+2
-3
-1
Nesteroidinis vaistas nuo uždegimo nimesulidas jau daugiau nei 20 metų vartojamas uždegimo ir skausmo gydymui. Visą šį laikotarpį vaisto nuskausminantis, prieuždegiminis ir karščiavimą mažinantis poveikis buvo plačiai tyrinėjamas. Paskutiniųjų kelerių metų tyrimai su laboratoriniais gyvūnais bei klinikiniai tyrimai parodė, kad nimesulido farmakologinį veikimą lemia ne tik selektyvi ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibicija, bet ir kitų uždegimo mediatorių, kurių gamyba kontroliuojama per ciklinį 3‘5‘-adenozino monofosfatą (cAMF), slopinimas. Taigi, galima teigti, kad nimesulidas yra daugialypis uždegimą ir skausmą malšinantis medikamentas.
Daugeliu in vitro ir ex vivo tyrimų mokslininkai įrodė, kad, kaip ir kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), nimesulido vienas svarbiausių priešuždegiminio ir nuskausminančio poveikio mechanizmų yra prostaglandinų gamybos slopinimas, inaktyvuojant jų sintezėje dalyvaujančius fermentus ciklooksigenazę-1 ir ciklooksigenazę-2 (COX-1, COX-2). Nimesulidas silpnai veikia COX-1, jis yra selektyvusis COX-2 inhibitorius, nes pasižymi gerokai didesniu afinitetu COX-2: molekuliniai tyrimai parodė, kad šis vaistas jungiasi prie žymiai didesnių COX-2 kanalų, palyginti su COX-1.
In vitro bandymais nustatyta, kad nimesulido COX-2 selektyvumo rodiklis, t.y. COX-2/COX-1 slopinimo santykis, išsidėsto tarp diklofenako ir etodolako tokių rodiklių ir yra maždaug toks pat kaip celekoksibo. Visgi, jis akivaizdžiai mažesnis, nei rofekoksibo bei NS-398, kurie laikomi labai selektyviais COX-2 inhibitoriais (1 pav).
Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis, sergančiais sąnarių uždegimais ir kitokiomis skausmingomis ligomis, parodė, kad nimesulido priešuždegiminis poveikio stiprumas yra maždaug toks pat kaip ir įprastinių NVNU diklofenako ir indometacino bei selektyvaus COX-2 inhibitoriaus rofekoksibo, tačiau dėl silpno fiziologiškai svarbios COX-1 slopinimo bei gana ženklaus histamino atsipalaidavimo iš putliųjų ląstelių slopinimo jis sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių virškinamajame trakte, o, palyginti su koksibais, beveik nesukelia toksinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. Be to, silpnas nimesulido slopinantis poveikis į COX-1 gali padėti išvengti trombozės, gydant ligonius, sergančius ateroskleroze.
Keletas ex vivo tyrimų buvo atlikta, norint nustatyti COX-2 selektyvumo reikšmę šalutiniam poveikiui virškinamajame trakte ir trombocitų funkcijai. Viename jų dalyvavę savanoriai buvo suskirstyti į 2 grupes. Pirmoji grupė 14 dienų gėrė po 100 mg nimesulido 2 kartus per dieną, o antroji – po 500 mg naprokseno 2 kartus per dieną. COX-2/COX-1 santykis buvo nustatinėjamas kraujyje ir virškinamojo trakto gleivinėje. Rezultatai parodė, kad nimesulidas visai nepaveikė nuo COX-1 slopinimo priklausančios trombocitų agregacijos, o jo slopinantis poveikis tromboksano A2 (TxA2) ir skrandžio gleivinės prostaglandinų PGE2 bei 6-keto PGF1α gamybai buvo gana silpnas. Nimesulidu gydytų žmonių kraują stimuliuojant ex vivo Escherichia coli lipopolisacharidu (LPS), po 3-10 dienų, palyginti su kontroline grupe, gautas PGE2 slopinimas 91-93 procentais. Naproksenu gydytų ligonių grupėje buvo ženkliai (98 proc. pradinio lygio) nuslopinta serumo TxB2 produkcija, blokuojama nuo COX-1 priklausanti trombocitų agregacija, 76-82 proc. nuslopinta skrandžio gleivinės PG produkcija, o kraujo PGE2 gamyba sumažėjo 74-77 proc., t.y. žymiai mažiau nei gydant nimesulidu.
Panašiai nimesulido selektyvaus COX-2 slopinimo poveikis buvo tirtas, atliekant virškinamojo trakto endoskopinius tyrimus bei nustatinėjant specifinius žarnų gleivinės pralaidumo žymenis. Paaiškėjo, kad nimesulidas labai nedaug arba visai nepaveikė skrandžio ir žarnų pralaidumo (vertinant pagal Lanza skalę), o naproksenas padidino žarnų gleivinės pralaidumą ir sukėlė gana ženklų skrandžio gleivinės pažeidimą: 44 proc. naprokseną vartojusių pacientų skrandyje atsirado daugiau nei 10 erozijų ar hemoragijų. Be to, nuo naprokseno ligonių išmatose 2 kartus padaugėjo kalprotektino, t.y. žarnų uždegimo žymens, o nuo nimesulido šio biologinio žymens kiekis ženkliau nepasikeitė.
Dar vienas svarbus nimesulido uždegimo malšinimo ir mažesnio nepageidaujamo poveikio virškinamajam traktui mechanizmas, išskiriantis šį vaistą iš visų kitų NVNU, yra putliųjų ląstelių degranuliacijos ir histamino išsiskyrimo iš jų slopinimas. Šiuo atveju nimesulidas padidina jau minėto ciklinio 3‘5‘-AMF koncentraciją ląstelėje ir taip nuslopinamas histamino poveikis. Šis veikimas greičiausiai yra reikšmingas ne tik vazodiliatacijai ūminio uždegimo metu, bet ir kitiems histamino sukeliamiems reiškiniams chondrocituose, skrandžio gleivinės ir kitose ląstelėse. Ciklinio AMF koncentracijos padidėjimo vaidmuo uždegimo slopinime parodytas 2 paveiksle.
Daugelio biocheminių tyrimų duomenys leidžia manyti, kad nimesulidas, veikdamas per cAMF, sąnarių uždegimo metu gali apsaugoti kremzlę nuo irimo, o juk žinoma, kad kai kurie kiti NVNU kaip tik pagreitina šį irimą. Vieno palyginamojo nimesulido ir ibuprofeno tyrimo metu nustatyta, kad terapinės nimesulido dozės ženkliai sumažina metaloproteinazių (MMP) koncentraciją serume, o tai savo ruožtu mažina kitų svarbių biologinių žymenų, pranašaujančių prastą osteoartrito eigą, kiekį kraujyje.
Nimesulido, kaip ir kelių kitų klasikinių NVNU, priešuždegiminis veikimas priklauso ir nuo polinuklearinių neutrofilų inhibicijos. Kai kuriais atvejais, palyginti su kitais NVNU, šis jo poveikis yra gana stiprus ir pasireiškia jau nuo įprastinių terapinių koncentracijų kraujyje ar sinovijos skystyje. Nimesulidas pradeda slopinti chemotaksį ir superoksidų produkciją, kai jo koncentracija pasiekia 1 µmol/l. Trombocitų aktyvacijos faktoriaus, leukotrieno B4 ir hipochloro rūgšties (HOCl) gamybą iš polinuklearinių neutrofilų mažina jo 10 µmol/l ir didesnė koncentracija. O nimesulido kiekiui viršijus 5 µmol/l, slopinamas elastazės ir kiti neutrofilų degranuliacijos žymenų, kurie sukelia kremzlių destrukciją osteoartrito ir kitų artritų atveju, atsipalaidavimas. Didesnė nei terapinė (≥ 20 µmol/l) nimesulido koncentracija slopina neutrofilų prikibimą prie endotelio ląstelių.
Visiškai naujų tyrimų rezultatai taip pat rodo, kad nimesulidas gali aktyvuoti gliukokortikoidų receptorius ir taip slopinti COX-2 transkripciją. Šie duomenys atveria dar vieną naują šio vaisto tyrinėjimo ir taikymo klinikinėje praktikoje galimybę.
Taigi, nimesulidas pasižymi daugialypiu poveikiu in vitro, kai kurie šio poveikio aspektai buvo įrodyti tyrimais su žmonėmis ex vivo ir in vivo. Tai reiškia, kad nimesulido pajėgumas malšinti uždegimą ir skausmą yra daugelio uždegimo mediatorių gamybos ir aktyvumo reguliacijos, o ne vienintelio COX-2 slopinimo, kaip koksibų atveju, pasekmė (3 pav.)
Iki šiol pasaulyje atlikta daugiau nei 200 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 90 000 pacientų, vartojusių nimesulidą įvairios kilmės ūminio bei lėtinio uždegimo ir skausmo gydymui. Įrodyta, kad nimesulidas nuosekliai ir geriau nei placebo bei kai kurie kiti NVNU malšina skausmą ir uždegimą minkštųjų audinių pažeidimo ir traumų atvejais, įvairių ausų, nosies, gerklės, ligų (otito, faringito ir pan.) atvejais. Jis dažnai vartojamas nuo dantų skausmo odontologijoje bei pooperaciniam skausmui mažinti dantų chirurgijoje. Vieno tyrimo metu įrodyta, kad, malšinant dantų skausmą, vienodai ilgai veikia ir 100 mg, ir 200 mg nimesulido dozės, todėl greičiausiai pakanka mažesnės iš jų.
Daugelio minėtų tyrimų metu nustatyta, kad nimesulidas toks pat ar net labiau efektyvus ūminio skausmo ir uždegimo gydymui, kaip ir dažniausiai vartojami NVNU (naproksenas, ibuprofenas, diklofenakas, mefenamo rūgštis ir celekoksibas bei rofekoksibas), bet, kaip jau minėta, jis pasižymi žymiai menkesniu šalutiniu poveikiu virškinamajam traktui, inkstams, kepenims, širdies ir kraujagyslių sistemai.
Taigi, daugialypis nimesulido priešuždegiminis poveikis, mažesnis šalutinis poveikis bei geros jo farmakokinetinės savybės — greita ir beveik visiška rezorbcija iš virškinamojo trakto nepriklausomai nuo vaisto formos, greitas pasiskirstymas audiniuose, geras biologinis įsisavinimas ir greitas išsiskyrimas iš organizmo – lemia tai, kad nimesulidas daugelyje šalių yra vienas iš dažniausiai išrašomų vaistų nuo ūminio uždegimo ir skausmo.
Paveikslėliai
1 pav. NVNU selektyvumo COX-1 ir COX -2 palyginimas (originalo Fig. 4)
> nei 50 kartų didesnis selektyvumas COX-2
Rofekoksibas
NS-398
Etodolakas
Meloksikamas
Celekoksibas
Nimesulidas
Diklofenakas
Sulindakas
Piroksikamas
Aspirinas
Indometacinas
Ketoprofenas
2 pav. Ciklinio AMF veikimas uždegimo apimtose ląstelėse (originalo Fig. 7)
cAMF
Neutrofilas
- chemotaksis
- laisvųjų deguonies radikalų gamyba
- degranuliacija
- leukotrieno B4 gamyba
- trombocitų aktyvacijos faktoriaus gamyba
- jungimasis prie endotelio ląstelių
Eozinofilas
- chemotaksis
- laisvųjų deguonies radikalų gamyba
- leukotrieno C4 gamyba
- trombocitų aktyvacijos faktoriaus gamyba,
- jungimasis prie endotelio ląstelių
Makrofagas
- TNF gamyba
- laisvųjų deguonies radikalų gamyba
- leukotrieno B4 gamyba
- trombocitų aktyvacijos faktoriaus gamyba
Putlioji ląstelė
↓ histamino atsipalaidavimas
Chondrocitas
↓ metaloproteinazių gamyba
3 pav. Daugialypis nimesulido poveikis, malšinant ūminį uždegimą ir skausmą (Originalo Fig. 9)
Nuo COX-2 inhibicijos nepriklausantys mechanizmai
Nimesulidas slopina:
- Chemotaksį
- Migraciją per endotelį
- Laisvųjų deguonies radikalų gamybą
- TFN, IL-1, IL-6, IL-8 gamybą
- Histamino, trombocitų aktyvacijos faktoriaus, leukotrieno B4 gamybą
- Elastazės atsipalaidavimą
- Metaloproteinazių atsipalaidavimą ir aktyvumą
- Monocitų žūtį
- Komplemento aktyvaciją
- Chondrocitų apoptozę
Nimesulidas aktyvina
- Gliukokortikoidų receptorius
- Plazminogeno aktyvacijos inhibitorių
Selektyvi COX-2 inhibicija
UŽDEGIMO MALŠINIMAS
Per CNS veikimą
Slopina:
PGE2 gamybą per COX-2
Azoto oksidą
Substanciją P
NMDA receptorių aktyvaciją
Leukocitų IL-1 ir IL-6 gamybos slopinimas
Pagumburio PGE2 gamybos slopinimas
ANTIPIRETINIS AKTYVUMAS