Santrauka. Šiame apžvalginiame straipsnyje aptariamas nimesulidas, selektyvus ciklooksigenazės-2 (angl. COX-2) inhibitorius, išryškinami jo skirtumai nuo kitų selektyvių COX-2 inhibitorių ir tradicinių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU, angl. NSAIDs). Šio preparato uždegimą slopinančio poveikio mechanizmas – uždegimo mediatorių slopinimas – panašus į kitų tradicinių NVNU, tačiau nimesulidas išsiskiria iš minėtų vaistų savo apsauginiu poveikiu nuo opų, kurias tradiciniai NVNU skatina atsirasti. Žinoma, kad nimesulidas, selektyviai slopinantis COX-2, apsaugo nuo NVNU sukeliamų opų formavimosi, tuo tarpu celekoksibas ir rofekoksibas, būdami dar labiau selektyvūs COX-2, neužkerta kelio opėjimui. Nimesulidas apsaugo skrandžio gleivinę visiškai kitu mechanizmu. Be to, nimesulidui nebūdingas kardiotoksiškumas, tuo tarpu kiti selektyvūs COX-2 inhibitoriai didina riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis. Šie duomenys rodo, kad tradicinių NVNU sukeliami virškinimo trakto sutrikimai negali būti siejami vien tik su COX-1 slopinimu, ir kad nimesulidas yra netipinis NVNU, besiskiriantis tiek nuo neselektyvių, tiek nuo selektyvių COX-2 inhibitorių.
Reikšminiai žodžiai: nimesulidas, ciklooksigenazė, NVNU, cheminė sandara, šalutinis poveikis, apsauginis poveikis nuo opų.
ĮŽANGA
Tradiciniai nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), veiksmingai malšinantys skausmą, slopinantys karščiavimą, paraudimą ir tinimą, naudojami uždegiminių ligų gydymui [1, 2]. Tačiau dėl daugelio šalutinio poveikio požymių ir kartais mažesnio veiksmingumo šių vaistų vartojimas uždegimines ligas gydyti ribojamas. Gydymas NVNU dažniausiai neigiamai paveikia virškinimo sistemą, kur šalutinis poveikis gali įvairuoti nuo vidinio kraujavimo iki opos prakiurimo [3, 4]. Manoma, kad NVNU terapiškai veikia dėl ciklooksigenazės-2 (angl. COX-2) slopinimo, o virškinimo sistemos sutrikimai atsiranda slopinant ciklooksigenazę-1 (angl. COX-1) [5]. Vadovaujantis šia ciklooksigenazių teorija, buvo susintetinti selektyvūs COX-2 inhibitoriai siekiant sumažinti NVNU šalutinį poveikį virškinimo sistemai ir kitokį neigiamą poveikį. Tačiau tyrimais buvo nustatytas ir šių naujoviškų vaistų šalutinis poveikis [6]. NVNU tyrimų duomenimis, selektyvūs COX-2 inhibitoriai nepažeidžia žiurkių skrandžio gleivinės [7], o neselektyvūs COX inhibitoriai žymiai ją pažeidžia [8]. Tačiau tai nereiškia, kad vaistai, slopinantys COX-2 stipriau už COX-1, labiau apsaugo skrandžio audinius – celekoksibas ir rofekoksibas, kurie selektyvesni COX-2 nei COX-1 atitinkamai 375-800 kartų [1], negali apsaugoti nuo NVNU sukeliamų opų kaip kad nimesulidas [7].
Nimesulido sandara atsispindi jo cheminiame pavadinime: n-(4-nitro-2-fenoksifenil)metansulfonamidas. Šis preparatas buvo išrastas Italijoje 1985 metais kaip vaistas nuo skausmo, karščiavimo ir uždegimo [9]. Po 1990-ųjų išaiškėjo, kad nimesulidas selektyviai slopina COX-2 [4, 10].
Veikimo mechanizmas
Nimesulido ir kitų NVNU uždegimą slopinantis mechanizmas pasireiškia slopinant šiuos procesus: COX ir lipooksigenazės fermentų galutinių produktų sintezę, toksiškų deguonies radikalų ir lizosominių fermentų sekreciją, agregaciją, neutrofilų adheziją ir chemotaksį [1, 4]. Nustatyta, kad nimesulidas slopina COX-2 penkis kartus stipriau nei COX-1 [1, 10]. Kai kurių tyrimų duomenimis, nimesulido selektyvumas slopinant COX-2 yra dvidešimt vieną kartą didesnis, palyginti su COX-1 [11]. Taip pat buvo nustatyta, kad nimesulidas selektyviau slopina COX-2 nei COX-1 mažomis dozėmis, tuo tarpu terapinėmis ir didesnėmis dozėmis jo selektyvumas COX-2 išnyksta, o COX-1 nebeslopinama[†] (1 pav.) [12]. Pastebėta, kad nimesulido nuskausminamasis poveikis iš dalies susijęs su citokinų slopinimu [1,13]. Karščiavimą nimesulidas mažina kitu keliu nei neselektyvūs COX inhibitoriai. Priešingai indometacinui, nimesulidas gali mažinti karščiavimą, kurį sukelia makrofagų uždegiminis baltymas-1α (angl. MIP-1α), prostaglandinas F2α (angl. PGF2α), kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius (angl. CRF) arba endotelinas-1 (angl. ET-1) [14]. Nimesulidas karščiavimą mažina slopindamas prostaglandinų (PG) sintezę [15]. Šio vaisto poveikis pasireiškia ne vien dėl PG sintezės slopinimo, bet taip pat dėl neutrofilų funkcijų ir susijusios su integrinais neutrofilų adhezijos slopinimo. Be to, nimesulidas slopina dar ir leukotrieną B4 (angl. LTB4) ir trombocitus aktyvinančio faktoriaus (angl. PAF) išsiskyrimą sužadintuose neutrofiluose didindamas intraląstelinės cAMP koncentraciją [16]. Nustatyta, kad nimesulidas, slopindamas neutrofilų paviršiuje integriną CD11b/CD18, gali neleisti įvykti heterotipinei neutrofilų adhezijai (prie endotelio ląstelių) [17]. Nimesulidas geba užblokuoti neutrofiluose L-selektiną, svarbią adhezijos molekulę, kuri sužadina uždegiminį atsaką skatindama leukocitų adheziją prie kraujagyslių endotelio ląstelių. Šis nimesulido poveikis yra silpnesnis už diklofenako, aceklofenako, flufenamo, meklofenamo ir mefenamo rūgščių, tačiau tolygus aspirinui, indometacinui, flurbiprofenui, ketoprofenui ir stipresnis už fenilbutazono, piroksikamo ir meloksikamo (2 pav.) [18]. Nimesulidas slopina leukocitų infiltraciją ir edemos susidarymą (mažina eksudato tūrį) uždegimo vietoje [19]. Šis vaistas pradeda slopinti leukocitų infiltraciją paskyrus tokias dozes, kuomet slopinama ir COX-1, ir COX-2 [20]. Tyrimų metu pastebėta, kad nimesulidas slopina uždegimą tiek ūminėje, tiek lėtinėje jo fazėse ir mažina kapiliarų pralaidumą, kuris uždegimo vietoje būna padidėjęs [21]. Nustatyta, kad nimesulidas slopina ir oksidavimąsi [22].
Ryšys tarp nimesulido cheminės sandaros ir farmakologinio poveikio
NVNU būna įvairios cheminės sandaros, tačiau visi šios grupės junginiai turi plokščią aromatinį žiedą, rūgštinę ir pakaitinę grupes (3 a pav.) [23, 24]. Skirtingai nuo tradicinių NVNU, selektyvūs COX-2 inhibitoriai neturi karboksilo grupės. Nimesulidas priskiriamas rūgščiųjų sulfamidų COX-2 pogrupiui [24]. Šio pogrupio vaistai savo sudėtyje turi metansulfamido grupę. Pirmasis šio pogrupio preparatas buvo NS398; vėliau specifinio COX-2 slopinimo poveikis buvo priskirtas ir flosulidui bei numesulidui (3 b pav.) [25-27]. Iki COX-2 atradimo buvo manoma, kad nimesulidas slopina uždegimą dėl intensyvios sąveikos su radikalais – šią savybę gali nulemti vaisto struktūroje esanti paranitrosulfonilaminofenilo grupė [28]. Atradus COX-2, pradėta manyti, kad nimesulido selektyvų COX-2 slopinimą ir priešuždegiminį poveikį nulemia metansulfamido grupė [29]. Celekoksibas ir rofekoksibas, selektyvūs COX-2 inhibitoriai, savo sudėtyje taip pat turi metilsulfonilo arba sulfamido grupes (3 c, d pav.) [23, 24]. Nimesulidas selektyvesnis COX-2, kadangi jo sudėtyje esanti metilsulfamido grupė yra didesnė, ir dėl to atsiranda stipresnė sąveika su fermentu [29]. Fenilo žiedas nimesulido molekulėje prisijungęs visiškai kitaip nei kituose selektyviuose COX-2 inhibitoriuose [29]. Tiriant farmakologinio poveikio priklausomybę nuo cheminės sandaros, nustatyta, kad nauji, NO2 grupės neturintys dariniai pasižymi silpnesniu antinocicepciniu poveikiu – vadinasi, nitrogrupė turi reikšmės vaistų nuskausminamosioms savybėms [30]. Nimesulido prisijungimo prie COX-1 ir COX-2 energijos taip pat skiriasi nuo kitų COX-2 inhibitorių. Manoma, kad selektyvumui COX-2 turi įtakos šių energijų skirtumai [29]. Nimelsulido cheminės sandaros įtaka jo farmakologiniam poveikiui vis dar tiriama. Ryšys tarp neseniai atrasto šio preparato apsauginio poveikio nuo opų ir cheminės sandaros kol kas nepaaiškinamas, tam reikia atlikti tolesnius tyrimus. Visi minėti cheminės sandaros ypatumai gali turėti įtakos tokiam apsauginiam poveikiui.
Nimesulidas mažina adrenalino koncentraciją priklausomai nuo dozės dydžio. Tačiau jo sandara nepanaši nei į karbidopos, nei į metirosino, nors pastarieji abu preparatai yra panašios cheminės sandaros ir slopina adrenalino sintezę įvairiuose etapuose (4 a, b, c pav.) [12].
Šiuo metu atliekama daug tyrimų siekiant sukurti naujus specifinius COX-2 inhibitorius. Tuo tikslu mokslininkai dirba dviem kryptimis: bando susintetinti selektyvių COX-2 inhibitorių nimesulido, celekoksibo ir rofekoksibo struktūrinius analogus ir kuria selektyvius COX-2 inhibitorius transformuodami neselektyvių inhibitorių sandarą, pavyzdžiui, indometacino [31, 32].
Farmakologinis poveikis
Kaip jau anksčiau minėta, nimesulidas yra selektyvus COX-2 fermento inhibitorius, malšinantis skausmą, slopinantis karščiavimą ir uždegimą. Jam taip pat būdingas ir tokolitinis poveikis, kuomet savaime atpalaiduojamas gimdos raumeninis dangalas (miometriumas) [33]. Toks poveikis iš dalies susijęs su kalcio jonų kanalų blokavimu gimdos raumeniniame audinyje [34]. Pastebėta, kad nimesulidas, mažindamas gimdos susitraukiamumą, žymiai numalšina skausmą moterims dismenorėjos metu [35]. Kartu su antihistamininiu vaistu cetirizinu nimesulidas veikia sinergistiškai. Nimesulidas slopina alerginio rinito simptomus tiek veikdamas vienas, tiek kartu su cetirizinu [36]. Šis vaistas taip pat stabdo vėžinių ląstelių augimą; nustatyta, kad jis slopina nesmulkiųjų plaučių vėžio ląstelių proliferaciją [37]. Be to, nimesulidas pasižymi apsauginiu poveikiu nuo storosios žarnos, šlapimo pūslės, krūties, liežuvio ir kepenų vėžio [38-42]. Tiriant kasos vėžio ląsteles, buvo nustatytas nimesulido antimutageninis poveikis [43]. Tyrimuose su endotokseminėmis žiurkėmis nustatyta, kad nimesulidas veiksmingai mažina TNF-α, PGE2 ir IL-1β koncentraciją [44]. Kiti nimesulido poveikiai gali būti apibendrinami taip: leukocitų išskiriamo superoksido anijonų blokavimas, IV tipo fosfodiesterazės slopinimas, TNF-α išsiskyrimo slopinimas, gliutationo (tGSH) koncentracijos didinimas skrandžio audiniuose, histamino blokavimas, druskos rūgšties poveikio susilpninimas, taip pat metaloproteazės ir trombocitų aktyvinimo faktoriaus (angl. PAF) slopinimas [45-52].
Iki 2002 metų nimesulido, kaip nesteroidinio vaisto nuo uždegimo, apsauginis poveikis skrandžiui nebuvo žinomas. To meto eksperimentiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad nimesulidas veiksmingesnis už ranitidiną gydant indometacino ir etanolio sukeltas opas žiurkėse [53]. Tačiau tuose tyrimuose nebuvo tiksliai apibrėžiamas nimesulido apsauginis poveikis skrandžiui. Vėliau viename tyrime nustatyta, kad nimesulidas slopina NVNU šalutinį poveikį skrandžiui nereaguodamas su šiais vaistais chemiškai [54]. Tačiau ir tame tyrime nebuvo paaiškintas nimesulido apsauginio poveikio nuo opų mechanizmas – buvo tik spėjama, kad toks poveikis priešingas ulcerogeniniam indometacino poveikiui. Kitame tyrime (Suleyman et al.) buvo nustatytas nimesulido apsauginis poveikis nuo opų sveikoms žiurkėms, tačiau šis preparatas skatino indometacino sukeltą opėjimą žiurkėms, kurioms buvo pašalinti antinksčiai. Taigi, net ir nimesulidas sukėlė skrandžio pažeidimus žiurkėms su pašalintais antinksčiais. Minėtuose tyrimuose autoriai apsiribojo vien tik prielaida, jog antinksčių hormonai dalyvauja nimesulido apsauginio poveikio nuo opų mechanizme [55]. Kitame nimesulido apsauginio poveikio nuo opų mechanizmo tyrime mokslininkai (Suleyman et al.) nustatė, kad nimesulido apsayginis poveikis nesusijęs su 11-dezoksikortikosteronu [56]. Jų teigimu, nimesulido apsauginis poveikis nuo opų taip pat nesusijęs su aldosteronu ir kortikosteronu [55]. Vėliau buvo atskleistas kortizolio, antinksčių žievės hormono, ir adrenalino, antinksčių šerdinės dalies hormono, reikšmingas vaidmuo nimesulido apsauginio poveikio nuo opų mechanizme [56]. Panašių tyrimų metu buvo įrodyta, kad hidrokortizono acetatas neleidžia atsirasti indometacino sukeliamoms opoms tik žiurkėse su pašalintais antinksčiais, bet ne sveikose žiurkėse [57]. Taip pat nustatyta, kad adrenalinas ir prednizolonas apsaugo nuo nimesulido sukeliamų skrandžio opų žiurkėse be antinksčių [56]. Eksperimentiniu tyrimų metu Filaretova su bendradarbiais pagrindė koncepciją, pagal kurią celekoksibas, selektyvus COX-2 inhibitorius, sukelia skrandžio pažeidimus žiurkėms su pašalintais antinksčiais, kurioms prieš tai buvo paskirtas tokių pažeidimų antagonistas kortikosteronas [58]. Johimbinas, priešingai nei dezoksikortikosterono acetatas (angl. DOCA), doksazosinas ar propranololis, žiurkėse su pašalintais antinksčiais veikė kaip adrenalino ir prednizolono apsauginio poveikio nuo opų antagonistas [56]. Adrenalinas neleidžia atsirasti indometacino sukeliamoms opoms tiek sveikose žiurkėse, tiek žiurkėse su išoperuotais antinksčiais, tuo tarpu prednizolonas didina išopėjimą sveikose žiurkėse ir apsaugo nuo indometacino sukeliamų opų tik žiurkes be antinksčių arba tik sveikas žiurkes, kurioms buvo skiriama metirozino [56]. Metirozinas blokuoja katecholaminų sintezę slopindamas tirozinhidroksilazę [59]. Minėti duomenys rodo, kad esant normaliai adrenalino koncentracijai organizme, gliukokortikoidų koncentracijos padidėjimas skatina skrandžio opų susidarymą. Taip pat nustatyta, kad adrenalino koncentracijai sumažėjus 22-80% ir daugiau, gliukokortikoidai visiškai apsaugo nuo opų atsiradimo. Ištirta, kad gliukokortikoidai apsaugo nuo opų veikdami per α2-adrenerginius receptorius [56]. 10, 20, 40 ir 100 mg/kg nimesulido dozės sumažina adrenalino koncentraciją atitinkamai 12,8%, 22,6%, 30,4% ir 58,2%, palyginti su sveikų gyvūnų kontroline grupe; iš šių duomenų sužinota, kad nimesulido apsauginis poveikis nuo opų priklauso nuo jo dozės, o šio poveikio stiprumas proporcingas mažėjančiai adrenalino koncentracijai [56]. Nimesulidas apsaugo nuo indometacino sukeliamų opų žiurkes, kurioms buvo paskiriama vienkartinė 100 mg/kg metirapono dozė, tačiau šiuo požiūriu nebuvo veiksmingas žiurkėms, kurioms buvo paskirta 150 mg/kg metirapono dozė dukart per parą [55]. Apsauginį nimesulido poveikį žiurkėms, kurioms buvo paskirta 100 mg/kg metirapono dozė, galima paaiškinti tuo, kad gliukokortikoidų koncentracija nesumažėjo žemiau ribos, kuomet išnyksta jų apsauginis poveikis nuo opų. Tuo tarpu skiriant žiurkėms 150 mg/kg metirapono dozes, opos nuo indometacino atsirado dėl to, kad nimesulidas sumažino adrenalino koncentraciją, o metiraponas savo ruožtu sumažino gliukokortikoidų koncentraciją žemiau ribų, kuomet išnyksta jų apsauginis poveikis nuo opų [56].
Manoma, kad mažomis dozėmis nimesulidas selektyviau slopina COX-2 nei COX-1, tuo tarpu terapinėmis ir didesnėmis dozėmis jo selektyvumas COX-2 išnyksta, ir pradedama selektyviau slopinti COX-1 [12]. Taigi, nimesulido apsauginis poveikis nuo opų negali būti siejamas su COX fermentais, kadangi šis vaistas apsaugo nuo indometacino sukeliamų opų ir skiriant jį labai didelėmis dozėmis, pavyzdžiui, 100, 300, 500 mg/kg [53]. Be to, dar nustatyta, kad nimesulidas iš dalies skatina diklofenako, ibuprofeno, meloksikamo uždegimą slopinantį poveikį ir kartu veikia kaip šių vaistų neigiamo poveikio skrandžiui antagonistas [60].
Terapinis taikymas
Nimesulidą gali vartoti NVNU netoleruojantys vaikai, suaugusieji bei senyvo amžiaus pacientai [61-64]. Nimesulidą ir meloksikamą, selektyvius COX-2 inhibitorius, gerai toleruoja pacientai su pseudoalerginėmis reakcijomis [65]. Skausmui ir uždegimui malšinti šis preparatas skiriamas per burną ar išangę du kartus per parą. Nimesulidas vartojamas gydant kvėpavimo takų infekcijas, alerginį rinitą, osteoartritą, tromboflebitą, dismenorėją, malšinant trauminės kilmės skausmą, karščiavimą ir uždegimą, taip pat skausmą dėl vėžinių ligų ar po operacijų [4, 36, 64]. Skiriant nimesulidą glaukoma sergantiems pacientams, sustiprinamas latanoprosto akispūdį mažinantis poveikis [66]. Žinoma, kad nimesulidas veikia ir tokolitiškai [34]. Rekomenduojama nimesulidą kombinuotai skirti kartu su spinduline terapija sergantiesiems nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu [67], tačiau pažymėtina, kad, nepaisant daugelio eksperimentinių in vitro ir in vivo tyrimų, rodančių nimesulido veiksmingumą gydant įvairias vėžio formas, literatūros apie šio vaisto klinikinį taikymą vėžio gydyme nėra.
Šalutinis poveikis
Daugelio tyrimų duomenimis, selektyvūs COX-2 inhibitoriai nepažeidžia skrandžio audinių ir yra gerai toleruojami pacientų [68]. Kadangi selektyvūs COX-2 inhibitoriai neslopina trombocitų faktorių ir tromboksano A2, nėra kraujavimo rizikos. Tačiau šie vaistai slopina prostaciklino sintezę kraujagyslėse – šis faktas pagrindžia hipotezę, kad COX-2 inhibitoriai didina širdies ir kraujagyslių sutrikimų riziką [69]. Nimesulidui, priešingai nei kitiems COX-2 inhibitoriams, nebūdingas žymus toksiškumas širdžiai ir kraujagyslėms [70]. Nustatyta, kad nimesulidas sumažina žarnyno gaurelių ir kriptų kiekį – šis poveikis gali būti susijęs su sukrozės, laktozės ir maltozės fermentų, taip pat šarminės fosfatazės pakitusiu veikimu [71]. Kai kuriuose straipsniuose pranešama apie kepenų pažeidimą, atsiradusį gydant nimesulidu. Šie pažeidimai gali pasireikšti centrinių skilčių hepatoceliuline nekroze arba cholestaze [72, 73]. Tačiau tyrimas su žiurkėmis parodė, kad net ir didelės nimesulido koncentracijos nesutrikdė mitochondrijų veiklos kepenyse [74]. Tačiau nimesulidas pavėlina implantaciją ir deciduaciją žiurkėms – dėl to užsitęsia nėštumas, sumažėja vados dydis ir jauniklių masė [75]. Taip pat aprašytas ūmios generalizuotos egzanteminės pustuliozės atvejis, siejamas su nimesulido poveikiu [76].
Apibendrinant, neselektyvūs COX inhibitoriai stipriai pažeidžia skrandžio audinius, tuo tarpu selektyvūs COX-2 inhibitoriai jų nepažeidžia. Nimesulidas apsaugo nuo NVNU sukeliamų opų, o kiti selektyvūs COX-2 inhibitoriai (celekoksibas ir rofekoksibas) nuo jų neapsaugo (1 lent.) [53, 54, 60, 77]. Remiantis minėtais literatūroje pateikiamais duomenimis, galima teigti, kad nimesulidas yra netipinis nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, besiskiriantis tiek nuo neselektyvių ciklooksigenazių inhibitorių, tiek nuo selektyvių ciklooksigenazės-2 inhibitorių.
H. Suleyman[*], E. Cadirci, A. Albayrak ir Z. Halici
Ataturk universitetas, Medicinos fakultetas, Farmakologijos katedra, 25240 Erzurumas, Turkija