. difficile ir kitokių patogenų sukeltų viduriavimų) tikimybė; aspiracinės plaučių infekcijos grėsmė; atrofinio gastrito ir jo padarinių rizika.
Pastaruoju metu įvairūs autoriai pateikia įtikinamų duomenų, kad gydymas PSI gali paskatinti paradoksalų efektą: netgi išprovokuoti ar pasunkinti hipersekrecijos simptomus! Taigi PSI gali suaktyvinti ligą, kuriai gydyti jų buvo skiriama. Tai vadinama rikošeto fenomenu.
Pirmą kartą ilgą laiką omeprazolu girdytoms žiurkėms pastebėtą rikošeto fenomeną prieš penkiolika metų aprašė H. Larrson su bendradarbiais. Vėliau kiti tyrėjai nustatė, kad 3 mėn. omeprazolu gydytiems ligoniams, kurie sirgo refliuksiniu ezofagitu, taip pat pasireiškia kliniškai simptominė rikošetinė hipersekrecija.
Buvo išsiaiškintas ir šio fenomeno mechanizmas: PSI nuslopinus skrandžio sulčių gamybą, kyla atsakomoji organizmo reakcija – atsiranda hipergastrinemija; gastrinas, veikdamas trofiškai, sukelia sekrecinės skrandžio gleivinės hiperplaziją ir padidina sekrecinį skrandžio pajėgumą.
Reimer su bendradarbiais nurodo (Gastroenterology, 2009), kad 24 proc. besimptomių pacientų po 2 mėnesių nepertraukiamo gydymo PSI (40 mg omeprazolo per parą), nutraukę šio vaisto vartojimą, pajuto klinikinius padidėjusio rūgštingumo simptomus: rėmenį, rūgšties refliuksą, dispepsiją. Šių simptomų atsirado tik 15 proc. tiriamųjų, vartojusių placebą. Tyrėjai tvirtina, kad simptomų paryškėjimas nutraukus PSI vartojimą susijęs daugiausia su rikošetiniu skrandžio sekrecijos suaktyvėjimu dėl trofinio PSI poveikio, gydymo sukeltos hipergastrinemijos.
Sudėtingi hipersekrecijos mechanizmai
Gydant PSI preparatais, aktyviai didėja skrandžio turinio pH (šarmėja), bet tai sukelia atsakomąją reakciją – gausėja cirkuliuojančio gastrino. Gastrinas aktyvina cholecistokinino-2 receptorius, esančius ant enterochromafinoidinių, ECL (į enterochromafinines panašių) ląstelių, ir skatina jas gaminti bei išskirti histaminą.
Histaminas stimuliuoja skrandžio gleivinės pasieninių ląstelių H2 receptorius ir gaminasi daugiau druskos rūgšties. Veikiant gastrinui, ne tik aktyvėja ESL ląstelės, bet ir didėja jų masė (dėl trofinių gastrino efektų). Šie du mechanizmai dabartiniu metu laikomi svarbiausiais hipersekrecijos rikošeto patogenezėje. Be to, PSI sukelta hipergastrinemija ir dėl jos padidėjusi histamino sekrecija ECL ląstelėse susilpnina ir kitų antisekrecinių vaistų antacidinį aktyvumą. Po gydymo
PSI atsiradusią rikošetinę hipersekreciją nuslopinti labai sunku. Įvairių autorių duomenimis, gera alternatyva tokiais atvejais būtų H2 receptorių blokatoriai, mat šie vaistai geba amortizuoti PSI terapijos komplikuotą situaciją, tai yra „suardyti“ jos sužadintą ydingą patofiziologinį hipersekrecijos ratą (mechanizmą).
Gastrinas pasižymi ir kitokiu poveikiu: trofiškai veikia enterochromafinoidines ir skrandžio sekrecinės gleivinės pasienines ląsteles. Vartojant PSI atsirandanti hipergastrinemija ir jos sukelti trofiniai efektai gali turėti sunkių nepageidaujamų pasekmių. Tyrimai su gyvūnais (žiurkėmis) rodo, kad ilgą laiką vartojamas omeprazolas gali skatinti formuotis sekrecinės gleivinės karcinoidus.
Žmonėms PSI sukelta hipergastrinemija skatina skrandžio gleivinės (ypač jo dugno pasieninių ląstelių, sekrecinės gleivinės) funkcinius ir morfologinius, hiperplazinius, pokyčius. Jau 1996 metais Waldum su bendradarbiais nustatė, kad, nutraukus nepertraukiamą trijų mėnesių gydymą omeprazolu (40 mg paros doze), po 14 dienų skrandžio rūgšties sekrecija padidėjo 50 proc. pacientų. Kitų tyrėjų duomenimis, sekrecinio rikošeto fenomenas pasireiškė jau po 2 mėn. nepertraukiamo gydymo omeprazolu, išskyrus užsikrėtusiuosius H. pylori. Rikošetinis hipersekrecijos suaktyvėjimas, nutraukus PSI vartojimą, truko 2 mėnesius arba daugiau, tačiau, kitų autorių duomenimis, ne ilgiau kaip 26 savaites.
Nėra visai aišku, kodėl H. pylori užsikrėtusiems asmenims sekrecinio rikošeto fenomenas nepasireiškia. Manoma, kad PSI labai suaktyvina skrandžio gleivinės uždegimą, ir ji tampa mažiau jautri gastrino poveikiui.
Simptomai sunkėja
Reimer su kolegomis analizavo, ar rikošetinis sekrecijos suaktyvėjimas yra kliniškai reikšmingas. Atsitiktinių imčių dvigubai aklo tyrimo metu 120 asmenų, anksčiau nepatyrusių kliniškai reikšmingų refliukso simptomų, buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės tiriamieji 2 mėn. vartojo esomeprazolo (40 mg per parą), kitos grupės – gėrė placebą. Paskui dar 4 savaites visi tyrimo dalyviai vartojo placebą.
Praėjus 2, 3 ir 4 savaitėms po gydymo nutraukimo, kliniškai reikšmingų padidėjusio rūgštingumo simptomų (rėmuo, dispepsija, refliuksas) pasireiškė: 44 proc. tiriamųjų, vartojusių esomeprazolą; 15 proc. tiriamųjų, visą laiką vartojusių tik placebą.
Pacientams, nesergantiems pepsine opalige, simptomų atsiranda dėl žalingo dirginamojo skrandžio sulčių poveikio raginiam stemplės epiteliui. Nustatyta, kad įvairaus intensyvumo skrandžio turinio refliuksas į stemplę pasireiškia ir tiems asmenims, kurie neturi rūgštinio refliukso simptomų. Nutraukus PSI vartojimą pasireiškiantis hipersekrecinis rikošetas padidina refliuksato rūgštingumą (sumažina pH) ir tūrį, todėl stipriau dirginama stemplės gleivinė, paryškėja simptomai. Rikošetinių simptomų atsiranda jau per savaitę po gydymo PSI nutraukimo ir tęsiasi mažiausiai 4 savaites.
C. Reimer, L. Hilsted su kolegomis aštuonias savaites 120 sveikų savanorių skyrė po 40 mg esomeprazolo per parą. Nutraukus jo vartojimą, 44 proc. tiriamųjų atsirado padidėjusio rūgštinumo, refliukso simptomų, palyginti su 15 proc. tyrimo dalyvių, vartojusių placebą.
Kai kurie tyrėjai nurodo, kad rūgštingumo simptomų rikošetinis paryškėjimas po gydymo PSI gali būti susijęs su dar dviem veiksniais: stemplės gleivinės apsauginių savybių susilpnėjimu; padidėjusiu stemplės gleivinės jautrumu rūgšties dirgikliams (sustiprėjusiu dirginimo signalų suvokimu).
Koncepcija verta revizijos
Šių tyrimų duomenys turėtų būti svarus pagrindas persvarstyti šiuolaikinę antisekrcinės terapijos koncepciją ir taktiką. Antisekrecinis gydymas labai plačiai taikomas šių dienų klinikinėje praktikoje, nes su sustiprėjusia skrandžio sekrecija siejama daugelis viršutinės virškinimo trakto veiklos sutrikimų ir negalavimų. PSI daugelyje ekspertų susitarimų rekomenduojami kaip pirmaeiliai vaistai perteklinei skrandžio sulčių gamybai mažinti, nes:
- pasikliaujama jų antisekreciniu aktyvumu;
- neatsižvelgiama į neretai pasitaikančius šalutinius poveikius;
- tikima, kad gydymas PSI visais atvejais ekonomiškai atsiperka;
- neapsvarstomos alternatyvaus, ne mažiau veiksmingo ir saugesnio gydymo galimybės.
Naujausi moksliniai tyrimai ir klinikinė praktika daugiau ar mažiau paneigia šias išankstines nuostatas. Panašu, kad daugelis žmonių, dabartiniu metu vartojančių PSI, yra tapę šių vaistų įkaitais: kažkada PSI jiems buvo paskirta ligos sukeltiems hipersekrecijos simptomams slopinti, o dabar jais šalinami PSI vartojimo padariniai – rikošeto simptomai, o ligos (pvz., H. pylori infekcijos) jau seniai nebėra. Kai kurių autorių tvirtinimu, lengvo laipsnio gastroezofaginio refliukso liga, gydoma PSI, gali net pasunkėti, mat „tikruosius“ ligos simptomus gali sustiprinti prisidėjęs „rikošetas“. Tokiu atveju pacientui prireikia ilgalaikės antisekrecinės terapijos. Šiuo metu planuojami tyrimai, kuriais bus siekiama nustatyti, ar lengvos gastroezofaginio refliukso ligos gydymas PSI gali pasunkinti natūralią šios patologijos raidą. Klausimai, į kuriuos padės atsakyti šie tyrimai: Ar gydymas PSI neturėtų apsiriboti tik tais atvejais, kai PSI iš tiesų reikalingi ir duotų klinikinės naudos?
PSI, matyt, turėtų būti skirtini pacientas, turintiems GERL simptomų ir endoskopinių stemplės pažeidimo (erozinio ezofagito) požymių ar esant įrodytai rūgščių ekspozicijai stemplės spindyje. Jei tokie tyrimai pacientui neatlikti, PSI reikėtų skirti tik tada, jei ligonį vargina akivaizdūs padidėjusio rūgštingumo simptomai: rėmuo, rūgštaus turinio atpylimas. Tyrimai rodo, kad gydymas PSI duoda mažiau naudos, nei tikimasi, jei ligonį vaginantis epigastriumo diskomfortas nėra susijęs su pepsine opalige. Jei PSI skiriama ex juvantibus – siekiant patikslinti diskomforto epigastriume ar už krūtinkaulio priežastį, šių vaistų nereikėtų skirti ilgiau kaip 1–2 savaites, kad nebūtų sukelta jatrogeninė hipersekrecija, rikošetas.
Tyrimais reikėtų patikslinti, kokios minimalios trukmės ir kokių dozių PSI terapija išprovokuoja hipersekrecijos simptomus, nutraukimo sindromą.
Reikėtų peržiūrėti dabar įsigalintį antisekrecinį gydymą „pakopomis žemyn“, kai iš pradžių pacientui skiriamos tikrai veiksmingos, didelės antisekrecinių vaistų dozės, o paskui jos mažinamos atsižvelgiant į simptomų raidą, klinikinį atsaką. Vertėtų nuodugniai išanalizuoti gydymo „pakopomis aukštyn“ galimybes ir racionalumą.
Gydant hipersekrecines virškinimo trakto ligas dažniau reikėtų taikyti nemedikamentinius būdus ir priemones, o iš vaistų dažniau skirti antacidinius ir analgetikų. Gera alternatyva – H2 receptorių blokatoriai. Nors jie taip pat gali sukelti rikošetinę hipersekreciją, ji trunka trumpiau – dažniausiai tik keletą dienų, o jos simptomai lengvesni negu sukeltos PSI preparatų.
Gydytojai turėtų būti sąžiningi ir informuoti savo pacientus, vartojančius PSI, apie galimą įvairiopą šalutinį PSI poveikį, galimą rikošetinę hipersekreciją ir simptomų pasunkėjimą ateityje.
Kitos alternatyvos
Reimer ir kolegų atlikti tyrimai patikimai rodo, kad gastrino sužadinta skrandžio gleivinės hiperplazija yra būdinga gydymo PSI pasekmė, gydymo PSI silpnybė. Įsidėmėtina, kad PSI labai efektyviai slopina skrandžio sulčių sekreciją, bet nepašalina jos priežasties, neišgydo ją sukėlusios ligos, todėl nutraukus šių vaistų vartojimą, patologinis procesas gali atsinaujinti, kartais – su dar didesne jėga. Taigi racionaliau pasirinkti tokius vaistus, kurie ne tik veiksmingai kontroliuotų simptomus, bet ir apsaugotų nuo jų atsinaujinimo, kai gydymas bus baigtas. Tai galėtų būti gastrino receptorių blokatoriai: jie ne tik aktyviai slopina skrandžio sulčių gamybą, bet ir blokuoja trofinius gastrino efektus, sumažina sekrecinį skrandžio pajėgumą. Tiesa, gastrino receptorių blokatorių retai skiriama vienų, nes jų antisekrecinis aktyvumas mažesnis negu PSI. Ikiklinikniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad gastrino receptorių blokatoriai, vartojami kartu su PSI, ne tik labai veiksmingai šalina rūgštinius, refliukso simptomus, bet ir padeda išvengti rikošetinės hipersekrecijos.
Net pati galingiausia antisekrecinė terapija negali būti idealus pasirinkimas esant gastroezofaginio refliukso ligai, nes hipersekrecija nėra esminis ir patofiziologiškai svarbiausias šios ligos komponentas. Daugelio GERL sergančių pacientų skrandžio rūgšties sekrecija būna normali, todėl galingi antisekreciniai vaistai ją nusmukdo iki nefiziologinio, per žemo lygio. Kaip suprantame, būtų visai nelogiška gydant vieną nenormalumą sukelti kitą. Panašiai jau yra buvę, kai opaligė buvo gydoma „aklai“, nežinant, kad ją dažniausiai sukelia Helicobacter pylori.
Rūgščių refliuksą į stemplę lemia sutrikusi gastroezofaginio barjero funkcija, todėl, užuot „gydę“ simptomą (rūgštingumą), turėtume ieškoti būdų ir priemonių, kurios padėtų normalizuoti šį barjerą.
Lietuvos gydytojo žurnalas
