45–55 moters metai – tai įprastas amžius, kai išsenka moters kiaušidžių folikulinis aparatas. Ankstyvoji menopauzė laikoma iki 40 metų. Menopauzės vidurkis – apie 50 metai. Ketvirtadalis moterų nejaučia pomenopauzinių estrogenų stokos simptomų arba jie būna silpni. Trims ketvirtadaliams moterų pasireiškia vidutiniai arba ryškūs simptomai.
Išsekus folikulų atsargoms, nustojus funkcionuoti kiaušidėms, nebesintezuojamas estradiolis (E2) – pagrindinis moters hormonas. Jo stoka sukelia pomenopauzinį, arba estrogenų stokos, sindromą. Beveik visuose moters organizmo audinių ląstelėse yra alfa ir beta estrogenų receptoriai. Prie jų jungiasi E2, darydamas genominį ir negenominį poveikį. Klasikinis genominis poveikis apima estrogenų receptorių aktyvavimą ir genų ekspresiją. Estrogenų receptoriai veikia per transkripcijos procesų reguliavimą, įtraukdami branduolio translokaciją ir susiejimą su specifiniais atsako elementais (sukuriamas tikslinis geno ekspresijos reguliavimas), todėl pasireiškia anabolinis poveikis, ląstelėse skatinama baltymo sintezė. Negenominis poveikis pasireiškia tada, kai estrogenai sukelia greitą vazodilataciją per estrogenų receptorių aktyvavimą dėl greito azoto oksido sintezės indukcijos endotelio ląstelėse. Estrogeno negenominis poveikis sukelia kraujagyslės sienelės membraninius reiškinius, tokius kaip membraninio joninio pralaidumo ir membranų surištų fermentų aktyvinimo pokyčius.
Moteriškųjų hormonų stoka yra susijusi su hormoninės homeostazės sutrikimu, kuris pasireiškia įvairiais simptomais. Iš pradžių vargina ankstyvieji vazomotoriniai simptomai – karščio bangos, prakaitavimas, širdies plakimai ir psichologiniai sutrikimai, pavyzdžiui, nemiga, nervingumas, dirglumas, nuotaikų kaita, depresija ir libido sumažėjimas. Praėjus 3–5 metams, kyla problemų dėl urogenitalinės sistemos ir odos senėjimo. Vertėtų paminėti dar vieną svarbų aspektą – seksualinio gyvenimo ypatumus. Libido neabejotinai sutrikdo hormonų stokos poveikis centrinei nervų sistemai. Lyties organų išsausėjimas, makšties audinių atrofija lemia nemalonius lytinius santykius. E2 veikia kolageno sintezę. Jai sumažėjus, plonėja ir raukšlėjasi oda, dėl hialurono rūgšties ir mukopolisacharidų stokos mažėja vandens kiekis, oda išsausėja. Riebalinės liaukos mažiau sintezuoja riebalų. Kolageno sintezės sutrikimas, trūkstant E2, neigiamai veikia raumenis, sąnarius, raiščius, kaulus, kraujagysles, visus kūno audinius ir organus, kuriame yra jungiamojo audinio. Uropoetinės sistemos atrofija gali būti susijusi su šlapinimosi sutrikimais. Sendama moteris greičiau praranda savo žavesį. Negalima teigti, kad lytiniai hormonai yra jaunystės eliksyras, tačiau estrogenai iš tiesų daro didelę įtaką moters išvaizdai. Jie teigiamai veikia odą, kuri neplonėja ir dėl to mažiau raukšlėjasi, sustiprina nagus, plaukus (mažiau slenka), turi įtakos raumenims, jų masei, nes skatina kolageno sintezę, stiprina jungiamąjį audinį. Pomenopauzinė hormonų terapija (PHT) iš tiesų yra naudinga ne tik sveikatai, bet ir moters grožiui.
Praėjus 5–10 metų nuo menopauzės, pasireiškia vėlyvieji jos simptomai. Pomenopauzinė osteoporozė yra susijusi su stuburo slankstelių ir šlaunikaulio lūžiais. Ši liga labai pablogina gyvenimo kokybę, sukelia skausmą. Estrogenai apsaugo nuo kaulų masės praradimo – osteoporozės. Visa tai pagerina laikyseną, eiseną ir išvaizdą, moteris atrodo jaunesnė. Dėl estrogenų stokos padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligų rizika yra tiesiogiai susijusi su padidėjusiu mirštamumu.
PHT praėjo įdomius istorinius laikotarpius. 1966 metais pasirodžius anuomet populiariai knygai Feminine Forever ir remiantis pirmųjų epidemiologinių tyrimų rezultatais, buvo manoma, kad PHT tinkama pomenopauzinio amžiaus sulaukusioms moterims visais atvejais, visam gyvenimui pratęsti amžinąjį moteriškumą. 2002 metais paskelbus tyrimo WHIs (angl. Womens Health Initiative study) rezultatus nutarta, kad PHT yra tinkama tik kai kurioms moterims, tik tam tikrais sunkiais, sudėtingais atvejais ir tik labai trumpą laikotarpį (ne ilgiau nei 1–3 metus). Patirtys yra kraštutinės, tačiau liaudies išmintis byloja, kad aukso vidurys visada būna pats geriausias.
E2 stoka sutrikdo moters gyvenimo kokybę, sukelia nemalonius senstant pasireiškiančius patologinius pokyčius. Iš naujo įvertinus senus ir naujus įrodymais grįstus duomenis, surastas aukso vidurys, kai PHT yra parenkama individualiai. Kai yra indikacijų, jaunesnėms nei 60 metų moterims PHT labai tinkama pirmuosius 10 pomenopauzės metų. Paprastai ji tęsiama 5–10 metų.
PHT indikacijos:
- vidutiniams ir sunkiems ankstyviesiems menopauzės sukeltiems simptomamas gydyti;
- vidutinei ir sunkiai pomenopauzinės vulvos ir makšties atrofijos korekcijai;
- pomenopauzinei osteoporozei gydyti ir jos profilaktikai;
- hipogonadizmo ir ankstyvosios menopauzės sukeltai hipoestrogenemijai kompensuoti.
PHT rekomenduojama pradėti kuo anksčiau, vos tik pasireiškia gyvenimo kokybę bloginančių simptomų. Kuo anksčiau lytiniai hormonai pradedami vartoti, tuo jų sukeliamas poveikis yra naudingesnis. Iš tiesų moterims nereikėtų, kaip įprasta Lietuvoje, laukti 3, 5 ar net 10 metų ir gydytis nelabai paveikiais gydymo metodais – vartoti polivitaminus, fitoestrogenus, homeopatinius preparatus, o kreiptis į gydytoją, kuris paskirtų PHT, padedančią išspręsti sunkias su sveikata bei gyvenimo kokybe susijusias problemas. Tinkamiausias tokios terapijos laikas – 1–2 pomenopauzės metai, kai moteris ima blogai jaustis, patiria nemalonius pojūčius, susijusius su pomenopauziniu sindromu.
PHT yra efektyviausias ir saugiausias gydymo būdas siekiant pagerinti gyvenimo kokybę moteriai, kurią vargina ankstyvieji pomenopauziniai simptomai. Rekomenduojama PHT skirti kuo anksčiau. Optimaliausios kandidatės yra sveikos moterys iki 60 metų, pomenopauzinis laikotarpis iki 10 metų. Jos dažniausiai neturi padidėjusios rizikos ir neserga širdies ir kraujagyslių ligomis, krūties vėžiu. Šis gydymas yra paremtas pagrindiniu farmakologiniu principu – kuo mažesne lytinių hormonų doze pasiekti maksimalų poveikį. Dažniausiai skiriamos minimalios E2 dozės. Kai poveikis yra per menkas, dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiamas reikiamas rezultatas. Saugiausias estrogeno vartojimas yra transderminis, nes yra mažesnė giliųjų venų trombozės, kardiovaskulinių ligų rizika, kuri ir taip yra maža sveikoms ankstyvojo pomenopauzionio amžiaus moterims. Vartojant geriamąjį preparatą, miokardo infarkto rizika taip pat nedidėja. Kai moteriai nėra pašalinta gimda, būtina skirti gestagenus endometriumo protekcijai, siekiant išvengti endometriumo hiperplazijos ir vėžio. Tinkamiausi yra progesteronas, didrogesteronas, kurie nedidina krūties vėžio ir kardiovaskulinių ligų išsivystymo rizikos.
Koreguoti pomenopauzinį genitourinarinį sindromą be estrogenų terapijos praktiškai neįmanoma. Tikrai nepadeda jokie abejotino poveikio gydymo metodai, kurių veikimo mechanizmas dažnai yra paremtas tik placebo poveikiu.
E2 stoka yra kertinis akmuo pomenopauzinės osteoporozės patogenezėje, todėl pirmojo pasirinkimo gydymo ir profilaktikos priemonė yra PHT. Tyrimais įrodyta, kad ji labai efektyvi gydant pomenopauzinę osteopeniją ir osteoporozę. Pagal kainos, poveikio ir nepageidaujamų reiškinių santykį PHT negali prilygti joks kitas gydymas. Gydant PHT, sumažėja ne tik stuburkaulių, bet ir šlaunikaulio kaklelio osteoporotinių lūžių rizika.
Dvi didžiausios kontroversijos, susijusios su PHT, yra širdies ir kraujagyslių ligos bei krūties vėžys. Būtent šios dvi problemos labiausiai jaudina gydytojus, ketinančius skirti PHT, ir moteris, nusprendusias vartoti lytinius hormonus. Vieno didžiausių atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamų tyrimų WHIs rezultatų duomenimis, skiriant sudėtinę estrogeninę-progestageninę PHT 5 metus, nesmarkiai padidėjo infarkto, insulto ir invazinio krūties vėžio rizika, nors bendrasis mirštamumas nuo visų priežasčių sumažėjo. Ši tyrimo dalis po 5 metų buvo nutraukta, tačiau buvo tęsiama kita tyrimo dalis. Atliekant šį tyrimą, moterims, kurioms buvo pašalinta gimda, buvo skiriami tik konjuguoti estrogenai. Gauti rezultatai buvo prieštaringi. Paaiškėjo, kad tiek širdies ligų, tiek krūties vėžio rizika nepadidėjo, o net sumažėjo. Pradėjus į tai gilintis, paaiškėjo tam tikrų tyrimo spragų. Moterų, dalyvavusių šiame tyrime, vidutinis amžius buvo daugiau nei 63 metų. Tačiau PHT moterims, sulaukusioms daugiau nei 60 metų, nėra rekomenduojama. Kita vertus, tyrimo dalyvėms buvo skiriamos santykinai didelės estrogeninių preparatų dozės, preparatas buvo ne E2, bet konjuguoti estrogenai, kurie gaminami iš nėščių kumelių šlapimo. Pagal šiuolaikinės farmakologijos reikalavimus nė vienas vaistas negali būti gaminamas iš kokių nors išskyrų – šlapimo, išmatų ar lavonų audinių. Be to, šių konjuguotų estrogenų sudėtis nėra gerai ištirta, nenustatytas jų poveikis žmogui. Dar vienas dėmesio vertas aspektas – moterims, kurioms nepašalinta gimda, endometriumo apsaugai buvo skiriamas konjuguoto estrogeno ir gestageno medroksiprogesterono acetato derinys, pasižymintis ne tik gestageniniu, bet ir silpnu androgeniniu, gliukokortikoidiniu ir nepalankiu metaboliniu poveikiu. Šios priežastys galėjo būti susijusios su širdies ligų ir krūties vėžio rizikos padidėjimu.
Krūties vėžys yra daugiaveiksnė liga. Ji yra susijusi ir su genų mutacijomis. Nuo pirmosios vėžinės ląstelės išsivystymo iki 1 cm kliniškai diagnozuojamo krūties naviko praeina apie 10 metų. Minėtas tyrimas buvo atliekamas apie 5 metus. Gali būti, kad į jį pateko moterys, kurios jau sirgo subklinikiniu krūties vėžiu, todėl PHT galėjo paskatinti naviko vystymąsi, nes beveik visos krūtų vėžio formos turi estrogenų ir progesterono receptorius. Manoma, kad tai gali būti tarpusavyje susiję.
Kita įvardijama problema – giliųjų venų trombozė, kurios riziką gali padidinti pomenopauzinių hormonų vartojimas. Sisteminės tyrimų analizės rodo, kad transderminė estrogenų terapija, vartojant purškalą, pleistrą arba gelį, t. y. E2 įsisavinant ne per burną, bet per odą, PHT yra saugesnė ne tik giliųjų venų trombozės, bet širdies ir kraujagyslių ligų atžvilgiu. Minėtų formų hormoniniai preparatai artimesni moters organizmo fiziologijai ir turi mažesnį poveikį kepenims, dėl to mažiau sintezuojama krešumo faktorių ir uždegiminių žymenų, susijusių su širdies ir kraujagyslių ligomis. Taigi šiandien moterims, kurioms yra pašalinta gimda, saugiausia vartoti transderminę estrogenų terapiją, o kurioms gimda nėra pašalinta – transderminę hormonų terapiją, derinant su levonogestrelį išskiriančia intrauterinine sistema (IUS-LNG). Tokiu būdu gimdos gleivinė bus tinkamai apsaugota nuo išvešėjimo ir nesukeliamas sisteminis poveikis. Jeigu IUS-LNG nepriimtina, saugu transderminį estrogeno preparatą derinti su geriamuoju progesteronu, didrogesteronu, nes dėl fiziologiškesnio poveikio šie lytiniai hormonai yra saugesni, norint išvengti tiek kardiovaskulinių ligų, tiek krūties vėžio išsivystymo rizikos. PHT labai sumažina 2 tipo cukrinio diabeto išsivystymo riziką, kuris yra aiškus kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnys.
Remiantis naujausių tyrimų duomenimis, galima teigti, kad vartojant estrogenų hormonų terapiją krūties vėžio rizika yra mažesnė vartojančių nei nevartojančių PHT moterų grupėje. Nedidelis krūties vėžio rizikos padidėjimas yra susijęs su sintetinio progestino ir estrogeno deriniu bei priklauso nuo PHT vartojimo trukmės. Gerokai mažesnė santykinė rizika (SR) yra vartojant ne sintetinį gestageną, bet analogišką natūraliam progesteroną ar didrogesteroną. Nutraukus PHT vartojimą, krūties vėžio SR yra maža. Rekomenduojama krūties vėžio SR vertinti individualiai prieš skiriant PHT ir aptarti su paciente rizikos ir naudos santykį. Krūties vėžio SR galima sumažinti atrenkant moteris ir imantis prevencinių priemonių: mažinant per didelį kūno svorį, didinant fizinį aktyvumą, atsisakant alkoholio vartojimo ir rūkymo. Šių žalingų įpročių atsisakymas sumažina ir kardiovaskulinių ligų SR. Sveikoms moterims iki 60 metų estrogenų PHT sumažina koronarinių ligų riziką ir bendrąjį mirtingumą nuo visų priežasčių. Duomenys apie sudėtinę PHT yra mažiau patikimi, bet, remiantis Danijos ir Suomijos tyrimais, stebimas akivaizdus apsauginis poveikis. Naujausi 13 metų stebėjimo WHIs reanalizės duomenys rodo, kad mirtingumas nuo visų priežasčių sumažėja vartojant PHT. Vyresnėms nei 60 metų moterims nerekomenduojama skirti PHT tik dėl pirminės išeminės širdies ligos prevencijos.
Moterims, gydomoms PHT, svarbu dalyvauti nacionalinėse sveikatos priežiūros programose. PAP tepinėlis tiriamas kas 3, mamogramos atliekamos kas 2 metus. Nustačius pakitimų, patikros dažnis parenkamas individualiai. Gydytojas kiekvienais metais kartu su paciente iš naujo turėtų aptarti tolesnį PHT vartojimą, įvertinant riziką ir naudą. Pacientėms būtina pabrėžti sveikos gyvensenos svarbą, paaiškinti sveikos mitybos piramidę, fizinio aktyvumo naudą. Reikėtų rekomenduoti sumažinti perteklinį svorį, nerūkyti ir nepiktnaudžiauti alkoholiu. Šių veiksnių įtaka yra neabejotinai stipresnė didinant kardiovaskulinių ligų ir krūties vėžio riziką, palyginti su PHT.
Visos pomenopauzinio sindromo sukeltos problemos gali būti koreguojamos moters lytiniais hormonai – PHT. Daugumai pomenopauzinio amžiaus moterų, ypač jaunesnėms nei 60 metų, PHT nauda yra didesnė už bet kokią galimą teorinę riziką. Manoma, kad svarbi ne tik įrodymais grįsta medicina, bet individualioji medicina, nes kiekvienos pacientės situacija yra individuali, todėl visada būtina pasitarti su gydytoju.
Gyd. Heraldas Stankevičius
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Akušerijos ir ginekologijos klinika
Literatūra:
1. Alhurani RE, Chahal CA, Ahmed AT. Sex hormone therapy and progression of cardiovascular disease in menopausal women. Clin Sci. 2016;130(13):1065-74. doi: 10.1042/CS20160042
2. Asi N, Mohamed K, Haydour Q, et al. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2016;5(1):121. doi: 10.1186/s13643-016-0294-
3. Baber RJ, Panay N, Fenton A, et al. 2016 IMS Recomendation women‘s midlife health nd menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016;19(2):109-50.
4. Benkhadra K, Mohhamed K, Al Nofal A, et al. Menopausal Hormone Therapy and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4021-8. doi: 10.1210/jc.2015-2238.
5. Gartlehner G, Patel SV, Feltner C, et al.Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Women: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2017;12;318(22):2234-2249. doi:10.1001/jama.2017.16952.
6. Lobo RA. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat. Rev. Endocrinol. 2016 Oct 7. doi: 10.1038/nrendo.2016.164.
7. Lovre D, Lindsey SH, Mauvais-Jarvis F. Effect of menopausal hormone therapy on components of the metabolic syndrome. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2016; pii: 1753944716649358.
8. Stuenkel C.A. Menopause, hormone therapy and diabetes. Climacteric. 2017;20(1):11-21. doi: 10.1080/13697137.2016.1267723.
9. Stuenkel CA. Menopausal Hormone Therapy: Current Considerations. Endocrinol Metab North Am. 2015;44(3):565-85. doi: 10.1016/j.ecl.2015.05.006.
10. Stute P, Neulen J, Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review.Climacteric. 2016;19(4):316-28. doi: 10.1080/13697137.2016.1187123.
11. de Villiers TJ. The role of menopausal hormone therapy in the management of osteoporosis. Climacteric. 2015;18 Suppl 2:19-21. doi: 10.3109/13697137.2015.1099806.
12. de Villiers TJ, Hallb JE, Pinkertonc JV, et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric. 2016;19: 313–315.
