Rizikos veiksniai ir gastroezofaginio refliukso liga. Pavojingų komplikacijų išsivystymas

Pastarųjų trijų dešimtmečių epidemiologiniais duomenimis, Šiaurės Amerikoje ir Europoje pastebimas smarkus stemplės susirgimų vėžinėmis ligomis padažnėjimas, ypač stemplės adenokarcinoma. Daugiausia to priežastys nėra aiškios, tačiau manoma, kad tam įtakos turi kai kurie nauji rizikos veiksniai, susiję su gyvenimo būdo bei dietos pasikeitimais. Pastebėta, kad, padidėjus nutukimo epidemiologiniams rodikliams, kartu padidėjo ir susirgimų vėžinėmis ligomis skaičiai. Šiuo metu, remiantis klinikiniais tyrimais, nutukimas yra pripažintas stemplės adenokarcinomos atsiradimo rizikos veiksnys.

Viena iš pagrindinių stemplės adenokarcinomos išsivystymo priežasčių yra ilgalaikė negydoma gastroezofaginio refliukso liga. Tarp gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) ir stemplės adenokarcinomos išsivystymo rizikos yra stiprus statistinis ryšys, tačiau manoma, kad adenokarcinomos atsiradimui nemažą įtaką turi ir kiti su gyvenimo būdo pasikeitimais atsiradę rizikos veiksniai, nors jie nėra visiškai išaiškinti, ir apie juos diskutuojama toliau.

Sąsajos tarp GERL, refliuksinio ezofagito, Bareto stemplės ir stemplės, adenokarcinomos patogenezės

Pagrindinis vaidmuo GERL patogenezėje tenka apatinio stemplės sfinkterio tonuso pokyčiams, iš kurių praeinantis sfinkterio atsipalaidavimas yra svarbiausias. Padažnėjus gastroezofaginio refliukso (GER) epizodams, padidėja ir agresyvaus poveikio stemplės gleivinei tikimybė. Vyraujantis GERL simptomų atsiradimo mechanizmas yra stemplės gleivinės kontaktas su druskos rūgštimi ir pepsinu. Struktūrinio stemplės pažeidimo dydį lemia refliuksų skaičius, priklausomas nuo refliukso barjero pajėgumo, bei refliuksų trukmė, priklausoma nuo stemplės klirenso.

Simptomų, ypač rėmens, stiprumui didelę reikšmę turi stemplės gleivinės jautrumas druskos rūgšties poveikiui. Kai nepavyksta subalansuoti agresyvaus skrandžio turinio poveikio ir efektyvios apsaugos, išsivysto refliuksinis ezofagitas.

Stemplės adenokarcinoma dažniausiai prasideda iš Bareto stemplės, komplikuojančios lėtinį refliuksinį ezofagitą. Bareto stemplės „virsmą“ invazine adenokarcinoma histologiškai atspindi metaplazijos ® didėjančio laipsnio displazijos ® karcinomos seka.

Išsivysčius Bareto stemplei (daugiasluoksnio plokščio epitelio metaplazijai į liaukinį cilindrinį), metaplaziniai pokyčiai gali būti trejopi, panašūs į:

• įskrandžio epitelį, kuriame yra gleives sekretuojančių ląstelių;
• skrandžio dugno epitelį su oksintinėmis liaukelėmis;
• plonosios žarnos epitelį su gaureliais ir taurinėmis ląstelėmis (žarninė metaplazija).

Pastaroji sudaro iki 80 proc. visų metaplazijų, ir tik iš jos, praeidama mažos ir didelės displazijos stadijas, vystosi stemplės adenokarcinoma.

Bareto stemplėje vystantis adenokarcinomai, įvyksta genetiniai pokyčiai, aktyvinantys protoonkogenus, silpninantys tumorą slopinančius genus. Dėl šių mutacijų ląstelės pasidaro pajėgesnės augti ir išlikti. Jos proliferuoja, įgyja dar daugiau genetinių pokyčių – prasideda autonominis kloninis augimas (neoplazija), šis procesas prasiskverbia į aplinkinius audinius. Jau ankstyvi genetiniai pokyčiai gali sukelti histologinius ląstelių pokyčius, vadinamus displaziniais. Šiuo metu identifikuojami molekuliniai žymenys, susiję su Bareto metaplazijos ® displazijos ® adenokarcinomos seka, gali padėti aiškinantis molekulinę šios ligos patogenezę.

Nors GERL ir Bareto stemplė išsivysto dažnai, tik daliai asmenų atsiranda invazinė adenokarcinoma. Vis dėlto, išsivysčius Bareto stemplei, stemplės adenokarcinomos rizika yra 30–125 kartus didesnė nei bendroje populiacijoje. Ši rizika didesnė rūkantiems vyrams, turintiems ilgą Bareto epitelio segmentą (>8 cm).

Ryšio tarp gyvenimo būdo rizikos veiksnių ir GERL bei jos komplikacijų tyrimai

Siekiant išsiaiškinti ryšį tarp rūkymo ir kitų gyvenimo būdo rizikos veiksnių bei GERL, atlikta keletas klinikinių tyrimų.

Dvejų metų trukmės perspektyviajame klinikiniame tyrime Nova Scotia Barrett Esophagus dalyvavo 431 ligonis. Iš jų 142 naujai diagnozuota GERL, 130 – diagnozuota Bareto stemplė ir 57 – stemplės adenokarcinoma. Į kontrolinę grupę buvo atrinkti 102 asmenys, kuriems GERL simptomų nebuvo. Visiems buvo pateikiamas klausimynas, apimantis socialinius-demografinius veiksnius, šeimos ir medicininę anamnezę, svorio anamnezę bei klausimus apie tabako bei alkoholio vartojimą, taip pat vietoje matuotas svoris bei ūgis. Nors stemplės adenokarcinomos išsivystymui turintys įtakos rūkymas ir alkoholio vartojimas ankstesnių klinikinių tyrimų metu buvo minimi kaip nedidelę įtaką tam darantys rizikos veiksniai, šis tyrimas parodė gana aiškų rizikos susirgti stemplės adenokarcinoma padidėjimą rūkančiųjų asmenų grupėje.

Tai pagrindžia keletas klinikinių tyrimų, kurie yra parodę, kad rūkymas susijęs su stemplės epitelio DNR struktūros pažeidimais, tai sudaro geras biologines piktybinių procesų atsiradimo sąlygas.

Alkoholio vartojimas anksčiau publikuotuose tyrimuose laikomas stemplės adenokarcinomos išsivystymo rizikos veiksniu, tačiau silpnai statistiškai pagrįstu. Šio tyrimo metu nustatytas aiškus stiprus ryšys tarp alkoholio vartojimo ir GERL bei Bareto stemplės išsivystymo. Lyginant normalaus svorio ir nutukusius asmenis nustatyta, kad pastariesiems yra iki penkių kartų didesnė rizika susirgti stemplės adenokarcinoma. Rizika dar padidėja, jei ligonis nutuko būdamas jaunas – vidutiniškai 20 metų amžiaus.

Apibendrinus šio tyrimo rezultatus 1 lentelėje, matoma aiški alkoholio vartojimo ir rūkymo sąsaja su adenokarcinomos išsivystymu. Tikimybė susirgti stemplės adenokarcinoma rūkantiesiems abiejose grupėse (tiek daugiau, tiek ir mažiau nei 5000 pakelių per gyvenimą) yra didelė. Taip pat nustatyta rūkymo sąsaja su GERL ir Bareto stemplės išsivystymu.

Jau anksčiau buvo ieškoma ryšio tarp dietos ir GERL bei Bareto stemplės. Buvo nustatytas ryšys tarp padidėjusio riebalų suvartojimo, sumažėjusio vaisių ir skaidulų turinčio maisto bei daug vitaminų turinčių produktų suvartojimo ir padidėjusios stemplės adenokarcinomos rizikos. Šio klinikinio tyrimo metu pastebėta, kad, vartojant daug vitamino C turinčių produktų bei papildų su multivitaminais, mažėja GERL, Bareto stemplės ir stemplės adenokarcinomos rizika. Be abejo, šie duomenys turi būti tikslinami bei analizuojami tolimesnių tyrimų metu, kad būtų galima sudaryti naudingas sveikatai mitybos strategijas.

JAV, Suomijoje ir Norvegijoje atlikto tyrimo metu pastebėta, kad ryšys tarp kūno masės indekso ir GERL yra tik moterims. Nutukimas lemia padidėjusį intraabdominalinį bei skrandžio viduje esantį slėgį. Vieno Švedijoje atlikto tyrimo metu pastebėtas ryšys ir tarp pakeičiamosios estrogenų terapijos ir GERL. Manoma, kad padidėjęs nutukusių moterų estrogenų kiekis plazmoje pažeidžia apatinio stemplės sfinkterio funkciją.

Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo stiprų statistiškai reikšmingą ryšį tarp GERL ir rūkymo. Rūkymas gali sukelti rūgšties refliuksą dėl sutrikdomos apatinio stemplės sfinkterio funkcijos, lėtėjančio stemplės rūgšties klirenso ar padažnėjančių rūgšties refliukso epizodų.

Lėtinis alkoholio vartojimas taip pat turi neabejotiną ryšį su GERL atsiradimu. Yra manoma, kad lėtinis alkoholio vartojimas sukelia stemplės neuropatinį pažeidimą, tai sutrikdo stemplės motorinę funkciją.

Gana įdomus ir duodantis peno apmąstymams apie žalingų įpročių įtaką visam virškinamajam traktui Lenkijoje atliktas opaligės išsivystymo rizikos veiksnių tyrimas, analizavęs Helicobacter pylori, NVNU ir rūkymo vaidmenį ulcerogenezėje. Tyrime dalyvavo 5967 tiriamųjų, kuriems buvo dispepsijos simptomų. Iš jų 69,4 proc. buvo infekuoti H.pylori, 9,9 proc. vartojo NVNU ir 27 proc. rūkė. Nagrinėjant su rūkymu besisiejančius rezultatus pastebėta, kad rūkančiųjų asmenų grupėje buvo daugiau infekuotųjų H.pylori nei nerūkančiųjų grupėje (atitinkamai 76 proc. ir 67 proc.). Taip pat pastebėta, kad opaligė rūkantiesiems išsivysto daug dažniau nei nerūkantiems (atitinkamai 43,4 proc. ir 27,6 proc. (ŠS=2,01; 95% PI 1,78–2,.27)), be to, esant infekuotumui H.pylori, rūkantiesiems yra didesnė opaligės išsivystymo tikimybė (ŠS=2,01; 95% PI 1,75–2,31). Tas pats santykis pastebėtas ir NVNU vartojusių rūkalių ir nerūkančių asmenų grupėse (ŠS=1,59; 95% PI 1,20–2,11).

GERL komplikacijų galima išvengti

Nors GERL yra dažnai pasitaikanti liga (ja serga 10–15 proc. populiacijos), GERL simptomų ir komplikacijų (Bareto stemplės, stemplės adenokarcinomos) vystymosi galima išvengti tinkamai gydant. Žinoma, visų pirma reikėtų pašalinti modifikuojamus rizikos veiksnius: rūkymą, nutukimą, alkoholio vartojimą. Medikamentinio GERL gydymo pagrindą sudaro skrandžio sekreciją slopinantys vaistai – histamino H₂ receptorių blokatoriai ir protono pompos inhibitoriai. Histamino H₂ receptorių blokatorius ranitidinas Raniberl efektyviai slopina bazinę ir stimuliuotą druskos rūgšties sekreciją, mažina pepsino aktyvumą. Gydymas ranitidinu Raniberl veiksmingai mažina rūkymo sukeltus GERL simptomus bei padeda išvengti GERL komplikacijų vystymosi.

1 lentelė. Rizikos veiksnių sąsaja su GERL, Bareto stemplės bei stemplės adenokarcinomos išsivystymu

<td style=”border-right: windowtext 0.5pt solid; padding-right: 5.4pt; border-top: #c0c0c0;