ĮVADAS
Protonų pompos inhibitoriai (PPI) – dažniausiai vartojami medikamentai skrandžio rūgštingumui mažinti. Šie vaistai veiksmingai slopina skrandžio rūgšties išsiskyrimą, todėl esant opaligei (pepsinės kilmės) ar sunkiam gastroezofaginiam refliuksui ir dėl jo atsirandančiameroziniam stemplės pažeidimui jie yra pirmiausia pasirenkami medikamentai.
Tačiau nesant sunkios virškinamojo trakto patologijos būtina griežtai vertinti PPI skyrimo indikacijas, nes PPI, kaip ir kiekvienas vaistas, sukelia nepageidaujamą poveikį. PPI turi reikšmės kalcio, vitaminų C ir B12, geležies apykaitai. Skiriant PPI, mažėja kalcio jonų patekimas į kaulus ir didėja osteoporozės rizika (1). PPI slopina skrandžio rūgšties išsiskyrimą. Dėl šios priežasties skrandžio pH padidėja keliais vienetais, o skrandžio vandenilio jonų koncentracija sumažėja kelis šimtus ar tūkstančius kartų (2). Pakitus skrandžio pH, blogėja kalcio jonų pasisavinimas plonojoje žarnoje (1, 2, 3). Tačiau ilgai vartojant PPI nustatomas nepageidaujamas poveikis ne tik kalcio apykaitai, bet ir vitaminų (C, B12), geležies absorbcijai. Šioms medžiagoms pasisavinti būtina druskos rūgštis, kuri išlaisvina minėtas medžiagas iš sudėtingų maiste esančių molekulių. Druskos rūgštis (HCl) būtina ir trivalentei geležiai virstant dvivalente, kuri daug lengviau pasisavinama.
Druskos rūgštis yra būtina žmogui, nes svarbi, kad maistas būtų tinkamai virškinamas. Pirmiausia tai natūrali organizmo apsauga nuo žalingų mikroorganizmų.
Kita vertus, skrandžio rūgštis būtina baltymams virškinti, minėtiems mikroelementams ir vitaminams pasisavinti. PPI yra stiprus ir veiksmingas HCl sekrecijos inhibitorius, didinantis pH net kelis kartus. Todėl prieš skiriant ši medikamentą visada būtina įvertinti jo reikalingumą ir galimą naudos bei žalos santykį (1–4).
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIAI, KALCIO APYKAITOS SUTRIKIMAS IR JO PASEKMĖS
Kalcio jonai absorbuojami artimiausioje dvylikapirštės žarnos dalyje. Tačiau būtina šių jonų sąveika su skrandžio rūgštimi ir rūgštinė dvylikapirštės žarnos proksimalinės dalies aplinka, kad kalcis būtų pasisavinamas (1, 2, 4).
PPI, slopindami skrandžio rūgšties išsiskyrimą, netiesiogiai slopina ir kalcio apykaitą. Sutrikus kalcio absorbcijai, įsijungia fi ziologiniai kompensacijos mechanizmai. Dėl šios priežasties pasireiškia antrinis hiperparatireoidizmas.
Kalcio jonų koncentracijos sumažėjimas sukelia paratireoidinio hormone koncentracijos kraujo serume padidėjimą. Paratireoidinis hormonas aktyvina įvairius kompensacijos mechanizmus. Vienas iš jų yra kalcio išskyrimas iš kaulų, dėl to vystosi antrinė osteoporozė ir statistiškai reikšmingai padidėja kaulų lūžių tikimybė (4, 5).
Kalcio jonizacijai ir tolesnei absorbcijai žarnyne reikia tinkamos skrandžio rūgšties produkcijos. PPI vartojimas daugeliui pacientų sukelia kalcio malabsorbciją, neigiamą kalcio balansą ir galimą kaulų masės mažėjimą (1).
Atlikta keli įdomūs tyrimai, vertinę PPI įtaką kalcio apykaitai. Graziani su kolegomis tyrė kalcio absorbciją sergantiems galutine inkstų nepakankamumo stadija. Buvo tiriami dializuojami pacientai, jiems taikyta 4–5 valandų trukmės įprastinė bikarbonatinė hemodializė tris kartus per savaitę. Tirtas kalcio pasisavinimas vartojant PPI (20 mg omeprazolio kas 8 val.) ir nutraukus PPI vartojimą.
Tyrėjai nustatė, kad po valgio kalcio koncentracijos didėjimas plazmoje reikšmingai sumažėjo vartojant PPI, palyginti su nevartojusiais. Tačiau nebuvo tiesioginių matavimų, skirtų nustatyti kalcio absorbcijai žarnyne (6). O‘Connell su kolegomis pranešė apie PPI įtaką kalcio absorbcijai 18 moterų, kurių amžius buvo per 65 m. Tyrimo metu taikyta atsitiktinių imčių metodika, naudojant žymėtą 45Ca. Tiriamiesiems skirta po 1 g žymėto kalcio (45Ca) karbonato. Lyginant placebo poveikį su PPI, rezultatai statistiškai reikšmingai skyrėsi. Vidutinis absoliutus pasisavinimo pokytis tarp placebo ir PPI vartojusių tiriamųjų buvo –5,5 proc. Vartojant PPI, kalcio pasisavinimas sumažėjo 41 proc., palyginti su placebo grupe (7).
Keli tyrimai pagrindė tai, kad PPI vartojimas tiesiogiai veikia skeleton metabolizmą. Vienas iš jų yra atliktas Mizunashi ir kolegų. Jie tyrė hipotezę, kad PPI vartojimas gali veikti kaulinio audinio rezorbciją in vivo dėl poveikio osteoklastams. Hipotezė buvo paremta tuo, kad PPI turėtų slopinti osteoklastų protonų pompą ir pačių osteoklastų veiklą. Tai turėtų stabdyti kaulų rezorbciją.
32 pacientams, sergantiems skrandžio opalige, palaikomoji H2 receptorių antagonistų dozė buvo pakeista į PPI arba neskirtas joks gydymas.
Po gydymo PPI hidroksiprolino (kaulų rezorbcijos žymens) koncentracija šlapime sumažėjo, palyginti su tais pacientais, kurie netęsė gydymo jokiais vaistais. Tyrimo duomenys lyg ir atitiktų hipotezę, bet serumo duomenys pateikė sunkai atsakomų klausimų. Serumo
rūgštinės fosfatazės, serumo šarminės fosfatazės ir osteokalcino koncentracija padidėjo vartojant PPI. Šių žymenų padidėjimas gali rodyti, kad PPI gali turėti įtakos kaulų masės mažėjimui (8). Nepaisant kai kurių prieštaringų ir sunkiai paaiškinamų rezultatų, daugelis
svarių tyrimų pagrindžia PPI neigiamą įtaką kalcio apykaitai (1 lentelė). Neigiama kalcio apykaita veikia daugelį organizmo fiziologinių grandžių. Organizmas, kompensuodamas neigiamą kalcio balansą ir palaikydamas homeostazę, ardo kaulinį audinį, kad būtų išlaikoma tinkama kalcio koncentracija serume. Dėl šios priežasties ilgai vartojant PPI vystosi antrinė osteoporozė.
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ POVEIKIS VITAMINO C PASISAVINIMUI
Žmogaus organizmas negamina vitamino C. Reikiamą vitamino kiekį gauname su maistu. Todėl svarbu, kad organizmas gebėtų iš maisto pasisavinti šį vandenyje tirpų vitaminą. PPI veikia ne tik kalcio, bet ir vitamino C apykaitą organizme (2).
Vitamino C koncentracija sveikame ir gerai rūgštį išskiriančiame skrandyje yra didesnė nei plazmoje. Skrandyje vitamino C koncentraciją lemia ne tik jo gaunamas kiekis su maistu, bet ir skrandžio gleivinės išskiriamas vitaminas C (vitamino C grįžtamoji apykaita). Skrandžio sultyse vitaminas C būna biologiškai aktyvios (askorbo rūgšties) formos ir tik maža dalis – oksiduotos vitamino formos, vadinamos dehidroaskorbo rūgštimi (9–11).
Tyrimas atliktas siekiant įvertinti PPI poveikį skrandžio sultyse esančiam vitaminui C (tiriamiesiems skirta po 40 mg omeprazolio). Tyrimas truko 4 savaites. Jame dalyvavo sveiki savanoriai. Analizė buvo atliekama praėjus 2 valandoms po paskutinės PPI dozės. PPI visiems tiriamiesiems statistiškai reikšmingai padidino skrandžio pH (p<0,01). Prieš PPI skyrimą vitamino C koncentracija skrandžio sultyse buvo 5 μmol/l (ribos 1,2–21 μmol/l), o skyrus PPI ji sumažėjo iki 3 μmol/l (0,8–11,3 μmol/l; p<0,005). Vaistas turėjo įtakos ir askorbo rūgšties koncentracijai, ji sumažėjo nuo 3,8 iki 0,7 μmol/l. PPI statistiškai reikšmingai sumažino vitamino C (aktyvios ir neaktyvios formos) ir askorbo rūgšties (tik aktyvios formos) koncentracijos santykį.
Vėlesnis panašus tyrimas pagrindė pirmojo rezultatus. Buvo tiriama praėjus 24 val. po paskutinės PPI dozės (40 mg omeprazolio per dieną; 4 savaičių kursas). Prieš skiriant PPI tiek turintiems H. pylori infekciją, tiek sveikiems vitamino C koncentracija buvo panaši. Skiriant gydymą PPI H. pylori turintiems asmenims, pH buvo didesnis nei negydomiems (atitinkamai 7,8 ir 3,0; p<0,0001). Skiriant gydymą PPI, vitamino C koncentracija skrandžio sultyse H. pylori turintiems asmenims sumažėjo iki 1,8 μg/ ml (0,7–3,4; p<0,009), o prieš skiriant omeprazolio vitamino C koncentracija buvo 3,7 μg/ml (1,7–6,2). H. pylori neturintiems vitamino C koncentracija skiriant omeprazolio buvo 3,4 μmol/ml (1,3–14,8), o prieš omeprazolį – 4,2 μg/ ml (1,8–9,5). Askorbo rūgšties koncentracija labiau sumažėjo sergantiems H. pylori infekcija. Prieš skiriant PPI, jos koncentracija buvo 2,0 μg/ml (1,3–5,1), o pradėjus skirti PPI sumažėjo iki 1,2 μg/ml (0–21,4). Penkiems tiriamiesiems iš dešimties askorbo rūgšties nepavyko aptikti. H. pylori neturintiems asmenims askorbo rūgšties mažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas.
Šie tyrimai parodė, kad PPI lemia didesnį vitamino C ir askorbo rūgšties mažėjimą skrandžio sultyse. Neigiamas poveikis labiau pasireiškė sergantiems H. pylori infekcija (2, 12, 13).
Kitas veiksnys, lemiantis vitamino C ir jo aktyvios formos askorbo rūgšties mažėjimą, yra santykinis šios medžiagos nestabilumas. Vitaminas C yra nestabilus neutralioje terpėje (14, 15). Vitaminas C sudarytas iš dehidroaskorbo rūgšties, kuri gali būti greitai hidrolizuojama į 2,3-diketoguloninę rūgštį, kai pH>4. Reakciją katalizuoja geležis ar varis, kurių yra skrandžio sultyse (14–16). Dehidroaskorbo rūgštis gali virsti askorbo rūgšimi, tačiau tai neįmanoma su 2,3-diketogulonine rūgštimi. Todėl ši cheminė kaita sukelia visišką vitamino C stoką.
Remiantis keliais mechanizmais, galima paaiškinti, kodėl skiriant PPI sergantiems H. pylori infekcija, vitamino C bei askorbo rūgšties koncentracija labiau sumažėjo nei nesergantiems. Pirma, sergantiems PPI pastebimai didina skrandžio pH. Tai lemia vitamino C nestabilumą ir suirimą (17, 18). PPI gali sukelti nedidelį vitamino C koncentracijos mažėjimą kraujo serume (12, 19). Šis pokytis pastebimas sergantiems H. pylori infekcija. Vitamino C koncentracijos mažėjimas paaiškinamas tuo, kad sumažėja pasisavinamo vitamino C. Todėl jo mažiau patenka į kraują.
Vitaminas C nėra gaminamas organizme, o gaunamas tik su maistu. Jis gali būti metabolizuojamas į 2,3-diketoguloninę rūgštį, kuri negali virsti į biologiškai aktyvų vitaminą C (20, 21). Šis reiškinys pastebimas sergantiems H. pylori infekcija, nes jų skrandžio pH labiau ir ilgesnį laiką padidėjęs. Sergantiems gastritu bei H. pylori infekcija PPI gali pagreitinti vitamino C metabolizmą ir taip prisidėti prie šio svarbaus elemento netekimo
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ POVEIKIS NITRITŲ APYKAITAI
Skrandyje askorbo rūgštis, išskiriama skrandžio gleivinės liaukų, turi įtakos nitritų koncentracijai sultyse. Pagrindinis į skrandį patenkančių nitritų šaltinis yra nurytos seilės. Seilėse esančios bakterijos su maistu patekusius nitratus paverčia nitritais (22–28). Apie 25 proc. cirkuliuojančių nitratų priima seilių liaukos ir juos sekretuoja į burną. 20 proc. nitratų, esančių seilėse, į nitritus paverčia skruostuose esančios bakterijos (22).
Sveiko skrandžio sultyse aptinkamas tik nedidelis kiekis nitritų, nors seilių liaukos jų išskiria labai daug (12). Askorbo rūgštis greitai verčia nitritus į azoto oksidą, kurį vėliau absorbuoja skrandžio gleivinė (29). Taip nesusidaro nitrozoaminai, kurie yra kancerogenai. Skrandis apsaugomas nuo karcinogenezės (30). Askorbo rūgšties gebėjimas paversti nitritus į azoto oksidą labai priklauso nuo skrandžio pH (29). Yra žinoma, kad askorbo rūgštis su azoto turinčiais junginiais sąveikauja, kai pH yra 3,5 (22). Jei skrandžio pH > 4, tuomet nitritai patenka į skrandį ir nėra verčiami į azoto oksidą. Taip jie lieka skrandyje
(12). Teigiama, kad sergantiems atrofiniu gastritu skrandžio vėžio rizika yra didesnė, jei yra didelė nitritų koncentracija skrandžio sultyse (31).
Tyrimais įrodyta, kad askorbo rūgšties koncentracijos ir pH pakitimai turi įtakos nitritų koncentracijos pakyčiams skrandžio sultyse. Vartojant PPI ir padidėjus pH, jų koncentracija pakilo nuo 0 (0–12) iki 13 μg/ml (0–50), p=0,001 (12).
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ POVEIKIS VITAMINO B12 APYKAITAI
Vitaminas B12 yra būtinas kraujodaros procesams, nervų sistemos veiklai, genetinės medžiagos susidarymui ir jos metilinimui, cholesterolio reguliavimo procesui, medžiagų apykaitai ir kai kurių cheminių junginių skaidymui. Vitaminas
B12 dar žinomas kobalamino cheminiu pavadinimu. Kobalaminas gaunamas iš gyvūlinės kilmės produktų, nes augaliniame maiste šio vitamino nėra arba yra labai mažai. Vitaminas B12 maisto produktuose yra sujungtas su baltymais. Kobalamino pasisavinimas galimas tik suskaldžiu baltymų junginius ir vitaminą prijungus prie R-baltymų ir Kastlio faktoriaus.
Tik toks sudėtingas junginys gali būti pasisavintas galinėje klubinės žarnos dalyje (32). Šiam skaidymui būtina skrandžio rūgštis ir atitinkama pH terpė, kurios pakitimas sutrikdo kobalamino apykaitą (2).
Remiantis keleto tyrimų duomenimis ir juos apibendrinus nustatyta, kad PPI veikia vitamino B12 apykaitą. Viename iš tyrimų sveikiems tiriamiesiems 2 savaites buvo skiriama PPI (po 20 arba 40 mg omeprazolio). Vitamino B12 absorbcija tirta modifi kuotu Šilingo testu. Skiriant 20 mg PPI, vitamino pasisavinimas sumažėjo nuo 3,2 iki 0,9 proc., o skiriant 40 mg – nuo 3,4 iki 0,4 proc. (33).
Tyrimai pagrindė, kad vitamino B12 koncentracija lieka normali pirmus 3 metus, vartojant PPI, nes organizmas pajėgus sukaupti šio vitamino atsargų, kurių pakanka keletui metų. Tačiau vėliau vitamino koncentracija statistiškai reikšmingai sumažėjo (33–36). Shenk ir kolegos nustatė vitamino B12 koncentraciją 49 pacientams – H. pylori nešiotojams, sergantiems gastroezofaginio refliukso liga (GERL). Visi šie pacientai buvo gydyti PPI vidutiniškai 61 mėnesį. 15 pacientų išsivystė skrandžio gleivinės atrofi ja, o serume esančio vitamino B12 koncentarcija reikšmingai sumažėjo nuo 340 iki 285 μg/l. 34 pacientams, kuriems atrofi ja neišsivystė, vitamino B12 koncentracija serume nekito (37).
Šie tyrimai parodė, jog PPI vartojimas gali sukelti vitamino B12 koncentracijos mažėjimą. Remiantis tyrimų apžvalgomis, rekomenduojama stebėti vitamino B12 koncentraciją pacientams, kurių oganizme lėtai metabolizuojami PPI, sergantiems H. pylori sukeltu gastritu, vartojantiems dideles PPI dozes keletą metų (2).
PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ ĮTAKA GELEŽIES APYKAITAI
Skrandžio rūgštis yra svarbi ne tik vitaminų ar kalcio apykaitai, bet ir geležies absorbcijai. Skrandžio rūgštis palengvina geležies išsiskyrimą iš įvairių geležies druskų, esančių maiste. Druskos rūgštis (HCl) maiste esančią trivalentę geležį paverčia tirpesne ir organizmui lengviau pasisavinama dvivalente forma.
Dėl HCl poveikio dvivalentė geležis sudaro įvairius junginius su tokiomis medžiagomis, kaip askorbo rūgštis, įvairūs cukrūs, amino rūgštys. Šie junginiai lengviau absorbuojami dvylikapirštėje žarnoje (38–40).
Verta pastebėti, kad jau prieš 25 metus atliktuose tyrimuose nustatyta ne tik HCl svarba, bet ir vitamino C (askorbo rūgšties) svarba tinkamam geležies pasisavinimui (38). Todėl, jei sutrikdoma kuri nors iš šių dviejų grandžių, reikalingų geležies pasisavinimui, sutrinka ir geležies patekimas į organizmą (39). Tyrimais in vivo nustatytas ryšys tarp geležies absorbcijos ir skrandžio sulčių gebėjimo išlaisvinti geležį iš maisto (41, 42). Tiriant laboratorines žiurkes nustatyta, kad PPI slopina dvivalentės geležies absorbciją. Trivalentės geležies absorbcijai mityba įtakos neturėjo (43). Verta pastebėti, kad trivalentė geležis daug sunkiau pasisavinama, palyginti su dvivalente geležimi.
Naujame tyrime pacientams, sergantiems hemochromatoze buvo skirtas gydymas PPI geležies absorbcijai iš virškinamojo trakto slopinti. Gauti tyrimo rezultatai pagrindė prielaidą, kad PPI slopina geležies absorbciją (sumažėjo 50 proc.). PPI statistiškai reikšmingai sumažino venesekcijai reikalingo kraujo kiekį (kasmet sumažėjo nuo 2,5 l iki 0,5 l) (44).
APIBENDRINIMAS
Daugelis tyrimų įrodė, kad PPI yra veiksmingis vaistai skrandžio sulčių sekrecijai slopinti sergant ligomis, kai ji padidėjusi ir/ar sukelia simptomų. Tačiau slopinant druskos rūgšties, kuri yra natūralus fiziologinis veiksnys, išsiskyrimą, sutrinka biologiniai procesai, svarbūs tinkamai medžiagų apykaitai.
Tyrimų duomenimis, padidėjus skrandžio sulčių pH, sutrinka baltymų skaidymas ir vitamino B12 pasisavinimas. Trinka kalcio apykaita ir vystosi antrinė osteoporozė. Vitamino C pasisavinimas ne tik sumažėja, bet ši medžiaga tampa neaktyvi, sutrikdomos antioksidacinės funkcijos, nitritų neutralizavimas. Didėjant pH, mažėjant vitamino C arba jam tampant neaktyvios formos, mažėja ir geležies patekimas į organizmą (1, 2, 3, 9, 12, 22, 32, 39).
Pasirodo vis daugiau tyrimų, kuriuose kalbama ne tik apie PPI sukeliamas komplikacijas, susijusias su vitaminų ir mikroelementų apykaitos sutrikimais, bet ir nemažai naujų. Pradėta diskutuoti apie galimą PPI įtaką nenustatytos etiologijos viduriavimams ar infekcijos patekimui ir plitimui. Viename iš tyrimų nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp galimos Clostridium diffi cile infekcijos rizikos padidėjimo ir gydymo PPI (45).
Kitas svarbus gydymo strategijos pasirinkimo aspektas – kaštai. Atlikta keletas išsamių tyrimų, įrodančių, kad gydymas PPI nesant griežtų indikacijų yra ekonomiškai nuostolingas (Karališkojo koledžo ligoninės gydytojų Ian Forgacs, Aathavan Loganayagam tyrimas). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad net 70 proc. atvejų gydymas PPI Didžiojoje Britanijoje nepagrįstas. Vertinant sveikatos apsaugos išlaidas Didžiojoje Britanijoje dėl nepagrįsto gydymo PPI, ekonominiai kaštai siekia net iki 500 mln. litų (perskaičiavus iš svarų) nuostolių kasmet.
Šios išvados patvirtintos DIAMOND tyrimu. Remiantis tokio pobūdžio pasaulinio masto tyrimais, solidžios sveikatos organizacijos (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) rekomenduoja, kad gydymas PPI turėtų būti skiriamas tik griežtai numatytais klinikiniais atvejais.
Nesant konkrečių indikacijų ar esant nedaug padidėjusiam rūgštingumui, mažai išreikštoms GERL formoms, galima gydymo alternatyva yra H2 receptorių antagonistai. Šie medikamentai yra pakankamai veiksmingi ir padeda išlaikyti tokį rūgštingumą, kad būtų užtikrintos fiziologinės ypatybės. Skiriant H2 receptorių antagonistų, išvengiama minėtų sutrikimų. Ekonominiu požiūriu esant lengvos formos padidėjusio rūgštingumo sukeltoms ligoms pirmiausia pasirenkami medikamentai yra H2 receptorių antagonistai, pavyzdžiui, ranitidine (raniberl/5166″>Raniberl ir kt.).
Parengė: gyd. Aurimas JONAUSKAS,
Sandra MOTIEJŪNAITĖ,
Žurnalas „Internistas”
