Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra vieni dažniausiai klinikinėje praktikoje vartojamų vaistų. JAV 5 proc. pacientų pas gydytojus apsilanko išsirašyti NVNU. Osteoartritas, kitos skausmu pasireiškiančios ligos ir sindromai (pavyzdžiui, apatinės nugaros dalies skausmas) dažniausiai gydomos būtent NVNU. Daugelis pacientų, ypač sergančių lėtinėmis reumatinėmis ligomis, NVNU vartoja ilgą laiką, kartais net daugelį metų, ir tai gresia įvairiais nepageidaujamais reiškiniais, ypač virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių sistemos. Tereikia prisiminti, kaip 2004 metais vienas moderniausių tuo metu NVNU, selektyvusis ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius rofekoksibas buvo išimtas iš klinikinės praktikos paaiškėjus, kad jį vartojant labai padidėjo gyvybei pavojingų širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų (miokardo infarkto ir mirčių nuo infarkto) dažnumas. Nuogąstavimus dėl nepalankaus rofekoksibo poveikio vėliau patvirtino ir kiti moksliniai tyrimai bei jų metaanalizės.
Neseniai JAV maisto ir vaistų kontrolės tarnyba nusprendė neregistruoti dar vieno naujo NVNU –selektyviojo COX-2 inhibitoriaus etorikoksibo dėl neadekvataus efektyvumo ir saugumo santykio. Klinikinių tyrimų metaanalizių duomenimis, vartojant etorikoksibą reikšmingai išaugo mirčių nuo ŠKL rizika.
Keletas pastaraisiais metais atliktų metaanalizių nedavė aiškaus atsakymo, kiek saugūs ar rizikingi širdies ir kraujagyslių sistemai vieni ar kiti NVNU, kurie iš jų saugesni sergant ŠKL, o kurie itin pavojingi ar apskritai nevartotini.
Atsakyti į šiuos klausimus galėjo tik visuminė metaanalizė, apimanti daugelio atsitiktinių imčių tyrimų duomenis, kuria būtų galima įvairius NVNU palyginti vieną su kitu ar su placebu.
Išsami NVNU poveikio metaanalizė
British Medical Journal (BMJ) 2011 m. pristatė šios didelės apimties analizės rezultatus ir išvadas. Visuminė metaanalizė apėmė 31 atsitiktinių imčių kontroliuojamąjį tyrimą, kuriuose 7 NVNU (naproksenas, ibuprofenas, diklofenakas, celekoksibas, etorikoksibas, rofekoksibas, lumirakoksibas) buvo lyginami tarpusavyje, su paracetamoliu (acetaminofenu) ir placebu.
Įvertintas NVNU efektyvumas ir saugumas gydant įvairias ligas. Duomenys apie NVNU poveikį, efektyvumą ir saugumą surinkti iš įvairių statistikos šaltinių, įskaitant bibliografijos bazes, JAV maisto ir vaistų kontrolės tarnybos interneto svetaines, mokslo straipsnius, citavimo indeksą turinčiuose žurnaluose ir kt. Paskutinės duomenų įplaukos užregistruotos 2009 m. liepą.
NVNU poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
Metaanalizėje įvertintos pagrindinės ir antrinės ŠKL baigtys vartojant NVNU.
• Pagrindinės: mirtinas ir nemirtinas miokardo infarktas.
• Antrinės: mirtinas arba nemirtinas išeminis arba hemoraginis insultas; mirtis nuo ŠKL (nuo miokardo infarkto, širdies nepakankamumo, aritmijos, plaučių embolijos, insulto); mirtis nuo nežinomos priežasties; mirtis nuo bet kurios priežasties; jungtinė baigtis (nemirtinas miokardo infarktas, nemirtinas insultas, mirtis nuo ŠKL).
Detaliausiai šiais aspektais išanalizuotas celekoksibas (15 tyrimų), jis lygintas su 5 poveikio priemonėmis. Mažiausiai išsamus buvo ibuprofeno vertinimas (2 tyrimai, 2 poveikio priemonėmis). Etorikoksibo įvertintas remiantis 3 tyrimais ir 1 lyginamąją poveikio priemone. Etorikoksibo ir diklofenako duomenų bazės buvo didžiausios: atitinkamai 26025 ir 27819 pacientų metų. Laikyta, kad baigčių santykinės rizikos padidėjimas 1,3 ar daugiau lyginant su placebu yra kliniškai reikšmingas.
29 tyrimuose užfiksuoti 554 miokardo infarkto atvejai vartojant NVNU. Diklofenako, naprokseno ir etorikoksibo vartojusiems pacientams nenustatyta statistiškai reikšmingo miokardo infarkto rizikos padidėjimo lyginant su placebu. Miokardo infarkto rizika, lyginant su placebo grupe, buvo reikšmingai didesnė vartojant celekoksibo (1,35), ibuprofeno (1,61), lumirakoksibo (2,00) ir rofekoksibo (2,12).
Insultas
36 tyrimuose užfiksuoti 312 insulto atvejai. Visi lyginti NVNU didino insulto riziką lyginant su placebu: naproksenas (1,76), etorikoksibas (2,67), lumirakoksibas (2,81), diklofenakas (2,86), ibuprofenas (3,36).
Mirtis nuo ŠKL
26 tyrimai – 312 mirties nuo ŠKL atvejų. Mirtis nuo ŠKL sudarė 46 proc. visų duomenų bazėje užregistruotų mirčių. Visi įvertinti NVNU, išskyrus naprokseną, pasižymėjo tendenciją didinti mirties nuo ŠKL riziką lyginant su placebu: rofekoksibas (1,58), lumirakoksibas (1,89), celekoksibas (2,07), ibuprofenas (2,39), diklofenakas (3,98). Labiausiai mirties nuo ŠKL riziką lyginant su placebu padidino etorikoksibas (4,07).
Mirtis nuo bet kurios priežasties
26 tyrimai – 676 mirtys nuo visų priežasčių. Visi įvertinti NVNU didino mirties nuo bet kurios priežasties dažnumą lyginant su placebu: celekoksibas (1,50), rofekoksibas (1,56), lumirakoksibas (1,75), ibuprofenas (1,77), etorikoksibas (2,29), diklofenakas (2,31).
Jungtinė baigtis
30 tyrimų – 1091 jungtinė baigtis (nemirtinas miokardo infarktas, nemirtinas insultas, mirtis
nuo ŠKL) pagal ATC (angl. Antiplatelet Trialists‘ Collaboration). Visi įvertinti NVNU didino šią riziką lyginant su placebu: celekoksibas (1,43), rofekoksibas (1,44), etorikoksibas (1,53), diklofenakas (1,60), lumirakoksibas (2,04), ibuprofenas (2,26).
Išvada
Metaanalize nustatyta, kad tirtieji NVNU, įskaitant etorikoksibą ir kitus koksibus, kliniškai reikšmingai padidino įvairių nepalankių ŠKL baigčių dažnumą. Atkreiptinas dėmesys, kad netgi santykinai nedidelis ŠKL komplikacijų ar mirties rizikos padidėjimas gali būti labai pavojingas pacientams, kuriems ŠKL komplikacijų rizika ir taip yra didesnė, kaip antai:
sergantiems išemine širdies liga, hipertenzija, širdies nepakankamumu, aterosklerozine kraujagyslių liga, metaboliniu sindromu ar cukriniu diabetu.
Aptarimas
Populiari hipotezė, esą didesnis selektyvumas COX-2 tiesiogiai susijęs su dažnesniu nepalankiu aterotrombozinių poveikiu, remiasi teorija, kad izoliuota COX-2 blokada sutrikdo prostaciklino ir tromboksano A2 pusiausvyrą, todėl didėja trombogeninis plazmos aktyvumas.
Dabar akivaizdu, kad vien šia teorija neįmanoma paaiškinti ŠKL komplikacijų padažnėjimo vartojant labai selektyvius NVNU, ypač koksibus. Kad ir kaip būtų, itin COX-2 selektyvus
etorikoksibas išties labai nepalankiai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą, didina mirties nuo ŠKL riziką, todėl JAV maisto ir vaistų kontrolės tarnyba nusprendė neregistruoti šio vaisto ir neįtraukti į klinikinėje praktikoje vartojamų preparatų sąrašą dėl nepalankaus klinikinės naudos ir rizikos santykio.
Naujausi tyrimai rodo, kad ŠKL rizikos padidėjimas vartojant NVNU susijęs su daugeliu veiksnių: COX-2 blokada ir jos aktyvumu, endotelio disfunkcija, NO sintezės slopinimu, vandens ir druskos sulaikymu, hipertenzija, įvairiais inkstų funkcijos sutrikimais ir kt. NVNU saugumui bei toksiniam poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemai įtakos turi vaisto farmakokinetika, išsiskyrimo iš organizmo laikas. Nustatyta, kad ŠKL komplikacijų riziką labiau padidina ilgo eliminacijos laiko NVNU, po vienkartinės dozės veikiantys parą ar netgi
ilgiau (tai jau išimtas iš klinikinės praktikos rofekoksibas ir Lietuvoje bei kitur tebevartojamas etorikoksibas), nes jie ilgai ir nepertraukiamai sąveikauja su COX sistema, todėl labiau sutrikdo prostaciklino ir tromboksano A2 pusiausvyrą.
Įvairių šaltinių pateikiama informacija apie NVNU nepageidaujamą poveikį ir grėsmes pacientų sveikatai ar netgi gyvybei, natūralu, kelia sumaištį, apsunkina racionalaus gydymo parinkimą reumatinėmis ligomis ir kitokiais skausminiais sindromais sergantiems ligoniams. Parinkti saugų ir veiksmingą gydymą darosi itin sudėtinga, jei ligonis serga gretutinėmis širdies ir kraujagyslių ar virškinimo trakto ligomis. Tokie dažniausi yra vyresnio amžiaus ligoniai – pagrindiniai NVNU vartotojai.
20 a. paskutinio dešimtmečio pradžioje vien JAV kiekvienais metais nuo NVNU (indometacino ir kt.) sukeltų virškinimo trakto komplikacijų (kraujavimo, perforacijų) mirdavo iki 15 tūkst. žmonių. Tai vertė ieškoti saugesnių skausmo ir uždegimo gydymo alternatyvų: taip buvo sukurti virškinimo traktui saugesni NVNU koksibai. Tačiau, priešingai nei tikėtasi, skausmo ir uždegimo saugaus gydymo uždavinių koksibai neišsprendė. Atvirkščiai – jis sukūrė naujų, nemažiau sudėtingų ir sveikatai grėsmingų problemų dėl širdies ir kraujagyslių pažeidimų: padidino aterotrombozinių komplikacijų ir mirčių nuo ŠKL komplikacijų dažnumą.
Situaciją komplikuoja tai, kad koksibai, nepaisant gausių jų nesaugumo įrodymų, daugelio gydytojų sąmonėje įsitvirtinę (ir neretai vis dar viešai pristatomi) kaip „saugaus“ gydymo priemonė priešpastatant juos kitiems NVNU. Toks nepagrįstai perdėtas pasitikėjimas koksibų „saugumu“ gali tapti skaudžių klaidų ir komplikacijų klinikinėje praktikoje priežastimi.
Parengė dr. R. Zaleckis
Lietuvos gydytojo žurnalas