PROTONŲ POMPOS INHIBITORIŲ SĄVEIKA SU KLOPIDOGRELIU MAŽINA JO TERAPINĮ VEIKSMINGUMĄ
Pagal Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180(7).
ĮVADAS
Trombocitų aktyvacija ir agregacija yra esminiai koronarinių sindromų patogenezės elementai. Todėl trombocitų funkciją slopinantys vaistai yra svarbi koronarine širdies liga sergančių pacientų gydymo priemonė. Klopidogrelio ir aspirino derinys labiau nei vien aspirinas sumažina pakartotinių koronarinių įvykių riziką po persirgto ūminio miokardo infarkto (1). Klopidogrelio veiksmingumas yra pagrįstas įrodymais. Nustatyta, kad atidėjus gydymą klopidogreliu, jį apribojant ar per anksti nutraukus padidėja nepalankių širdies ir kraujagyslių išeičių rizika (2–5).
Klopidogrelis yra vaistas-pirmtakas, kuris kepenyse verčiamas į aktyvų tiolo metabolitą, kuris negrįžtamai slopina trombocitų P2Y12 adenozino difosfato receptorius (6, 7). Šioje biologinėje klopidogrelio aktyvacijoje dalyvauja kepenų citochromo P450 izofermentai. Svarbiausias iš jų – citochromas P450 2C19 (8), jo veikla turi labai didelę reikšmę klopidogrelio antitrombocitiniam poveikiui. Pacientų, turinčių įgimtą šio fermento defektą ir sutrikuią funkciją, organizme susidaro mažesnis klopidogrelio aktyvaus metabolito kiekis, todėl sumažėja trombocitų funkcijos slopinimas ir padidėja nepalankių širdies ir kraujagyslių sistemos įvykių rizika, palyginti su pacientais, kuriems šio fermento funkcija normali (9, 10). Kadangi citochromo P450 2C19 vaidmuo klopidogrelio bioaktyvacijai yra didelis, vaistai, kurie slopina šį fermentą, gali sumažinti klopidogrelio antitrombocitinį poveikį.
Protonų pompos inhibitoriai (PPI) yra vieni dažniausiai visame pasaulyje išrašomų vaistų (Kanadoje 2004 m. išrašyta daugiau nei 12,4 mln. receptų jiems įsigyti) (11). Remiantis įrodymais, kai kurie PPI gali slopinti citochromą P450 2C19 ir taip sutrikdyti klopidogrelio farmakokinetiką bei padidinti nepalankių širdies ir kraujagyslių sistemos išeičių riziką (12–15).
Ištyrus didelės rizikos grupės pacientus, kuriems atlikta širdies vainikinių kraujagyslių angioplastika ir skirtas gydymas aspirinu bei klopidogreliu, nustatyta, kad jiems omeprazolis reikšmingai sumažino klopidogrelio antitrombocitinį poveikį (14) – ūminio miokardo infarkto rizika tiems, kurie kartu su klopidogreliu vartojo PPI, buvo daugiau nei 300 procentų (3 kartus) didesnė nei tiems, kurie nevartojo PPI (16). Tačiau šiuose tyrimuose dalyvavo palyginti nedaug pacientų,todėl išvados galėjo būti nepatikimos.
Neseniai paskelbtose gairėse daugumai pacientų, gydytų aspirinu po ūminio miokardo infarkto, siūloma skirti PPI (17). Dauguma šių pacientų taip pat vartos ir klopidogrelį. Taigi, tikėtina, kad milijonai pacientų visame pasaulyje vartos PPI ir klopidogrelio derinį. Kokią įtaką nepalankių kardiovaskulinių išeičių rizikai turės galima sąveika tarp šių vaistų? Vieną iš galimų atsakymų pateikia neseniai atliktas tyrimas. Jo tyrimo metu bandyta įvertinti, ar kartu vartojant PPI ir klopidogrelį gali atsirasti neigiamas poveikis vyresniems pacientams, išrašytiems iš ligoninės po ūminio miokardo infarkto gydymo.
PAGRINDINIAI DUOMENYS APIE TYRIMĄ
Populiaciniame atvejo ir kontrolės tyrime dalyvavo Ontario (Kanada) gyventojai (amžius – >66 m.), kurie buvo hospitalizuoti dėl ūminio miokardo infarkto ir po išrašymo iš ligoninės per 3 dienas pradėti gydyti klopidogreliu, bei tie, kurie buvo pakartotinai hospitalizuoti dėl ūminio miokardo infarkto per 90 dienų po išrašymio iš ligoninės. Jiems vertintas nepalankių išeičių (pakartotinio miokardo infarkto ir mirštamumo) dažnis per 90 dienų nuo išrašymo (pirminė analizė). Antrinė analizė vertino nepalankių išeičių dažnį per vienerius metus. triskart didesnę kontrolinę pacientų grupę sudarė tie, kuriems neįvyko nė vieno pakartotinio miokardo infarkto per stebėjimo laikotarpį. PPI vartojimo pobūdis buvo suklasifikuotas, atsižvelgiant į nepalankių išeičių dažnio vertinimo datą (90 dienų po MI): dabartinis (30 dienų laikotarpis iki vertinimo), ankstesnis (31–90 dienų laikotarpis iki vertinimo) ir atokusis (91–180 dienų iki vertinimo) (1 pav.).
Į tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, vartoję klopidogrelį, tiklodipiną arba dipiridamolį vienerius metus iki hospitalizavimo. Taip pat į tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kurie buvo gydomi ilgalaikės priežiūros įstaigose ir tie, kurie 90 dienų prieš ar po išeičių vertinimo datos vartojo PPI Helicobacter pylori eradikacijai.
Remiantis duomenų bazių informacija ir pagal gydymo laikymosi algoritmą nustatyta, kurie pacientai nuolatos vartojo klopidogrelį. Tai pacientai, kuriems receptai buvo išrašomi laiko intervalais, neviršijančiais dienų skaičiaus, kuriam turi pakakti vaistų, daugiau kaip 1,2 karto.
Jei pacientas dėl miokardo infarkto buvo hospitalizuojamas pakartotinai daugiau nei vieną kartą, buvo vertinamas tik pirmas hospitalizavimas.
1 pav. Tyrimo planas
Remote proton inhibitor use – Atokusis PPI vartojimas
Previous proton pump inhibitor use – Ankstesnis PPI vartojimas
Current proton pump inhibitor use – Dabartinis PPIų vartojimas
Outcome (index) date – Išeičių vertinimo data
Discharge date following acute myocardial infarction (prescription for clopidogrel within 3 days) – Išrašymo iš ligoninės po ūminio miokardo infarkto gydymo data (receptas klopidogreliui įsigyti gautas per 3 dienas nuo išrašymo iš ligoninės)
Follow-up (maximum 90 days) – Stebėjimas (daugiausia 90 dienų)
Atliekant antrinę analizę vertintas histamino H2 receptorių antagonistų (H2-RA) vartojimas, atsižvelgiant į PPI vartojimą nuo išrašymo iš ligoninės iki išeičių vertinimo datos. Atliekant antrinę analizę terminas „dabartinis vartojimas“ buvo pakeistas. Jam buvo priskirtas PPI vartojimas nuo išrašymo iš ligoninės iki išeičių vertinimo datos. Taip pat buvo atlikta pakartotinio miokardo infarkto dažnio ir mirštamumo per vienerius metus po išrašymo iš ligoninės analizė, ištirtas H2-RA – ranitidino, famotidino ir nizatidino vartojimas. Šių vaistų vartojimo klinikinės indikacijos yra panašios kaip PPI, tačiau H2-RA neslopina citochromo P450 2C19.
Siekiant patikrinti pirminių duomenų specifiškumą, analizė pakartota kohortoje pacientų, kuriems nebuvo skirta klopidogrelio per 90 dienų nuo išrašymo iš ligoninės po miokardo infarkto gydymo. Galiausiai atlikta pakartotinio miokardo infarkto rizikos analizė, skiriant gydymąo pantoprazoliu arba kitais PPI, nes žinima, kad pantoprazolis neslopina citochromo P450 2C19 ir todėl neturėtų trikdyti klopidogrelio metabolinės aktyvacijos, o kiti PPI ir jų pirminiai metabolitai slopina šį citochromą, todėl tikėtina, kad jie susilpnina ir teigiamą klopidogrelio poveikį (13).
REZULTATAI
Per tyrimo laikotarpį identifikuota 13 636 tinkami pacientai, kuriems po ūminio miokardo infarkto per 3 dienas skirta klopidogrelio. Vidutinis jų amžius buvo 76 m. 7579 visų pacientų (55,6 proc.) buvo vyrai.
Po išrašymo iš ligoninės šiems pacientams buvo dažnai skiriama PPI: 2682 (19,7 proc.) pacientų pradėjo vartoti PPI per 30 dienų po išrašymo iš ligoninės ir 4224 (31,0 proc.) – per 90 dienų.
Per 90 dienų stebėjimo laikotarpį 734 pacientai buvo hospitalizuoti dėl pakartotinio miokardo infarkto ir 2057 atvejai įvardyti kaip kontroliniai.
Atlikus pirminę analizę buvo nustatytas stipri koreliacija tarp pakartotinio hospitalizavimo dėl MI ir dabartinio PPI vartojimo (santykinė rizika 1,27, 95 proc. PI 1,03–1,57), tačiau tokios koreliacijos su ankstesniu ar atokiuoju PPI vartojimu nenustattyta (2 pav.).
2 pav. Ryšys tarp gydymo skrandžio sulčių sekreciją mažinančiais vaistais ir nepalankių išeičių
Dabartinis protonų pompos inhibitorių vartojimas (per 30 dienų iki išeičių vertinimo datos) kartu su klopidogreliu buvo susijęs ne tik su padidėjusia pakartotinio MI rizika per 90 dienų, bet ir per 1 metų laikotarpį nuo išrašymo iš ligoninės. Tokio ryšio nebuvo su ankstesniu gydymu PPI bei pacientams, kurie po ūminio miokardo infarkto nevartojo klopidogrelio. Gydymas H2 receptorių antagonistais ir pantoprazoliu nebuvo susijęs su padidėjusia pakartotinio MI rizika, o gydymas kitais PPI ją padidino reikšmingai. Mirties rizika gydant PPI po persirgto MI ir kartu vartojant klopidogrelio, nebuvo padidėjusi.
Pakeitus PPI vartojimo pobūdžio terminą (praplėtus dabartinio vartojimo sąvoką iki 90 dienų), nepalankių išeičių rizika reikšmingai nepasikeitė. Kaip ir buvo tikėtasi, ryšio tarp pakartotinio MI ir H2-RA vartojimo nenustatyta. Visi tirti protonų pompos inhibitoriai, išskyrus pantoprazolį, didino pakartotinio MI riziką per 90 dienų nuo išrašymo iš ligoninės iki 40 proc. (santykinė rizika 1,40, 95 proc. PI 1,10–1,77).
APIBENDRINIMAS
Kasmet milijonams pacientų atliekama širdies vainikinių arterijų angioplastika arba juos ištinka naujas ar pakartotinis miokardo infarktas. Daugumai tokių pacientų po infarkto skiriamas gydymas klopidogreliu, neretai kartu paskiriama ir aspirino. Dėl pastarojo skrandžio gleivinę dirginančio poveikio naujose Amerikos širdies asociacijos, Amerikos gastroenterologų kolegijos ir Amerikos kardiologų kolegijos parengtose gairėse daugumai pacientų, įskaitant ir vyresnius nei 60 metų amžiaus, siūlomas gydymas skrandžio sulčių sekreciją mažinančiais vaistais (pvz., protonų pompos inhibitoriais) (17).
Šis tyrimas yra labai reikšmingas, nes jame dalyvavo didelis skaičius vyresnių nei 66 m. pacientų, persirgusių ūminiu koronariniu sindromu (ūminiu miokardo infarktu), kuriems skirtas gydymas klopidogreliu po išrašymo iš ligoninės. Nemaža jų dalis vartojo ir PPI.
Tyrimu buvo Nustatyta, kad kartu su klopidogreliu protonų pompos inhibitorių vartoję pacientai turėjo žymiai didenę pakartotinio miokardo infarkto riziką per trumpą laiką po išrašymo iš ligoninės. Priklausomai nuo to, koks buvo PPI vartojimo pobūdis (dabartinis ar ankstesnis), daugiau nei 5–15 proc. ankstyvųjų pakartotinių hospitalizacijų dėl miokardo infarkto galėtų būti klopidogrelio ir PPI sąveikos pasekmė. Ryšio tarp atokiojo PPI vartojimo arba dabartinio H2 receptorių antagonistų vartojimo ir padidėjusios pakartotinio MI rizikos nenustatyta. Iš visų analizuotų PPI galima išskirti pantoprazolį, kuris taip pat nedidino pakartotinio MI rizikos.
Apibendrinant galima teigti, kad šio tyrimo rezultatai palaiko hipotezę, kad kai kurie protonų pompos inhibitoriai (omeprazolis, lansoprazolis ir rabeprazolis), slopinantys klopidogrelio metabolizmui svarbų citochromą P450 2C19, labai sumažina ar net panaikina klopidogrelio kardioprotekcinį poveikį po ūminio miokardo infarkto. Todėl, esant būtinybei vartoti skrandžio sulčių sekreciją mažinančių vaistų, reikėtų rinktis pantoprazolį arba H2 receptorių antagonistus (ranitidiną ar pan.).
Parengė gyd. A. STANKEVIČIŪTĖ
Gauta: 2009-03-18
Pateikta spaudai: 2009-03-31
LITERATŪRA
1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
2. Ackman ML, Graham MM, Hui C, et al. Effect of a prior authorization process on antiplatelet therapy and outcomes in patients prescribed clopidogrel following coronary stenting. Can J Cardiol 2006;22:1205-8.
3. Ho PM, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome. JAMA 2008;299:532-9.
4. Sheehy O, LeLorier J, Rinfret S. Restrictive access to clopidogrel and mortality following coronary stent implantation. CMAJ 2008;178:413-20.
5. Jackevicius CA, Tu JV, Demers V, et al. Cardiovascular outcomes after a change in prescription policy for clopidogrel. N Engl J Med 2008;359:1802-10.
6. Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF, et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost 2000;84:891-6.
7. Savi P, Herbert JM, Pflieger AM, et al. Importance of hepatic metabolism in the antiaggregating activity of the thienopyridine clopidogrel. Biochem Pharmacol 1992;44:527-32.
8. Kim KA, Park PW, Hong SJ, et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance. Clin Pharmacol Ther 2008;84:236-42.
9. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009;360:363-75.
10. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62.
11. Proton pump inhibitors. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2008. Available: www.cadth.ca/index.php/en/compus/current-topics /ppis (accessed 2008 Dec. 9).
12. Small DS, Farid NA, Payne CD, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48:475-84.
13. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004;32:821-7.
14. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60.
15. Aubert RE, Epstein RS, Teagarden JR, et al. Abstract 3998: Proton pump inhibitors effect on clopidogrel effectiveness: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation 2008;118:S_815.
16. Pezalla E, Day D, Pulliadath I. Initial assessment of clinical impact of a drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. J Am Coll Cardiol 2008;52:1038-9.
17. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-909.